氟伐他汀在心血管疾病一級預防中的優(yōu)勢

盡早干預，安全獲益

--談美百樂鎮(zhèn)在心血管疾病一級預防中的優(yōu)勢心血管疾病一級預防的重要性及他汀類藥物的地位探索在亞洲人群一級預防中他汀類藥物的選擇12心血管疾病一級預防的重要性3上工治未病—《黃帝內(nèi)經(jīng)》上醫(yī)醫(yī)未病之病中醫(yī)醫(yī)欲病之病下醫(yī)醫(yī)已病之病

國內(nèi)外權(quán)威指南/共識：

凸顯心血管疾病一級預防的重要性年份組織一級預防指南/共識1997年美國心臟病學院/美國心臟學會(ACC/AHA)《心血管疾病及卒中一級預防指南》2006年世界衛(wèi)生組織(WHO)《心血管疾病預防指南》2010年中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會《心血管疾病一級預防專家共識》2011年美國心臟學會/美國卒中學會(AHA/ASA)《卒中一級預防指南》2012年歐洲心臟病學會(ESC)《心血管疾病預防臨床實踐指南》衛(wèi)生部2009年出臺的新醫(yī)改方案和“健康中國2020”戰(zhàn)略均明確提出“堅持預防為主，防治結(jié)合”的醫(yī)療方針。中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會.中華內(nèi)科雜志.2010;49(2);174-185GoldsteinLB,etal.Stroke.2011Feb;42(2):517-84.PerkJ,etal.EurHeartJ.2012Jul;33(13):1635-701.普伐他汀：擁有最充分的心血管疾病一級預防的循證證據(jù)藥物研究發(fā)表雜志影響因子歐美普伐他汀WOSCOPSNewEnglandJournalofMedicine51.658ALLHAT-LLTJAMA29.978PROSPERLancet39.06洛伐他汀AFCAPS/TexCAPSTheAmericanJournalofCardiology3.209辛伐他汀HPSLancet39.06瑞舒伐他汀JUPITERNewEnglandJournalofMedicine51.658阿托伐他汀CARDSLancet39.06ASPENDiabetescare7.735ASCOT-LLATheAmericanJournalofCardiology3.209亞洲普伐他汀MEGALancet39.06APPROACH-JInternationalHeartJournal1.233WOSCOPS：普伐他汀一級預防效益顯著總死亡率非致死心梗/冠心病死亡非致死心梗心血管病死亡血管重建-22%P=0.051-31%P<0.001-31%P<0.001-32%P=0.033-37%P=0.009西蘇格蘭冠心病預防研究（WOSCOPS）是第一項證實他汀類藥物有益于冠心病一級預防的大規(guī)模臨床研究：在6595名男性高膽固醇血癥患者中比較普拉固和安慰劑,平均隨訪4.9年那么在心血管疾病的一級預防中，亞洲人群與歐美人群對他汀類藥物的需求是否完全相同？NakamuraH,etal.Lancet.2006Sep30;368(9542):1155-63.亞洲人群與歐美的不同之處：體重指數(shù)（BMI）飲食習慣遺傳因子熱量攝取量脂肪酸攝取量代謝酶冠心病發(fā)病率肝臟耐受能力亞洲與歐美人群的諸多差異導致對他汀類藥物需求的不同近80%的中國血脂異?；颊週DL-C<130mg/dlLDL-C<3.37mmol/L(<130mg/dl)2007-2008年中國國家糖尿病和代謝紊亂研究LDL-C水平(mg/dl)79.6%一項橫斷面研究（中國國家糖尿病和代謝紊亂研究），共納入全國46239例20歲以上成年人。所有受試者檢測血漿總膽固醇、HDL、LDL和甘油三酯水平。95%以上入選者無心血管病史。YangW,etal.Circulation.2012May8;125(18):2212-21.10心血管疾病一級預防的重要性及他汀類藥物的地位探索在亞洲人群一級預防中他汀類藥物的選擇12普伐他?。何ㄒ痪哂衼喼奕巳阂患夘A防的高質(zhì)量循證證據(jù)藥物研究發(fā)表雜志影響因子歐美普伐他汀WOSCOPSNewEnglandJournalofMedicine51.658ALLHAT-LLTJAMA29.978PROSPERLancet39.06洛伐他汀AFCAPS/TexCAPSTheAmericanJournalofCardiology3.209辛伐他汀HPSLancet39.06瑞舒伐他汀JUPITERNewEnglandJournalofMedicine51.658阿托伐他汀CARDSLancet39.06ASPENDiabetescare7.735ASCOT-LLATheAmericanJournalofCardiology3.209亞洲普伐他汀MEGALancet39.06APPROACH-JInternationalHeartJournal1.233MEGA研究APPROACH-J研究研究結(jié)果發(fā)表時間2006年2014年研究對象主要為一級預防中、低風險人群一級預防高風險人群研究目的評估來自西方國家人群的一級預防他汀類藥物（普伐他汀）治療證據(jù)是否也適于日本人群一級預防高風險群體服用普伐他汀后的LDL-C水平與新發(fā)心腦血管事件之間的關(guān)系

