非專利藥國內(nèi)外注冊探討和政策分析-關于在我國推行DMF機制的思考

摘要非專利藥在世界醫(yī)藥市場上占據(jù)著舉足輕重的作用其注冊文件和審批程序越發(fā)引起業(yè)內(nèi)人士的關注本文通過對非專利藥國內(nèi)外注冊申報歷史數(shù)據(jù)注冊審批程序批準數(shù)量歷史數(shù)據(jù)批準時間歷史數(shù)據(jù)人力資源注冊文件的對比分析發(fā)現(xiàn)國內(nèi)無論是在注冊申報資料要求還是審批方面都存在一定的不足為機制將有利于改善目前非專利藥注冊體制存在的種種問題，并對基于機制的審評給予適當?shù)慕ㄗh，從而進一步完善非專利藥注冊審批機制提高審批效率使得非專利藥在產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性上得到更好的保證。關鍵詞：非專利藥（仿制藥、藥品注冊、審批、、DiscussionandPolicyAnalysisonRegulatorySubmissionforGenericsatHomeandAbroadAbstractareviewandapprovalproceduresareofgreatintereststoreviewandTheauthorbelievesthatthecurrentregulatorysystemquality,safetyandofgenericdrugs.目 錄第1章序言. 1第2章背景介紹. 3藥品注冊的定義 3藥品注冊的發(fā)展史 3歐美藥品注冊的發(fā)展史 3中國藥品注冊的發(fā)展史 5藥品注冊的發(fā)展史的啟示 7778非專利藥 10非專利藥在美國的定義 10非專利藥在中國的定義 10非專利藥和仿制藥概念的異同 12第3章非專利藥國內(nèi)外注冊申報審批狀況比較分析. 13非專利藥在國內(nèi)外申報歷史數(shù)據(jù)分析 13近幾年國內(nèi)新藥和已有國家標準藥品的申報統(tǒng)計數(shù)據(jù) 13近幾年美國非專利藥申報的統(tǒng)計數(shù)據(jù) 14中美非專利藥申報統(tǒng)計數(shù)據(jù)對比分析 15非專利藥在國內(nèi)外注冊審批程序?qū)Ρ确治?161623審批程序分析 25非專利藥國內(nèi)外批準歷史數(shù)據(jù)對比分析 2525262728審批歷史數(shù)據(jù)分析 28非專利藥國內(nèi)外審評機構(gòu)的人力資源對比 292930人力資源對比分析 30非專利藥國內(nèi)外審評綜合分析 30第4章非專利藥國內(nèi)外注冊文件比較分析. 32非專利藥中國注冊文件 323438第5章非專利藥國內(nèi)建立DMF機制的探討. 4141建立檔案管理制度，改變注冊結(jié)構(gòu) 415.1.2擴大監(jiān)管觸角，從源頭控制藥品質(zhì)量 425.1.3協(xié)調(diào)上游原料資料公開度與機密保護之間的矛盾 42增加輔料的監(jiān)管控制，提高產(chǎn)品安全性 42提高行業(yè)誠信度 424343加強對原輔料、中間體、關鍵步驟的控制 43指定非專利藥的參照藥品及說明書 44加強對非專利藥質(zhì)量控制和臨床方面的技術(shù)要求 445.2.544設立非專利藥審批的優(yōu)先級，促進行業(yè)分化 4545第6章結(jié)論. 46參考文獻. 47致 謝 48--PAGE5-第1章序言年9月品管理法》和《藥品管理法實施條例》制定頒布了《藥品注冊管理辦法，標志著我國藥品注冊管理制度初步完善藥品注冊工作進人嶄新階段與國際醫(yī)藥市場和注冊體制粗步接軌，該法符合我國社會主義市場經(jīng)濟體制和WTO規(guī)則，為我國藥品注冊的規(guī)范化探索作出突出的貢獻但《藥品注冊管理辦法存在的漏洞導致大量仿制藥通過更換馬甲的方式例如改劑型換包裝等就以“新藥”方式上市，從而出現(xiàn)“一藥多名”現(xiàn)象泛濫。同時在GMP的監(jiān)管力度的不足，近幾年在國內(nèi)造成多起假藥劣藥傷人事件因此在人大代表委員的多次呼吁下，國家食品藥品監(jiān)督管理局于7年7月0日頒布了新《藥品注冊管理辦法。但是在短短的五年時間里中國醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)造了連續(xù)幾年注冊申請數(shù)量過萬的記錄其中大多數(shù)是重復的品種而屬于真正意義上的創(chuàng)新藥僅有幾個而同時期遞交到美國的非專利藥申（含非美國本土企業(yè)的申請五年累計僅為4000件大量的申報資料對注冊審評審批工作帶來了巨大的壓力同時也從側(cè)面反映了注冊資料的粗放。為此國家食品藥品監(jiān)督管理局自年化審評審批制度改革嚴格規(guī)范注冊文件的規(guī)范審核并花費大量的精力清理歷史遺留問題“通過對3.3萬個藥品開展注冊現(xiàn)場核查撤回了9個藥品注冊4337種集中審評處理了2.5萬個積壓品種，其中不批準1.5萬個品種，不批準率達的規(guī)范性和審評的科學性對于藥品監(jiān)管的重要性我國目前的注冊現(xiàn)狀越發(fā)迫切需要借鑒國外先進的科學理念和注冊管理規(guī)范以優(yōu)化注冊工作并便于與國際9年上半年國家食品藥品監(jiān)督管理局曾在新聞發(fā)布會上透露F正在研究推行DMF（藥品主控文檔）機制，以加強原料藥、中間體、輔料和藥包材的管理并將其引入藥品申報審評程序中以優(yōu)化目前的審批制度[2]制度的執(zhí)行對于目前占據(jù)藥品注冊絕大多數(shù)的非專利藥來說影響是巨大的。本論文將通過對比分析國內(nèi)外非專利藥注冊狀況審批程序以及注冊文件的機制有利于改善我國非專利藥注冊的現(xiàn)狀提高藥政監(jiān)管水平延伸管理觸角并且有利于藥品注冊與國際接軌，為今后國際藥品注冊協(xié)調(diào)統(tǒng)一的目標，邁出堅實的一步。第2章背景介紹2.1藥品注冊是指一個國家或地區(qū)的藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)藥品注冊申請人的申請依照各國或各地區(qū)的法定程序?qū)M上市銷售藥品的安全性有效性質(zhì)量可控性等進行審查并決定是否許可其上市的過程同時也是藥品生產(chǎn)企業(yè)投入一定資金和研發(fā)周期的藥品研發(fā)項目檢驗商業(yè)化行為能力的過程因此的一個國家的注冊文件的合理性以及審批程序的優(yōu)劣將關系到在國內(nèi)上市藥品對于廣大民眾的用藥安全和治療效果以及制藥企業(yè)在藥品研發(fā)過程的規(guī)范性和質(zhì)量可控性，并且對本國醫(yī)藥市場的繁榮和發(fā)展起著舉足輕重的作用。歐美藥品注冊的發(fā)展史談到藥品注冊不由需要從美國和歐洲藥品注冊史的發(fā)展歷程說起俗話說，溫故而知新唐太宗李世民曾說“以古為鏡可以見興衰尤其是美國藥政管理經(jīng)歷近百年的發(fā)展積累了豐富的經(jīng)驗尤其對我國這樣處于成長期的醫(yī)藥管理體系可以提供良好的借鑒作用。法規(guī)頒布日期歷史背景法規(guī)要點美國第一部醫(yī)藥將假藥劣藥甚至是毒假藥和偽劣標簽的管理法規(guī)《純凈食品品貼上藥品的標簽蜂首次將藥品的純度納入和藥品法（簡稱擁入市為二戰(zhàn)后美醫(yī)藥管理體系國民眾的醫(yī)療健康造成極大傷害。續(xù)表續(xù)表法規(guī)頒布日期歷史背景法規(guī)要點《食品、藥品和年 ， 美 國新藥上市前必須提供藥化妝品法（簡稱Massengil制藥公司用品安全性證明的數(shù)據(jù)給口感很好二甘醇和水FDA，并建立工廠檢查的混合液來配置磺胺制度。液劑，造成人死亡，其中多數(shù)為兒童《西德制藥廠家要求生產(chǎn)商必須提供藥Richardson-Merrell公品的有效性數(shù)據(jù)給司于1957年上市一種FDA，并在標簽上說明新鎮(zhèn)靜藥沙利度胺藥品的副作用（作為非處方安眠藥上市并宣稱可以減輕孕婦的晨吐反應因而也被稱之為“反應?！?在歐美各國廣為孕婦使用。結(jié)果46個使用“反應?！钡膰抑屑s有一萬多畸形兒出生。良好的藥品生產(chǎn)年美國發(fā)生了磺胺噻咪改革對醫(yī)藥生產(chǎn)和質(zhì)量質(zhì)量管理規(guī)范片在生產(chǎn)過程中被苯的控制巴比妥污染的事件導致人受害或死亡。法規(guī)頒布日期歷史背景法規(guī)要點《藥品價格競爭創(chuàng)新品牌藥占據(jù)美國允許FDA不依賴于重復和專利期恢復醫(yī)藥保障體系藥品目證明藥品安全和有效的法 》 或 稱錄的絕大多數(shù)給美國研究就批準創(chuàng)新品牌藥財政帶來極大負擔。的復制品的上市申請，加快低成本的非專利藥的上市。允許創(chuàng)新品牌藥獲得上市批準后有5年的市場專營期；并且為非專利藥制定了“簡化新藥申請”程序。法案在刺激新藥繼續(xù)創(chuàng)新研制發(fā)展的同時，也為非專利藥的上市創(chuàng)造更好的機會。第一部歐洲層面年1月沒有歐盟的市場許可，上的醫(yī)藥法規(guī)任何藥物都不可以再上市。美國食品藥品監(jiān)督管理（簡稱FDA是美國藥品注冊管理機構(gòu),自頒布以來，經(jīng)過逾百年的演變歷程逐步將藥品注冊管理從簡單粗放的純度的管理發(fā)展形成現(xiàn)今兼顧藥品安全性有效性和質(zhì)量可控性的具備高度科學性系統(tǒng)性和基于科學和風險評估的管理體系。由于美國的藥品注冊體制經(jīng)過歷史的磨練已相當成熟，因而下文中出現(xiàn)的國內(nèi)外注冊方面的比較時，主要意指美國。