抗菌藥物臨床合理應(yīng)用培訓(xùn)

抗菌藥物的臨床合理應(yīng)用主講人：藥劑科主任劉紅培訓(xùn)時間：2014年2月14日抗菌素抗生素(antibiotics)

抗菌藥物抗微生物藥物(anti-microbialagents)目前用于臨床的抗菌藥物已有200余種。感染性疾病遍布臨床各科，其中細菌性感染最常見，抗菌藥物是臨床應(yīng)用最廣泛的藥物之一。抗菌藥物過多使用甚至濫用的現(xiàn)象客觀存在。據(jù)統(tǒng)計一些醫(yī)院中抗菌藥物約占門診處方的21%～57％，住院病人中使用抗菌藥物者平均占床位數(shù)的57％(個別高達97％)，聯(lián)合用抗菌藥物者占41％。一、當(dāng)前抗菌藥物應(yīng)用中的存在問題1．用不用？指征不嚴(yán)——“濫”：發(fā)熱、上感、其他病毒性疾?。檎?、水痘、肝炎等昏迷、休克、慢支、中毒、心力衰竭、腫瘤、激素應(yīng)用、粒減等不恰當(dāng)?shù)男g(shù)前預(yù)防用藥

“保險系數(shù)”?

金葡菌——青霉素G

大腸埃希菌——哌拉西林老人——頭孢唑啉幼兒——氟喹諾酮類青霉素+頭孢唑啉三代頭孢+左氧氟沙星

“越新越好”

?

2．用什么？概念不清——“亂”：給藥途徑——不當(dāng)劑量——偏大療程——偏長“朝令夕改”3．怎么用？用法不當(dāng)——“粗”二．合理應(yīng)用抗菌藥物的三個要素（一）對臨床微生物學(xué)的了解（二）對抗菌藥物的了解（三）對機體生理﹑病理﹑免疫狀態(tài)的了解1．常見致病菌的分類

革蘭陽性菌

球菌

無芽胞桿菌

產(chǎn)芽胞桿菌革蘭陰性菌

球菌

球桿菌桿菌 腸桿菌科需氧或兼性厭氧菌 弧菌科細菌 專性需氧菌 專性厭氧菌球菌耐甲氧西林金葡菌MRSA

耐甲氧西林凝固酶陰性葡球菌MRCNS耐青霉素肺炎鏈球菌PRP耐萬古霉素腸球菌VRE桿菌產(chǎn)超廣譜b-內(nèi)酰胺酶細菌ESBL

大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、聚團腸桿菌銅綠假單胞菌、不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌2．臨床標(biāo)本的正確采集

（1）部位準(zhǔn)確：痰——清潔口腔，咳深部痰（2）時間恰當(dāng)：痰、尿——清晨；敗血癥——寒戰(zhàn)前（3）標(biāo)本足量：血培養(yǎng)——成人≮10ml，嬰幼兒1-3ml（4）即采即送3．細菌藥敏試驗（1）抑菌試驗1）瓊脂擴散法

S,I,R 2）稀釋法

MIC（最低抑菌濃度）（2）殺菌試驗

MBC（最低殺菌濃度）（3）血清殺菌試驗二．合理應(yīng)用抗菌藥物的三個要素（一）對臨床微生物學(xué)的了解（二）對抗菌藥物的了解（三）對機體生理﹑病理﹑免疫狀態(tài)的了解1．抗菌藥物的分類及作用部位2．常用抗菌藥物的藥效學(xué)特點β–內(nèi)酰胺類