受試者為亞洲人群的一級預防研究

—MEGA研究與APPROACH-J研究NakamuraH,etal.Lancet.2006Sep30;368(9542):1155-63.DaidaH,etal.IntHeartJ.2014;55(1):39-47.H．Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,DallasH．Nakamuraet.al.Lancet2006;368:1155–631502462.04.001.03.0（年）飲食療法

飲食療法+普伐他汀30%↓

(P=0.005)NNT=91患者比例(%)冠心病+腦梗死飲食療法3,9663,7483,6303,5073,4022,452821飲食療法+普伐他汀3,8663,6363,4813,3723,2882,422851病例數(shù)量中、低風險人群服用普伐他汀

冠心病及腦梗死發(fā)生風險下降30%NakamuraH,etal.Lancet.2006Sep30;368(9542):1155-63.16中、低風險人群服用普伐他汀

心梗、冠脈血管重建風險顯著降低NakamuraH,etal.Lancet.2006Sep30;368(9542):1155-63.飲食療法（n＝3,966）飲食療法+普伐他?。╪＝3,866）風險比（95%CI）P值件數(shù)（/1,000人?年）冠心病101（5.0）66（3.3）0.67（0.49-0.91）P＝0.01

心肌梗塞33（1.6）17（0.9）0.52（0.29-0.94）P＝0.03致死性32--非致死性3016--心臟病死亡/猝死10（0.5）

5（0.3）0.51（0.18-1.50）P＝0.21心絞痛57（2.8）46（2.3）0.83（0.56-1.23）P＝0.35CABG/PTCA66（3.2）39（2.0）0.60（0.41-0.90）P＝0.0100.511.52.0飲食療法+普伐他汀更好飲食療法更好風險比美百樂鎮(zhèn)服藥后隨訪2年，研究服用美百樂鎮(zhèn)后的LDL-C水平與新發(fā)心血管事件之間的關(guān)系[分析方法]將服用美百樂鎮(zhèn)后的LDL-C進行四等分（直接方法），采用基于COX風險比例模型最大值對比法研究LDL-C水平與新發(fā)每種事件之間的關(guān)系[首要復合終點]新發(fā)心血管事件冠心病事件(致死或非致死性心肌梗死,需要住院的不穩(wěn)地心絞痛,冠狀動脈血運重建)腦血管事件(缺血性卒中,心源性卒中,腔隙性卒中，出血性卒中,蛛網(wǎng)膜下腔出血(但排除短暫性腦缺血發(fā)作)閉塞性動脈硬化猝死/心源性猝死[DaidaH,etal.IntHeartJ2014;55:39-47]

“APPROACH-J研究”的分析方法和終點設(shè)定17美百樂鎮(zhèn)可有效降低受試者LDL-C指南推薦的“一級預防高風險人群”LDL-C管理目標值（LDL-C<3.1mmol/L）■LDL-C的變化*:本研究中58.8%的患者已正在服用MTV(mg/dL)119.5mg/dL研究過程中基線*120110100140130135.4Mg/dL[DaidaH,etal.IntHeartJ2014;55:39-47]18LDL-C水平N，事件/總計事件發(fā)生率(/1000患者年)風險比(95%CI)p四分位數(shù)(范圍）均值