2.2.2中國藥品注冊的發(fā)展史我國的藥品注冊法規(guī)的形成到目前為止大體經(jīng)歷了四個階段：--PAGE6-年，衛(wèi)生部、化工部聯(lián)合發(fā)出的《有關藥品新產(chǎn)品管理暫行辦法這是我國首次以法規(guī)形式開始對藥品新產(chǎn)品進行審批管理[4]。年月一個綜合性法規(guī)文件—《關于藥政管理的若干規(guī)定，標志著我國藥政管理向法制化軌道跨出了關鍵性的一步這是一個從無到有為藥政立法打破了我國藥政管理無法可依的尷尬局面《關于藥政管理的若干規(guī)定》也是第一部系統(tǒng)地和國際藥品監(jiān)管接軌的藥品監(jiān)管法規(guī)雖然這還沒到制定系統(tǒng)法規(guī)“法制的程度[5]。1978年，國務院批轉(zhuǎn)試行的《藥政管理條例，明確規(guī)定新藥的研制、生產(chǎn)、臨床試驗的相關要求，標志著我國的藥品監(jiān)管體系有了初步的法制雛形。年2月日，衛(wèi)生部與國家醫(yī)藥管理總局共同頒發(fā)了試行版《新藥管理辦法，對于新藥的管理建立了一定的基礎[3]。年9月日頒布《中華人民共和國藥品管理法，使得我國藥品監(jiān)管正式進入“法制化”時代。年，國家藥品監(jiān)督管理局成立，全面梳理了有關年月1日國家藥品監(jiān)督管理局按照1年2月8日修訂的新《藥品管理法和年9月5日頒布《藥品管理法實施條例制定頒布《藥品注冊管理辦法，該法符合我國社會主義市場經(jīng)濟體制和WO規(guī)則標志著我國藥品注冊管理制度更加完善藥品注冊工作進人嶄新階段與國際醫(yī)藥市場和注冊體制粗步接軌。但《藥品注冊管理辦法存在的漏洞導致大量仿制藥通過更換馬甲的方式例如改劑型、換包裝等就以“新藥”方式上市，從而出現(xiàn)“一藥多名”現(xiàn)象泛濫。同時在GMP的監(jiān)管力度的不足近幾年在國內(nèi)造成多起假藥劣藥傷人事件因此，人大代表委員多次呼吁盡快修改《藥品注冊管理辦法。指出“過去這方面標準門檻比較低所以大家都蜂擁到改劑型的路上來必須要提高改變劑型改變給藥途徑的技術(shù)含量和水平”而《辦法在藥品注冊上的重要調(diào)整正是為了鼓勵藥企多做創(chuàng)新類藥物的研發(fā)遏制改劑型類仿制藥的泛濫并陸續(xù)頒布《中藥注冊管理補充規(guī)定《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊冊管理規(guī)定形成了以--PAGE9-《藥品注冊管理辦法為核心的我國藥品注冊管理法規(guī)體系我國藥品注冊進入了一個鼓勵創(chuàng)新引導創(chuàng)新的時代自年月日新《藥品注冊管理辦法》實施以來，藥品注冊逐步走向規(guī)范化、理性化，同品種申報的比率也從2006年的1:6下降為今年的1:3，中藥已經(jīng)幾乎沒有重復申報現(xiàn)象[1]。藥品注冊申報總量減少重復申報減少質(zhì)量明顯提高結(jié)構(gòu)發(fā)生改變說明藥品注冊逐漸回歸正常藥品研發(fā)日益符合國情合理的審評制度權(quán)威專家技術(shù)資源的的建立大大提高了藥品審評審批的科學性從藥品注冊階段開始保障藥品的安全性有效性、質(zhì)量可控性。2.2.3藥品注冊的發(fā)展史的啟示牛奶事件等而這些在美國藥政的發(fā)展歷史中都可以找到影子從另一個角度來說如果我國借鑒美國醫(yī)藥界的經(jīng)驗教訓更好的完善我國的藥政法規(guī)管理建立一個良好的注冊機制和監(jiān)管體制，將會避免這些歷史事件的再次發(fā)生。2.3DMF的定義及其發(fā)展是英文的簡稱，譯為藥品主控文檔、藥品質(zhì)量管理檔案藥物管理檔案藥品主文件等它是反映藥品研發(fā)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的一套完整的文件資料主要包括生產(chǎn)廠簡介具體質(zhì)量規(guī)格和檢驗方法生產(chǎn)機制作為藥品注冊管理的重要組成部分在歐美醫(yī)藥監(jiān)管部門發(fā)揮了重要的橋梁作用尤其是當代融入風險管理和科學評估的理念，為醫(yī)藥監(jiān)管部門更有效更科學的管理藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性提供了有力保障。下文將簡略介紹作為國際制藥業(yè)主要市場的美國在DMF上的要求以及ICH推行通用技術(shù)文件的基本內(nèi)容。2.3.1美國DMF藥物管理檔（簡稱DM是指藥品生產(chǎn)企業(yè)向遞交的注冊申請待審資控制及其所用原料包裝材料等詳細信息DM只是作為一種參閱性資料在用戶提供授權(quán)信，授權(quán)FDA在審評該用戶的藥品申請時，同時審評被引用的內(nèi)部流通，不會泄漏給用戶。②在FDA備案的處于活躍狀態(tài)的DMF可以支持所有使用該產(chǎn)品引用該DMF的用戶，DMF持有者無須向每個用戶重復提供資料。F文件根據(jù)內(nèi)容共有五種類型I型生產(chǎn)地點和廠房設施人員II型，中間體、原料藥和藥品；III型，藥用輔料、著色劑、香料、其中I型已被于年7配套公布了DMF相關的指導文件，詳見網(wǎng)頁ation/Guidances/ucm064979.htm（9年0月5日更新。國內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)向A申報的F文件屬于II型申請文件的主要內(nèi)容有遞交申請書相關行政管理信息企業(yè)的承諾聲明申請產(chǎn)品的物理和化學性質(zhì)描述產(chǎn)品生產(chǎn)方法詳述產(chǎn)品質(zhì)量控制與生產(chǎn)過程控制產(chǎn)品穩(wěn)定性實驗包裝和標簽標準操作規(guī)程原材料及成品的貯存與管理文件管理驗證、批號管理制度、退貨及處理。上報的文件原件在收到后經(jīng)初審，如符合有關規(guī)定的基本要求，就會發(fā)通知函并頒發(fā)給一個的持有者應每年上交年報（在沒有變更的情況下也要向說明無變更狀態(tài)）以保持其活躍狀態(tài)，否則連續(xù)三年無年報后該F將被A列“不活躍類甚至可能關閉這種情況下，用戶將無法引用。2.3.2通用技術(shù)文件（簡稱CTD）由于不同國家對于藥品上市制定了不同審批制度并且在注冊的法規(guī)文件、技術(shù)要求上不盡相同隨著制藥公司的國際擴張以及市場的全球化這些不盡相同的注冊體系成為阻礙世界貿(mào)易的一道屏障。為此，在年代，歐洲成立歐共體，并在歐洲開展藥品注冊技術(shù)要求的協(xié)調(diào)工作，取得良好成果。此后，美國、年4月在布魯塞爾成立ICH指導委員會，會議決定每兩年召開一次“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（--PAGE9-srnfsrne，簡稱IC。隨著IC會議的進程三方對于在人用藥申請注冊的技術(shù)要求方面已經(jīng)取得了相當大的協(xié)調(diào)統(tǒng)一但各國對于注冊申請文件仍然沒有一個統(tǒng)一的格式每個國家對于提交的技術(shù)報告的組織及文件中總結(jié)和表格的制作都有自己的要求例如在日本申請人必須準備一個概要來介紹技術(shù)方面的信息在歐洲則必須提交專家一的格式來規(guī)范各個地區(qū)的注冊申請0年1月IC指導委員會正式建議新年7件（nnclet，簡稱）[5]。D文件是國際公認的文件編寫格式用來制作一個向藥品注冊機構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊申請文件，在美國、歐盟、日本均被認可。美國的非專利藥辦公室鼓勵申請人申請ANDA共由五個模塊組成，模塊1是地區(qū)特異性的，模塊和5在各個地區(qū)是統(tǒng)一的，其內(nèi)容如表2-2所示。表的五個模塊模塊內(nèi)容模塊本模塊包括那些對各地區(qū)特殊的文件，例如申請表行政信息和法規(guī)信息或在各地區(qū)被建議使用的標簽，其內(nèi)容和格式可以由每個地區(qū)的相關注冊機構(gòu)來指定。模塊本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實驗方面內(nèi)容總結(jié)和概述的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗的專家來擔任文件編寫工作。模塊產(chǎn)品質(zhì)量信息文件提供藥物在化學、制劑和生物學方面的內(nèi)容。模塊文件提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學試驗方面非臨床研究報告的內(nèi)容。模塊臨床研究報告文件提供制劑在臨床試驗方面的內(nèi)容。--PAGE10-在文件中，需要原料藥廠家提交的只是在模塊2中質(zhì)量概述（TheQualityOverall3原料藥的化學性質(zhì)生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等方面的基本數(shù)據(jù)和資料在質(zhì)量概況中,原料藥廠家提供的資料應該能夠使質(zhì)量評審委員對模塊3的相關內(nèi)容有一個大致的了解。2.4本文中所指的非專利藥僅包括化學藥品，不涉及生物藥和中藥。2.4.1非專利藥在美國的定義非專利藥的英文名稱為“cg直譯“通用藥的意思因而也叫通用名藥，國內(nèi)也有很多人稱之為“仿制藥。在美國非專利藥指的是創(chuàng)新品牌（eg的復制品與創(chuàng)新品牌藥具有同樣的劑型安全性、規(guī)格給藥途徑質(zhì)量性能特征和適應癥并經(jīng)證明具有相同安全性和治療等療效的仿制藥品非專利藥必須符合創(chuàng)新藥同樣嚴格的質(zhì)量標準甚至還要求高于創(chuàng)新藥所批的標準在美國非專利藥的申請稱為“簡化新藥申”