青霉素類青霉素G

耐酶青霉素廣譜青霉素抗革蘭陰性桿菌青霉素

頭孢菌素頭孢菌素類抗G+球菌抗G-桿菌酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素（Ⅰ～Ⅷ）頭孢唑啉（Ⅴ）第二代頭孢菌素頭孢呋辛（西力欣）第三代頭孢菌素頭孢噻肟（凱福?。╊^孢哌酮（先鋒必）頭孢三嗪（羅氏芬）頭孢他啶（復(fù)達欣）第四代頭孢菌素頭孢吡肟（馬斯平）常用品種名稱藥效學(xué)特點其他β–內(nèi)酰胺類頭霉素類頭孢西丁抗厭氧菌，對脆弱類桿菌效差氧頭孢烯類拉氧頭孢抗厭氧菌，對脆弱類桿菌有效單環(huán)類氨曲南（君刻單）抗銅綠假單胞菌等G-桿菌，窄譜，耐酶碳青霉素烯類亞胺培南/西司他丁超廣譜抗菌（但對MRSA、（泰能）嗜麥芽窄食單胞菌效差）美羅培南（美平）β–內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸（棒酸）舒巴坦（青霉烷砜）他唑巴坦β–內(nèi)酰胺類/β–內(nèi)酰胺酶抑制劑氨芐西林+舒巴坦→優(yōu)立新阿莫西林+克拉維酸→安美汀阿莫西林+舒巴坦→泰巴猛美洛西林+舒巴坦→凱韋可替卡西林+克拉維酸→特美汀頭孢哌酮+舒巴坦→舒普深，鋒派星哌拉西林+他唑巴坦→特治星 哌拉西林+舒巴坦→特滅常用品種名稱藥效學(xué)特點氨基糖苷類主要抗需氧和兼性厭氧的G-桿菌及葡萄球菌鏈霉素只用于治療結(jié)核、波浪熱及某些心內(nèi)膜炎慶大霉素用于治療嚴(yán)重G-桿菌感染妥布霉素抗銅綠假單胞菌優(yōu)于慶大阿米卡星對耐慶大、妥布霉素的細菌有效奈替米星抗菌活性與慶大相似，抗銅綠假單胞菌略差，（立克菌新）但耳、毒性較低阿貝卡星對MRSA，CRSA有較強抗菌作用（arbikacin）

常用品種名稱 藥效學(xué)特點

喹諾酮類第三代對G-桿菌具強大抗菌活性，對G+球菌亦有良好作用培氟沙星半衰期較長，可透過血腦屏障氧氟沙星口服吸收好，抗菌活性強環(huán)丙沙星抗菌活性強于氧氟沙星左氟沙星抗菌活性強于氧氟沙星司帕沙星對G+球菌、衣原體、支原體及分枝桿菌的作用加強第四代對G+球菌和厭氧菌的抗菌活性得到增強格帕沙星對耐青霉素肺炎鏈球菌的作用增強加替沙星對糞腸球菌、屎腸球菌的抗菌活性強于第三代藥物常用品種名稱藥效學(xué)特點大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜窄，與青霉素相似紅霉素治療軍團菌肺炎的首選藥物羅紅霉素抗菌活性與紅霉素相似，胃腸道反應(yīng)少克拉霉素對金葡菌、鏈球菌的抗菌活性優(yōu)于紅霉素地紅霉素抗菌活性與紅霉素相似，半衰期>30h

阿齊霉素抗菌譜較廣，組織中濃度高（肺、扁桃體、前列腺、中性粒細胞）泰利霉素消除了誘導(dǎo)耐藥性

喹紅霉素抗PRP、金葡菌優(yōu)于紅霉素、阿齊霉素常用品種名稱藥效學(xué)特點四環(huán)素類僅用于衣原體、立克次體、支原體等特殊感染氯霉素類用于細菌性腦膜炎、厭氧菌感染及眼科感染林可霉素類金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厭氧菌感染糖肽類抗生素萬古霉素抗MRSA、MRSE及耐藥腸球菌首選藥物去甲萬古霉素壁霉素（teicoplanin）抗菌活性強于萬古霉素磷霉素抗菌譜廣、安全性好硝基咪唑類甲硝唑、替硝唑抗結(jié)核藥衛(wèi)非寧(I-R)、衛(wèi)非特（R-I-P）抗真菌藥二性霉素、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈3．抗菌藥物的藥動學(xué)特點★吸收—口服、肌內(nèi)注射★分布（1）骨組織：林可霉素類、氟喹諾酮類及磷霉素（2）前列腺：氟喹諾酮類、四環(huán)素類及SMZ（3）血/腦屏障：氯/青/鏈/兩性霉素★代謝—肝酶★排泄