wgn，簡稱。FDA通過增加申報的難度讓美國民眾增強對非專利藥使用的信心也就是對于非專利藥的安全性和有效性提出了更為嚴格的要求盡管一般不要求對非專利藥進行復雜昂貴耗時長的非臨床試驗和臨床試驗來證明其安全性和有效性因為在批準創(chuàng)新品牌藥時該藥品的安全性和有效性就已經(jīng)建立了非專利藥廠家只要在申報文件中所引用創(chuàng)新品牌藥的NDA號和參照藥品，F(xiàn)DA即可參考在該NDA申報時所提供的數(shù)據(jù)，最終只需證明非專利藥是創(chuàng)新品牌藥復制品即可但是要求非專利藥的廠家必須通過生物等效性研究證明非專利藥與指定的參照制劑在相同試驗條件下服用相同劑量其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計意義以此證明兩者在藥學上等同生物等效具有等同的療效可以相互替代在這種情況下才能替代原研廠家所做動物試驗臨床研究和生物利用度從而說明非專利藥和創(chuàng)新藥在有效控性得以延伸，以達到最終成品安全性的目的[4]。2.4.2非專利藥在中國的定義--PAGE11-非專利藥在中國稱之為“仿制藥，在《藥品注冊管理辦法》中定義為國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品仿制藥應當與被仿制藥標準包括藥典標準部頒標準和藥品被批準后核發(fā)給申請人的注冊標準因此已批準上市的非專利藥品和監(jiān)測期已過的藥品均可被列入仿制范圍,經(jīng)注冊批準后即“仿制藥“仿制藥”的概念不但強調(diào)“制而且“制的過程不是單純的一味仿制，而是有“標準”的“制，在仿制的過程中強調(diào)了質(zhì)量標準作為藥品質(zhì)量的終端控制手段仿制藥的品質(zhì)概念應貫穿藥品研發(fā)和生產(chǎn)的全過程。仿制藥與被仿制藥應具有“同質(zhì)性”即①“藥學等效：兩者具有同樣的活性成分給藥途徑劑型和規(guī)格并通過有效的質(zhì)量控制措施保證兩者具有相同的質(zhì)量和安全性“生物等效兩者具有相同的體內(nèi)代謝和作用過程,進而具有相同的臨床療效,且不能產(chǎn)生新的可能的不良反應,以保證仿制藥臨“可替代性”的價值實現(xiàn)[9]。--PAGE12-2.4.3非專利藥和仿制藥概念的異同上文所說的“仿制藥”的概念實際上是俠義的若要與的非專利藥的概念對等，除了上述已有國家藥品標準的藥品《藥品注冊管理辦法》化學藥品注冊分類6的品種外還應包括已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品（即《藥品注冊管理辦法》化學藥品注冊分類3的品種。因為兩者都具有以下特點（已上（國外或國內(nèi)已用于臨床并證明藥品的安全性和有效性；藥報批所需的動物試驗數(shù)據(jù)臨床數(shù)據(jù)生物利用度數(shù)據(jù)等（較成熟的合成方法、處方和制備工藝（）有成熟的質(zhì)量標準和檢驗方法可以參考[7]（）已有藥品說明書（生產(chǎn)工藝過程必須符合GM者不同的地方在于（）在美國仿制藥必須對所選定的參照藥品進行對照仿制也就是參照藥品必須依照FD“橙皮書”《經(jīng)過醫(yī)療等同性評價批準的藥品（）在美國仿制藥要進行生物等效性試驗對于隸屬生物藥學分類系（簡稱S一類的藥品即高可溶性和高通透性的藥品可以申請減免在中國3類藥品要進行藥代動力學試驗和臨床而6類藥品中口服固體制劑要進行生物等效性試驗注射劑等其他非口服固體制劑所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的可以免臨床研究[6]。本章的上述各小節(jié)介紹了本論文將會出現(xiàn)并重點討論的幾個基本概念：注冊、FDA、DMF/CTD、非專利藥。下述的章節(jié)將會利用這些概念，并通過對非制度的必要性和可行性，并對如何將格式引入我國目前的藥品注冊體系進行探討，并對其可能出現(xiàn)的問題以及相應的解決方案進行探索。--PAGE13-第3章非專利藥國內(nèi)外注冊申報審批狀況比較分析近幾年國內(nèi)新藥和已有國家標準藥品的申報統(tǒng)計數(shù)據(jù)3-1統(tǒng)計年份藥品申報數(shù)量（件）新藥已有國家標準藥品年年年年份藥品申報數(shù)量（件）新藥已有國家標準藥品年年年年年年年上半年合計由于筆者沒法獲得單純化學藥的數(shù)據(jù)上述數(shù)據(jù)包括中藥和生物制品但是化學藥在其中占據(jù)主要的比重。（備注8年的數(shù)據(jù)摘自9年6月國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于西安舉辦的“新法規(guī)下化藥仿制藥研究和評價中的關鍵問題”研討班上，黃曉龍所做的名為《仿制藥研究與評價總體思路》的講座，2009年上半年的數(shù)據(jù)摘自國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心網(wǎng)站的統(tǒng)計數(shù)據(jù)）如表3-1所示根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，年至今國家食品藥品監(jiān)督管理局受理了大量注冊申請，其中作為非專利藥的一部分的已有國家標準藥品在均超過年超過--PAGE14-法》頒布前大量披上“新藥”外衣的“仿制藥”（實際為已有國家標準的藥品，僅是利用審批漏洞，將藥品換個包裝改個劑型，蓋頭換面后就成了新藥。即使在年月新版《藥品注冊管理辦法》頒布后，每年近兩千的仿制藥申報仍然是相當龐大。種，假使所有的化學藥均被申報一次以上，那么年至年以來，每個品種平均有家企業(yè)申報。查詢國家食品藥品監(jiān)督管理局的網(wǎng)上數(shù)據(jù)庫，超過家申報企業(yè)的品種比比皆是，熱門品種更是多達百家申報企業(yè)。更有甚者，有一種中藥名叫板藍根制劑全國竟有0多家企業(yè)在生產(chǎn)[8]申報數(shù)量過多，必然導致注冊文件質(zhì)量低下同品種在市場上惡性競爭并且對注冊審評造成巨大壓力。3.1.2近幾年美國非專利藥申報的統(tǒng)計數(shù)據(jù)同比看看美國近幾年非專利藥的注冊申報上是否有如此夸張的數(shù)據(jù)。美國在政策上鼓勵非專利藥的申報采取一系列措施加速非專利藥的上市同時開展新的教育計劃和合作以幫助消費者獲得非專利藥上市的準確信息。多億美元并會因此獲得消費者更多的信任從而增加非專利藥的使用而形成額外幾十億美元的節(jié)約A這番努力的目標是為了使所有美國民眾能夠比以往任何時候更快地獲得安全、可負擔得起和有效的治療產(chǎn)品[9]。從圖3-1的努力自起開始有了顯著的成果。--PAGE15-1000800600400200

307 330 345 296 365 320

392

479

635

777 828

880

83001996199719981999200020012002200320042005200620072008（備注6的美國非專利藥申請數(shù)量來自美國藥品評估和研究于2007年8月8ag6”的講座7年的數(shù)據(jù)來自美國A藥物科學辦公室的dd于8年所做的題為“GenericDrugs:OverviewofANDAs”的講座；年數(shù)據(jù)來自網(wǎng)站，http://年0月15日）3.1.3中美非專利藥申報統(tǒng)計數(shù)據(jù)對比分析由圖3-1可以看出，盡管美國制藥業(yè)發(fā)展了近百年，即使非專利藥自年起也有了0多年的發(fā)展其申報數(shù)量也只是在近幾年才發(fā)展到每年0以上，而且這是在有政策傾向的基礎上獲得的按照美國藥典收載的0多個品種計算，美國自1996至年平均每個品種僅增加3家生產(chǎn)企業(yè)遠低于中國在一半的時間內(nèi)增加的家。而且非專利藥生產(chǎn)企業(yè)的增加必然帶來產(chǎn)品價格的競爭如此龐大的仿制藥業(yè)的發(fā)展也好對于整個制藥行業(yè)的發(fā)展也好都是相當不利的全球領先的為醫(yī)藥健康行業(yè)提供專業(yè)信息和戰(zhàn)略咨詢服務的公司IMS公司對單一活--PAGE16-性成分的創(chuàng)新品牌藥及其非專利藥自4年的銷售價格進行統(tǒng)計圖3-2所示。100%

價格 80%相當于 60%原研 40%藥的比 20%率0%

94%52%4439%33%2623212026222024%9%8%6%1 2 3 4 5 6 7 8 910111213141516171819圖3-2：仿制藥企業(yè)數(shù)量與仿制藥銷售價格的關系圖（備注：數(shù)據(jù)來自美國藥品評估和研究中心主任于2007年8月8座）正如圖3-216家生產(chǎn)企業(yè)的話，那么零售價只有那些市場反應較好的品種申報企業(yè)一般在0家以上這樣必然導致一種結(jié)果，企業(yè)生產(chǎn)該品種幾乎沒有利潤，從而也加速產(chǎn)品的市場淘汰。中國SFDA非專利藥審批程序--PAGE17-品監(jiān)督管理局藥品審評中心，標準復核或樣品檢測——中國藥品生物制品檢定所現(xiàn)場檢查——國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心審批——國家食品藥品監(jiān)督管理局（注冊司）。審評過程繁雜，耗時甚多，而且涉及部門較多，文件交接數(shù)次，這些都造成非專利藥在國內(nèi)審批受到限制。 3類新藥的審批程序3類新藥的審批程序分為兩個部分：新藥臨床申請審批（如圖3-3所示）和新藥生產(chǎn)申請審批（如圖3-4所示。--PAGE18-申請人填寫《藥品注冊申請表》并遞交新藥臨床申請申報資料省級FDA：申報資料簽收省級FDA：形式審查

不符合要求符合要求

《不予受理通知書》及理由《受理通知書》《不予受理通知書》及理由《受理通知書》5日內(nèi)組織省級FDA：藥物研制情況、原始資料現(xiàn)場核查（30日）省級FDA：遞交申請人注冊申報資料連同審查意見、核查報告給CDE通知申請人要求申請人一次性補充資料（4個月內(nèi)）CDE：技術(shù)審評申請人要求申請人一次性補充資料（4個月內(nèi)）（90日）