●大部分藥物經(jīng)腎臟排泄：β-內(nèi)酰胺類大多數(shù)品種、氨基糖苷類和氟喹諾酮類在尿中達高濃度

●某些藥物經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等在膽汁中達高濃度抗菌藥物藥代/藥效動力學(xué)的臨床意義

Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除過程的參數(shù)，可表示為隨時間而變化的組織和體液中的藥物濃度。

Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系。

PK/Pd的結(jié)合：可以反映隨時間而變化的抗菌藥物的抗菌作用。

常用藥代/藥效動力學(xué)參數(shù)及其單位 參數(shù) 中文名

T＞MIC

血藥濃度超過最低抑菌濃度的時間

Cmax:MIC

血藥濃度峰值與最低抑菌濃度之比

AUC:MIC

藥時曲線下面積與最低抑菌濃度之比

（AUIC）

動物感染模型中與療效相一致的藥代藥效動力學(xué)參數(shù)參數(shù) 藥物種類

T＞MIC

青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、氨曲南 紅霉素、克拉霉素、萬古霉素

Cmax:MIC

氨基糖苷類、氟喹諾酮類

AUIC

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、阿齊霉素、

抗生素后效應(yīng)（post-antibioticeffect，PAE）對革蘭陽性細菌大多數(shù)b-內(nèi)酰胺類抗生素和許多其他抗生素均具有約1?2hr的PAE

對革蘭陰性細菌大多數(shù)b-內(nèi)酰胺類抗生素的PAE可以忽略氨基糖苷類和氟喹諾酮類抗生素具有≥2hr的PAE4．抗菌藥物的不良反應(yīng)（1）毒性反應(yīng)

●神經(jīng)精神系統(tǒng)1）腦病2）第八對腦神經(jīng)損害3）周圍神經(jīng)病變4）神經(jīng)肌肉接頭阻滯5）精神癥狀

●肝臟毒性四環(huán)素、酯化紅霉素、利福平、異煙肼、酮康唑

●腎臟毒性氨基糖苷類、頭孢唑啉、兩性霉素B、萬古霉素

●血液毒性氯霉素、磺胺、氟喹諾酮類、頭孢孟多、頭孢哌酮（2）過敏反應(yīng)

●皮疹幾乎所有抗菌藥物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺藥多見

●藥物熱一般在用藥后7～12天，為弛張熱或稽留熱型，主要診斷依據(jù)為：1）應(yīng)用抗菌藥物后感染得到控制，體溫下降后再上升；2）雖有發(fā)熱，但一般情況良好，不能以原有感染或繼發(fā)感染解釋；3）尚伴有皮疹或嗜酸性粒細胞增多等其他變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)；4）停用抗菌藥物后，體溫在1～2天內(nèi)迅速下降或消退（3）二重感染二重感染即菌群交替癥。是抗菌藥物應(yīng)用過程中出現(xiàn)的新的病原菌感染，多為耐藥金葡菌、表葡菌，某些G-桿菌（銅綠假單胞菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌等）、真菌和厭氧菌。（4）細菌耐藥性

1）滅活或鈍化酶形成2）抗菌藥物的滲透障礙（膜通透性的改變）3）細菌的抗菌藥物靶位改變4）主動外排系統(tǒng)（effluxsystem）二．合理應(yīng)用抗菌藥物的三個要素（一）對臨床微生物學(xué)的了解（二）對抗菌藥物的了解（三）對機體生理﹑病理﹑免疫狀態(tài)的了解1．老年人的生理特點及用藥注意點（1）老年人的生理特點：