資料不完整CDE：補充資料審評（30日）審評意見SFDA：審批（20日）SFDA：制證（SFDA：制證（10日）

不符合規(guī)定

（10（10日）《藥物臨床試驗批件》發(fā)放至省級FDA

申請人3年內(nèi)實施臨床試驗圖--PAGE19-圖--PAGE20-圖3-5備注：批準文號由圖3-3與圖3-可以得出3類新藥申報審評所需的時間如表2所示：表審批程序?qū)徟襟E耗時化學藥品新藥臨床申請審批省級藥物研制情況、原始資料現(xiàn)場核查日技術(shù)審評日審批日制證日合計日化學藥品新藥生產(chǎn)申請審批省級A藥物臨床試驗情況原始資料現(xiàn)場核查，抽樣日藥品檢測所藥品標準復核日技術(shù)審評日批量生產(chǎn)過程現(xiàn)場檢查，抽樣日藥品檢測所檢測樣品日*檢查報告送交日審批日制證日合計日總計日*注藥品檢測所檢測樣品與CCD批量生產(chǎn)過程現(xiàn)場檢查抽樣同時進行不計--PAGE21-入總時間。在不考慮藥監(jiān)局各系統(tǒng)間文件傳遞的耗時以及不需要遞交補充材料的情況下，以每年個工作日計算，藥監(jiān)局對3類新藥的審評（含臨床和生產(chǎn)）至少需要個月。 6類已有國家標準藥品的審批程序6類已有國家標準藥品（即國內(nèi)仿制藥）只有一步審批程序，藥品生產(chǎn)企業(yè)須在具備生產(chǎn)條件的情況下才能申報但是新《藥品注冊管理辦法限制仿制藥的申報在審評程序上延長了國家食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評的時限甚至比新藥的技術(shù)審評還多個工作日。具體的審評程序如圖3-5所示：--PAGE22-申請人填寫《藥品注冊申請表》并遞交仿制藥申請申報資料省級FDA：申報資料簽收省級FDA：形式審查符合要求《受理通知書》省級FDA：研制情況和原始資料現(xiàn)場核省級FDA：研制情況和原始資料現(xiàn)場核查，根據(jù)生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗。（30日）

不符合要求

《不予受理通知書》及理由申請人藥品檢測所：檢測樣品（30日）或標準復核（60日）省級FDA：申報資料審查符合規(guī)定

不符合規(guī)定

通知藥品檢測所停止注冊檢驗《審批意見通知件》及理由省級FDA省級FDA：遞交申請人注冊申報資料連同審查意見、核查報告、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告通知藥品注冊檢驗報告省級FDACDE：技術(shù)審評CDE：補充資料審評（53CDE：補充資料審評（53日）

資料不完整

要求申請人一次性補充資料（4個月內(nèi)）CDE：綜合技術(shù)審評意見、樣品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告和樣品檢驗結(jié)果審評意見（10日）

不符合規(guī)定

SFDA：審批（20日）需要臨床試驗

符合規(guī)定

（10日）《審批意見通知件》及理由

SFDA：制證（10日）

批準文號發(fā)放至省級FDA申請人3年內(nèi)實施臨床試驗報送臨床試驗資料至CDE

《藥物臨床試驗批件》

申請人圖--PAGE23-由圖6類已有國家標準藥品申報審評所需的時間，如表3-3所示：表審批程序?qū)徟襟E耗時化學藥品新藥生產(chǎn)申請審批省級A研制情況原始資料現(xiàn)場核查抽樣日藥品檢測所檢測樣品或藥品標準復核日日技術(shù)審評日審批日制證日合計日在不考慮藥監(jiān)局各系統(tǒng)間文件傳遞的耗時以及不需要遞交補充材料的情況下，以每年個工作日計算，藥監(jiān)局對6類已有國家標準藥品的審評至少需要2個（若藥品標準需要復核則需要13.5個月但是該時間是基于不需要進行生物等效性的藥品來計算一旦藥品需要進行生物等效性試驗其耗時幾乎相當于3類新藥的審評時間。3.2.2非專利藥美國FDA審批程序美國對非專利藥申請的審查主要包括標簽、化學/生物、專利、生物等效性以及現(xiàn)場檢查等方面，其審評程序如圖3-6所示：--PAGE24-備注：

圖A在正式通知受理后非專利藥辦公室對該ANDA的化學/微生物標簽、生物等效性的審評就開始同時進行盡管美《食品藥品和化妝品法規(guī)定初審的結(jié)果應在六個月內(nèi)予以答復，但一般都超時。與此同時，非專利藥辦公室將現(xiàn)場檢查委托書送交稽查部，稽查部會安排批準前檢查以確定制劑和原料藥的生產(chǎn)商和委托檢測單位的現(xiàn)場狀況是否符合cGMP的要求?，F(xiàn)場檢查的滿意報告是ANDA批準的重要組成部分A在AA注冊申請的審評過程中結(jié)合了GMP證注冊文件與現(xiàn)場GP文件的一致性同時確保非專利藥批準上市后產(chǎn)品質(zhì)量--PAGE25-的可預見性。3.2.3審批程序分析比較中國和美國對非專利藥的審批程序，我們可以發(fā)現(xiàn)兩者有以下區(qū)別，如表3-4所示：表和美國FDA對非專利藥的審批程序不同點不同點中國美國審評時間3個月以上6個月以上A規(guī)定6個（較短）政策傾向限制仿制藥上市速度鼓勵非專利藥上市參與審批機構(gòu)（注冊司級、OGD和稽查組審評部門獨立情況新藥與仿制藥審評人員交叉，化學藥品與中藥生物制品審評人員交叉有獨立的負責非專強與GMP檢查結(jié)合無有，GMP檢查通過結(jié)果作為批準的重要條件生物等效性要求一般不用做除口服制劑或特殊情況標簽審查較松，隨意性大要求與參照要完全相同。審評的統(tǒng)籌安排情況按部就班不同審查內(nèi)容同時進行補充材料僅允許一次可多次，審批時限順延中國SFDA批準數(shù)量歷史數(shù)據(jù)法實施以來藥品注冊申報總量減少重復申報減少申報資料質(zhì)量提高非專利藥的批準數(shù)量由2006年非理性的虛高到近兩年理性增加而且令人可喜的是，--PAGE26-9年上半年批準的新藥生產(chǎn)申請中出現(xiàn)了8[1]圖3-7反映了年至年上半年國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊批準情況。595860005000

新藥臨床申請（件）40003000

1803

1826

新藥生產(chǎn)申請（件）已有國家標準藥品生產(chǎn)申請（件）200014261000

758

776

581

10741760

270

1732382006年 2007年 2008年2009年上半年年份圖年至2009年上半年國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊批準情況3.3.2美國FDA批準數(shù)量歷史數(shù)據(jù)圖3-8反映了1996年至2008批準指的是該AND技術(shù)和GM方面的審批已經(jīng)通過但要等待專利問題解決或?qū)＠Ｗo到期后才能正式頒發(fā)上市批準件，但若是等待正式批準的時間超過兩年，ANDA批準前現(xiàn)場檢查還需再次申請進行[4]。--PAGE27-800批準數(shù)量600批準數(shù)量400

25 40 40

61 7356

9563 101

108

164

213

1472000

212 273225 186244234 321263

380 344371

4704511996199719981999200020012002200320042005200620072008年份ANDA批準（件） 條件性批準（件）圖年至2008年美國非專利藥批準情況（備注6的美國非專利藥申請數(shù)量來自美國藥品評估和研究于2007年8月8年和件性批準）數(shù)據(jù)來自美國藥物科學辦公室的dd于2009年所做年和年的批準數(shù)來自網(wǎng)站：數(shù)據(jù)庫，http://ssv，9年0月15日查詢的結(jié)果）3.3.3中國SFDA批準時間歷史數(shù)據(jù)由于SFDA網(wǎng)站沒有公布數(shù)據(jù)按筆者的經(jīng)驗在新《藥品注冊管理辦法》類已有國家標準的藥品的批準一般只需要7到9類新藥的臨床申請批準一般需要9到12個月；3類新藥的生產(chǎn)批準一般需要8到12個果不要求進行生物等效性試驗或臨床一般需要1年以上3類新藥的臨床申請批準在一次性通過的情況下需要1年多的需要兩年甚至長達四五年3類新藥的生產(chǎn)申請批準需要個月以上。近幾年審評的實際批準時間變動較大，而且新《藥品注冊管理辦法實施時間不久審評的力量集中在清查歷史遺留問題，因而與上述經(jīng)驗數(shù)據(jù)比較，可能有進一步縮短的空間。--PAGE28-3.3.4美國FDA批準時間歷史數(shù)據(jù)根據(jù)非專利藥辦公室的規(guī)定，在沒有修正的情況下，在接到申請后的天內(nèi)完成審評。在最終批準前，稽查部的GMP檢查結(jié)果非常重要。而稽查部的GMPGMP還有海外檢查的數(shù)量，往往ANDA的批準都會因為批準前檢查的排隊延期而順延。圖3-9反映了年美國非專利藥中值批準時間。