●脂肪增多﹑水份減少

●血漿白蛋白水平降低

●心輸出量減少、肝血流量減少

●腎臟萎縮﹑腎功能減退（2）老年人應(yīng)用抗菌藥物的注意點：

●選用殺菌劑：β-內(nèi)酰胺類﹑磷霉素

●劑量宜偏?。捍髣┝壳嗝顾匾字虑嗝顾啬X病

●避免使用腎毒性藥物：氨基糖苷類、萬古霉素妊娠早期避免應(yīng)用妊娠后期避免應(yīng)用妊娠全程避免權(quán)衡利弊后慎用妊娠期均可應(yīng)用TMP磺胺藥四環(huán)素氨基糖苷類青霉素類甲硝唑氯霉素紅霉素酯化物異煙肼頭孢菌素類乙胺嘧啶氨基苷類氟胞嘧啶其他β內(nèi)酰胺類利福平喹諾酮類氟康唑磷霉素金剛烷胺萬古(去甲萬古)萬古(去甲萬古)異煙肼磺胺藥+TMP呋喃妥因阿糖腺苷2．妊娠期患者抗菌藥物的選用

妊娠期婦女抗菌藥物的用藥分類（FDA）A類：對人類的胚胎發(fā)育無危險性；B類：動物實驗對胚胎發(fā)育未增加危險，但尚無人類研究資料；或動物實驗對胚胎發(fā)育有不良作用，但人類研究無危險性；C類：人類及動物均無足夠資料；或動物實驗對胚胎發(fā)育有不良作用，但人類研究無足夠資料；D類：已證實對人類胚胎發(fā)育的危險，但藥物的應(yīng)用仍利大于弊；X類：對人類胚胎發(fā)育有害，且肯定弊大于利。

B類C類D類X類青霉素類克拉霉素鏈霉素（利巴韋林）頭孢菌素類復(fù)方新諾明妥布霉素大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素四環(huán)素類克林霉素氟喹諾酮類磷霉素萬古霉素甲硝唑異煙肼兩性霉素B利福平

3．哺乳期婦女抗菌藥物的應(yīng)用

通常母乳中抗菌藥物不超過哺乳期患者每日用藥量的1％；氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、甲硝唑等在乳汁中分泌量較高，青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類等在乳汁中含量低。無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。因此治療哺乳期患者時應(yīng)避免選用氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、磺胺藥等。哺乳期患者應(yīng)用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳。4．新生兒的生理特點及用藥注意點（1）新生兒的生理特點：

●體內(nèi)酶系統(tǒng)不足或缺乏

●血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力弱

●細胞外液容積較大，藥物排泄相對較慢

●腎功能發(fā)育不全（2）新生兒應(yīng)用抗菌藥物的注意點：

●首選β-內(nèi)酰胺類抗生素（注意劑量和間隔）

●盡量避免使用氯霉素、磺胺藥、氨基糖苷類﹑萬古霉素﹑

●禁用四環(huán)素、氟喹諾酮類

●不宜肌注給藥我國每年約3萬名兒童因不合理使用耳毒性藥物致聾，其中95％以上由于應(yīng)用氨基糖苷類藥物?。。?．肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用（1）肝功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物氨基糖苷類﹑青霉素﹑頭孢唑啉﹑頭孢他啶﹑磷霉素﹑萬古霉素（2）肝功能減退時需減量應(yīng)用的藥物哌拉西林﹑頭孢哌酮﹑頭孢曲松﹑頭孢噻肟（3）肝功能減退時應(yīng)避免使用的藥物氯霉素﹑利福平﹑紅霉素酯化物﹑異煙肼﹑兩性霉素B﹑酮康唑6．腎功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用

（1）腎功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素等）﹑氯霉素﹑異煙肼﹑利福平﹑強力霉素（2）腎功能減退時應(yīng)減少劑量或延長給藥間期的藥物兩性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑

β-內(nèi)酰