19318

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157

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2111891996199719981999200020012002200320042005200620072008年份圖年美國非專利藥中值批準時間（備注6的美國非專利藥申請數(shù)量來自美國藥品評估和研究于2007年8月8年和年的數(shù)據(jù)來自物科學辦公室的于2009年所做的題為“GenericDrugs:wfAw”的講座）3.3.5審批歷史數(shù)據(jù)分析在過去的8年里A非專利藥辦公室在預算的增加上非常有限但工作量卻增加了3倍由于工作量過多而預算不足非專利藥辦公室現(xiàn)今已堆積了大約0件未批準的非專利藥申請而且非專利藥的中值審批時間也增加至超過聯(lián)邦法規(guī)規(guī)定的6很多文件的審核在180準前檢查的結(jié)果才能獲批審評資料要求修正導致時限延長等已經(jīng)采取--PAGE29-措施加快非專利藥的審批過程，例如給予首次ANDA優(yōu)先審批并將時間控制在0天雇傭更多的員工并培訓至相關的技能水平隨著預算的增加非專利藥辦公室的每年的活動也有所增加也將會逐步改善非專利藥申請堆積多的現(xiàn)象。渡期藥品申報過多的情況積壓了2.5萬未批準的品種，從年月1日至年6月底通過開展集中審評，其中1.5萬個品種不予批準[1]?？此聘咝У谋澈鬅o不反映出注冊申請文件的粗糙和規(guī)范性不足以及中國制藥企業(yè)跟風似的盲目報批而新《藥品注冊管理辦法實施之后注冊的藥品國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心在提高注冊申請資料技術(shù)門檻的同時在審批過程中普遍3.4非專利藥國內(nèi)外審評機構(gòu)的人力資源對比3.4.1中國SFDA藥品審評中心人力資源藥品審評中心共有正式人員人，其學歷構(gòu)成如圖3-10所示，但未獲得人員的專業(yè)構(gòu)成和職能分工的相關數(shù)據(jù)。其他,3%博士,圖SFDA藥品審評中心人員的學歷構(gòu)成（備注藥品審評中心人員的學歷構(gòu)成的數(shù)據(jù)來源于國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心網(wǎng)站年9月日）--PAGE30-3.4.2美國FDA非專利藥辦公室的人力資源美國非專利藥辦公室現(xiàn)有人員近0人審評員主要由博士構(gòu)成其中化學或生物評審員一般有化學化工或者藥劑博士學位說明書審評員或從事項目支持工作一般有藥學博士學位[10]。人員構(gòu)成如圖所示，該圖主要按職能分類。58518367219圖非專利藥辦公室人員構(gòu)成（備注美國非專利藥辦公室人員構(gòu)成的數(shù)據(jù)來源于來自美國藥物科學辦公室的edSherwoo于9年所做的題為“c:w3.4.3人力資源對比分析美國非專利藥辦公室人員的技術(shù)力量和人員數(shù)量均強于中國的藥品審評中心（其中僅有一部分人員是從事化學非專利藥的審評，前者的人員配置和學歷無不體現(xiàn)藥品審評審批工作是一件高技術(shù)含量的工作需要具備一定認為藥品注冊審評工作是一件基于科學的風險管理過程要求審評人員的科學背景足以欲判藥品上市后的質(zhì)量安全性有效性因而審評人員的素質(zhì)對于審評工作是相當重要的而中國SFDA在這方面還存在提高的空間。3.5非專利藥國內(nèi)外審評綜合分析--PAGE31-數(shù)量和批準時間審評人員配置四方面進行分析我們發(fā)現(xiàn)中國A的藥品審評中心在審評人員數(shù)量和技術(shù)實力不如美國的非專利藥辦公室的情況下每年的非專利藥的批準數(shù)大于美國審評時間少于美國而且曾經(jīng)積壓的申年已有國家標準藥品的批準數(shù)6件為例藥品審評中心的審評人員平均每人每個工作日需要審批件申請，相當于每半多小時一件，這還不包括新藥和補充申請。要知道每份申請文件都超過一千頁用一目十行來形容審評速度尤為不及在這種情況下，SFDA如果能夠投入更多的人力，審評工作將會做得跟好。綜合前述各節(jié)分析的情況，目前我國在仿制藥注冊審批方面存在以下問題：質(zhì)量較差；隱患；審批程序涉及部門偏多，集約程度不夠；注冊審評的現(xiàn)場檢查未與GMP檢查相結(jié)合；未設定固定的非專利藥參照藥，標簽審查偏松。要解決非專利藥注冊申報和審評中存在的上述問題除了增加資源配置和預算外，還應借鑒美國的管理經(jīng)驗，引入先進的注冊管理機制以提供工作效率，例如機制，在此基礎上采用科學的審評程序，例如以“問題為導向”的審評模式，兩者相輔相成，能夠提高彼此間的效率。--PAGE38-第4章非專利藥國內(nèi)外注冊文件比較分析4.1在中國非專利藥的申報資料的遞交是是以紙質(zhì)版材料和電子版材料相結(jié)合的方式其中紙質(zhì)文件《藥品注冊申請表《藥品研制情況申報表《藥品研制情況核查報告、藥品注冊申報資料目錄和按《藥品注冊管理辦法》要求項目編號排列的藥品注冊申報資料，而電子版文件還需要《藥品注冊申請表、綜述資料毒理研究資料臨床資料和質(zhì)量標準申報資料按《藥品注冊管理辦法》的附件2《化學藥品注冊分類及申報資料要求》的內(nèi)容和格式進行編寫的，其中還應滿足各申報資料要求的相應技術(shù)指南其中6類藥品注冊申報的具體內(nèi)容如表4-1所示：表類藥品注冊申報資料要求[12]申報項目申報內(nèi)容（一）綜述資料資料項目語拼音，并注明其化學結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式等。資料項目.證明性文件包括營業(yè)執(zhí)照《藥品生產(chǎn)許可證》等公司資格證明文件；專利情況說明及專利聲明；包裝材料的注冊證。資料項目特點、國內(nèi)外有關該品研發(fā)、上市銷售現(xiàn)狀及相關文獻資料或者生產(chǎn)、使用情況，制劑研究合理性和臨床使用必需性的綜述。資料項目主要研究結(jié)果進行的總結(jié)，并從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對所申報品種進行綜合評價。資料項目資料項目續(xù)表續(xù)表申報項目申報內(nèi)容（二藥學研究資料資料項目究（合成工藝、劑型選擇、處方篩選、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定、穩(wěn)定性研究、直接接觸藥品的包裝材料或容器等）的試驗的總結(jié)和國內(nèi)外文獻資料的綜述。資料項目工藝流程和化學反應式、起始原料和有機溶媒、反應條件雜質(zhì)或中間產(chǎn)物、工藝驗證等；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料：包括應包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗證資料。資料項目9.確證化學結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料：首選已進口原研發(fā)廠產(chǎn)品，其次可考慮選用研究基礎較好、臨床應用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品。資料項目.質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料包括理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、含量測定及方法學驗證。資料項目.藥品標準及起草說明并提供標準品或者對照品：質(zhì)量標準格式應當符合現(xiàn)行版《中國藥典》的要求，并使用其術(shù)語和計量單位。資料項目資料項目.原料藥輔料的來源及質(zhì)量標準檢驗報告書。資料項目.藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料包括影響因素試驗、采用直接接觸藥物的包裝材料和容器共同進行的穩(wěn)定性試驗。資料項目15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。申報項目申報內(nèi)容（三藥理毒理研究資料資料項目資料項目.過敏性（局部、全身和光敏毒性、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。（四臨床試驗資料口服固體制劑，應當進行生物等效性試驗，需要用工藝和標準控制藥品質(zhì)量的，應當進行臨床試驗。資料項目資料項目資料項目資料項目資料項目3類藥品除了需要進行上述項目包括臨床試驗外，還需要以下主要藥理毒理方面的文獻資料：資料項目床與臨床研究安全有效性得到確認進口時對人種差異進行了研究應考慮與原研國家臨床菌群的差異以及時間間隔過久并采用國內(nèi)臨床最新分離的菌群進行體內(nèi)體外相關性試驗并附上文獻資料。4.2CTD格式DMF的匹配程度內(nèi)容要求（美國非專利藥申報）中國注冊文件匹配程度模塊行政信息和法規(guī)信息表）《藥品注冊申請表》專利認證信息資料項目2NDA生產(chǎn)商資料項目3有所提及但不一定作為參照藥內(nèi)容要求（美國非專利藥申報）中國注冊文件匹配程度模塊仿制藥和原研藥的對比，包括使資料項目2用條件、有效成分、非有效成分、行政信息和法給藥途徑、劑型和劑量；規(guī)信息環(huán)境影響分析無藥品說明書（草稿）資料項目模塊質(zhì)量概況（模塊3內(nèi)容的綜述）資料項目有所提及，但不完全匹配總結(jié)和概述生物等效性表格僅口服固體制劑有模塊3.2.S.1基本信息資料項目13.2.S.1.1命名資料項目33.2.S.1.2結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3一般特性3.2.S.2生產(chǎn)資料項目8提及部分，3.2.S.2.1生產(chǎn)廠家對于質(zhì)量控制關鍵的物產(chǎn)品質(zhì)量信息（原料藥）3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制的開發(fā)沒有相匹配的內(nèi)3.2.S.2.5工藝驗證及其評估容3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.S.3特征資料項目9和資料項目3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)確證和其他特性中的雜質(zhì)研究部分，3.2.S.3.2雜質(zhì)但要求偏低內(nèi)容要求（美國非專利藥申報）中國注冊文件匹配程度模塊3.2.S.4原料藥的控制資料項目0、1、123.2.S.4.1質(zhì)量標準基本相匹配3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗證3.2.S.4.4批產(chǎn)品分析3.2.S.4.5質(zhì)量標準的制定依據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量信息3.2.S.5標準品或參比物質(zhì)資料項目（原料藥）3.2.S.6容器密封系統(tǒng)資料項目3.2.S.7穩(wěn)定性資料項目3.2.S.7.1穩(wěn)定性摘要和結(jié)論3.2.S.7.2批準后的穩(wěn)定性研究方案3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)模塊3.2..1制劑產(chǎn)品描述及組份說明資料項目1資料項目3.2藥品開發(fā)資料項目有3.2..2.1藥品的組分涉及部分，對于質(zhì)量控3.2..2.1.1原料藥制關鍵的生產(chǎn)工藝的開3.2..2.1.2輔料發(fā)、微生物特性、相容產(chǎn)品質(zhì)量信息（制劑）3.2..2.2.1處方開發(fā)3.2..2.2.2過量3.2..2.2.3理化和生物特性3.2..2.3生產(chǎn)工藝開發(fā)3.2..2.4容器密封系統(tǒng)3.2..2.5微生物特性3.2..2.6相容性內(nèi)容要求（美國非專利藥申報）中國注冊文件匹配程度模塊.3生產(chǎn)資料項目8提及部分，3.2..3.1生產(chǎn)廠家對于質(zhì)量控制關鍵的關3.2..3.2批配方鍵步驟和中間體的控制3.2..3.3生產(chǎn)和工藝控制的描述沒有相匹配的內(nèi)容3.2..3.4關鍵步驟和中間體的控制3.2..3.5工藝驗證及其評估.4輔料控制無3.2..4.1質(zhì)量標準3.2..4.2分析方法3.2..4.3分析方法的驗證3.2..4.4質(zhì)量標準的制定依據(jù)3.2..4.5動物源或人源的輔料3.2..4.6新輔料產(chǎn)品質(zhì)量信息（制劑）3.2..5.1質(zhì)量標準基本相匹配3.2..5.2分析方法3.2..5.3分析方法的驗證3.2..5.4批產(chǎn)品分析3.2..5.5雜質(zhì)研究3.2..5.6質(zhì)量標準的制定依據(jù).6標準品或參比物質(zhì)資料項目.7容器密封系統(tǒng)資料項目.8穩(wěn)定性資料項目3.2..8.1穩(wěn)定性摘要和結(jié)論3.2..8.2批準后的穩(wěn)定性研究方案3.2..8.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)內(nèi)容要求（美國非專利藥申報）中國注冊文件匹配程度模塊非臨床研究報告非專利藥申報一般不做要求無模塊生物等效性研究口服固體制劑有涉及生體外－體內(nèi)相關性研究物等效性研究，其余沒臨床研究報告生物分析方法開發(fā)有像匹配的內(nèi)容案例報告，包括不良反應事件報告4.3從注冊文件角度看中國對非專利藥實行DMF制度的可行性與不足術(shù)指導原則使得目前的注冊申報文件技術(shù)要求上逐步提高具備一定的條件可致。其中主要的不足與缺陷如下：利藥的注冊資料中將原料藥和制劑的要求糅合在一起尤其對于有些資料項目只適合原料藥或只適合制劑的內(nèi)容在申報時卻需要重復申報例如結(jié)構(gòu)確證要求高純度的樣品只要在原料藥中精制藥品就可以滿足要求了可申報文件中卻是原料藥和制劑都需要臨床或生物等效性試驗針對的是制劑原料藥的申報資料中有時也需要提供而且在審批的過程往往也是原料藥和制劑一同審評單獨申請制劑一般不容易獲批，申請人在申報注冊資料時往往同時申報原料藥和制劑，結(jié)果就造成申報數(shù)量虛高，文件內(nèi)容重復，同時給企業(yè)和審批機構(gòu)造成不便。的注冊資料中沒有提供從事生產(chǎn)包裝和檢驗的所有生產(chǎn)商的信息這方面信息不足，很可能造成這些機構(gòu)變動上的失控，不利于產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)可控。--PAGE39-物質(zhì)的控制進行要求這些重復操作若是沒有妥善的控制手段往往會對產(chǎn)品的質(zhì)量（雜質(zhì)和穩(wěn)定性方面）造成重大影響。行要求對原料藥對和輔料的質(zhì)量控制也僅停留在來源質(zhì)量標準和檢驗報告書，而對檢驗方法卻不做要求要知道檢驗方法作為質(zhì)量標準的一部分單純的質(zhì)量分對這方面的控制不足容易造成物料入庫隨意質(zhì)量沒有保證從而影響到生藥品的組成部分之一沒有嚴格的管理和質(zhì)量控制的情況會對藥品的安全性和有效性造成極大的危害另外若是沒有經(jīng)過安全性研究的新輔料在藥品中使用也會對藥品的安全性帶來極大的威脅。作用的環(huán)節(jié)現(xiàn)在已成為美國A現(xiàn)場檢查的一個重點關鍵步驟是生產(chǎn)廠家經(jīng)過大量的驗證數(shù)據(jù)結(jié)合風險評估的概念得出的重要步驟是推行的基于風險的質(zhì)量管理體系在藥品注冊方面的具體體現(xiàn)而中間體的物理化學特性的好壞很可能對最終產(chǎn)品的質(zhì)量造成影響控制好中間體的質(zhì)量最終產(chǎn)品的質(zhì)量才有了保障的基礎。究時進行對照使用的藥品該藥品的非臨床數(shù)據(jù)和臨床已經(jīng)過審核批準被認為是安全有效的A對非專利藥的質(zhì)量的要求不低于創(chuàng)新品牌藥尤其在雜質(zhì)認為藥學等效盡管生物等效性的標準之一是受試藥品的血藥濃度與對照藥品的的仿制過程中可能會造成后續(xù)仿制的非專利藥與創(chuàng)新品牌藥之間的差異不斷擴大，從而造成實際上的不等效，這對藥品的安全性方面造成極大的隱患。--PAGE40-利藥的注冊資料中沒有對標簽和說明書的信息進行嚴格管理有些字眼的改變可能會造成其表達的意思創(chuàng)新品牌藥的實際內(nèi)容形成偏差從而導致消費者使用過程中造成無謂的意外。利藥的注冊資料中沒有對生產(chǎn)工藝的開發(fā)提出相關要求僅要求提供工藝的參開發(fā)階段就應考慮關鍵產(chǎn)品質(zhì)量屬性在開發(fā)過程中通過設計使得產(chǎn)品質(zhì)量達到既定的目標該章節(jié)的建立可以考察生產(chǎn)企業(yè)對于產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的科學理解的程度只有充分理解了自身的產(chǎn)品和工藝才能生產(chǎn)出安全有效質(zhì)量可控的藥品。生產(chǎn)的演變過程，例如生產(chǎn)工藝的變更改進過程、生產(chǎn)規(guī)模的變化、雜質(zhì)的生成與去除方法都應成為該章節(jié)的組成部分。要內(nèi)容盡管對于一些注射針劑或口服固體制劑來說其生物利用度是比較明確不需要證明的但是在沒有建立參照藥品的情況下我們無法得知該藥品是否完全與已經(jīng)經(jīng)過臨床試驗的創(chuàng)新品牌藥在配方上是否相同，在溶解度上是否相當。--PAGE41-第5章非專利藥國內(nèi)建立DMF機制的探討年2月日上午國家食品藥品監(jiān)督管理局舉行2月例行新聞發(fā)布會在會上注冊司司長張偉司長提到目前正在“研究推行制度，建立長效機制，強化原料藥、輔料、化學中間體和藥包材的管理。”“這些檔案的建立涉及兩個部分：一是公開的部分、二是非公開部分”非公開部分一般是企業(yè)核心的比如工藝參數(shù)上的機密，僅提供給政府供了一個基本的框架，也為今后注冊體制改革提供了一個基本方向。外先進的管理機制無疑會對至今仍略顯混亂的注冊監(jiān)管部門注入一劑良藥為醫(yī)藥市場的發(fā)展帶來一股暖風。5.1建立DMF機制的意義通過前述章節(jié)的分析，我們可以發(fā)現(xiàn)機制具有其優(yōu)越性，可以有效地解決目前5.1.1建立檔案管理制度，改變注冊結(jié)構(gòu)需要批準直接面對消費者的成品制劑而原料藥輔料藥包材等作為一個整體同時獲得批準，不需要重復原先原料藥等的單獨審批的重復工作。制劑批準后，這些擁有躍狀態(tài)A可以建立網(wǎng)上數(shù)據(jù)庫公布已批準的成品制劑以及該成品制劑所評原料藥和制劑的注冊要求既得到區(qū)分同時又有機的結(jié)合在一起形成完整的用的原料藥的來源通過結(jié)構(gòu)便發(fā)生變化獲得批準件的只有制劑原料藥等作為檔案進行管理注冊程序得以簡化，注冊資料減少，有利于提高審評的有效性和科學性。--PAGE42-5.1.2擴大監(jiān)管觸角，從源頭控制藥品質(zhì)量通過建立DMF檔案管理制度，制劑企業(yè)在注冊產(chǎn)品的同時，需要獲得原料藥等的公開部分以及SFDA頒發(fā)的藥輔料藥包材的生產(chǎn)企業(yè)有機結(jié)合在一起制劑企業(yè)必須負責對上游原料藥等的審計和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督以保證原料質(zhì)量處于受控狀態(tài)，而SFDA在檢查制劑廠商的同時，便可擴大監(jiān)管的觸角，延伸延伸到原料藥、輔料、藥包材等檢查，一旦這些企業(yè)沒有通過檢查制劑同樣無法獲得批準因而促使制劑企業(yè)加強對GMP結(jié)構(gòu)細化，藥品質(zhì)量從源頭得到控制。5.1.3協(xié)調(diào)上游原料資料公開度與機密保護之間的矛盾通過建立DMF機制，監(jiān)管部門、制劑申報企業(yè)以及上游原料藥、輔料、藥包材這些擁有F的生產(chǎn)企業(yè)之間的互動將更加緊密制劑企業(yè)可以索要的公開部分，對于所使用的原料藥等的必要信息和產(chǎn)品質(zhì)量控制有了必要的了解而監(jiān)管部門作為第三方機構(gòu)同時對制劑的信息和上游原料的機密信息有了全面的掌控形成立體的監(jiān)管視野同時監(jiān)管部門作為緩沖協(xié)調(diào)了上游原料企業(yè)的技術(shù)資料的公開度與機密保護之間矛盾。只要監(jiān)管部門具有足夠的公信力，上游原料企業(yè)與制劑企業(yè)間由于其注冊資料的承接彼此間的配合和社會分工將更加緊密，產(chǎn)品質(zhì)量形成多元控制，藥品安全性得以提高。5.1.4增加輔料的監(jiān)管控制，提高產(chǎn)品安全性檢查延伸不到他們制劑注冊資料也僅涉及到生產(chǎn)廠家產(chǎn)品質(zhì)量標準和檢驗報告書對其生有利于輔料的質(zhì)量控制從而保證藥品的有效性不受到影響輔料通過編寫文件例如D格式3.2..4輔料的控制將有助于制劑企業(yè)和監(jiān)管部門了解其質(zhì)量狀態(tài)和控制水平進而接受監(jiān)管檢查使得輔料行業(yè)優(yōu)化整合最終將會提高整個行業(yè)的GMP水平，使得消費者用藥安全進一步得到保障。5.1.5提高行業(yè)誠信度由于F機制的建立上游原料企業(yè)應定期向監(jiān)管部門匯報F的使用情況監(jiān)管部門通過現(xiàn)場檢查還能獲得產(chǎn)品質(zhì)量和銷售的更多信息這樣監(jiān)管部門--PAGE43-可以有多個角度獲取上下游企業(yè)的各種信息企業(yè)若想造假暴露的風險將相當大而且一個制劑