Q1(44.0～104.9)92.95/1,2571.90.283(0.102～0.788)0.0157

Q2(105.0～118.8)112.26/1,2432.30.348(0.135～0.899)0.0292

Q3(119.0～132.9)125.59/1,2243.50.582(0.256～1.320)0.1948

Q4(133.0～230.0)147.516/1,2386.21.00-圖形類型Waldχ2p最接近目標值

L17.56870.0059

L27.89850.0049

L35.62970.0177超過目標值的管理較類型

L46.70610.0096

L54.73210.0296

L62.19590.1384LDL-C水平(均值)Q1Q2Q3

Q4冠心病事件發(fā)生率(mg/dL)L2合適(曲線關(guān)系)6.21001502005005101520［DaidaH,etal.IntHeartJ2014;55:39-47］

LDL-C水平和新發(fā)“冠心病事件”之間的關(guān)系服用美百樂鎮(zhèn)后，不同LDL-C水平下冠心病事件的發(fā)生率(四分位數(shù))

應(yīng)用最大值對比法研究圖形類別(L1–L6)的適用事件19本研究證實，LDL-C水平與心血管事件發(fā)生率之間存在“直線關(guān)系”治療后LDL-C水平和冠心病事件存在“曲線關(guān)系”，LDL-C＜119mg/dL時，事件發(fā)生率幾乎處于平臺狀態(tài)，提示指南推薦的管理目標值（<120mg/dL）是合理的冠心病事件的一級預防，在高血脂基礎(chǔ)上增加高血壓、糖尿病等危險因素的“總體風險管理”極為重要APPROACH-J研究總結(jié)[DaidaH,etal.IntHeartJ2014;55:39-47]20他汀類藥物治療的策略—療效與安全性的平衡中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南(2007).中華心血管病雜志.2007;35(5);390-419.療效積極謹慎中國成人血脂異常防治指南(2007):

降脂藥物治療需要個體化，治療期間必須監(jiān)測安全性。依據(jù)患者的心血管病狀況和血脂水平，選擇他汀類藥物和起始劑量安全p<0.001p<0.001p<0.001TNT研究顯示：高強度他汀治療

會顯著提高肝酶異常、不良事件和停藥風險LaRosaJC,etal.IntensiveLipidLoweringwithAtorvastatininPatientswithStableCoronaryDisease.NEnglJMed.2005Apr7;352(14):1425-35.一項隨機雙盲對照研究(TNT研究），旨在明確CHD患者應(yīng)用阿托伐他汀的療效與安全性。研究共納入10001例LDL-C<130mg/dl的CHD患者，隨機接受阿托伐他汀10mg/d或80mg/d治療，平均隨訪4.9年。主要終點為首次主要心血管事件的發(fā)生時間23那么，中等強度他汀呢？對亞洲人群來說，中等強度他汀也并非都無安全性顧慮！

HPS2-THRIVE研究顯示：即便同等劑量辛伐他汀，

中國患者肌病及肝酶升高風險明顯高于歐洲患者HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2013May;34(17):1279-91.辛伐他汀40mg/d治療組中，中國患者vs.歐洲患者耐受性的種族差異一項國際大規(guī)模、多中心，隨機安慰劑對照研究(HPS2-THRIVE)，旨在評估已患有動脈粥樣硬化性血管疾病的高危對象，通過藥物治療升高HDL-C水平，對降低患者嚴重血管性事件危險度的療效。研究共納入10932例中國患者和14741例歐洲患者。隨機分入試驗組（緩釋煙酸2g+拉羅匹侖40mg）或?qū)φ战M（辛伐他汀40mg±依折麥布10mg）。主要終點為首次心血管事件的發(fā)生時間。10倍>3倍252013ACC/AHA血脂治療指南：

基于安全性考慮，高強度他汀慎用于亞洲人群StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2013Nov7.pii:S0735-1097(13)06028-2.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的劑量應(yīng)謹慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整;嚴重腎病者應(yīng)謹慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR<30的患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超過10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整30–90不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整(mL/min/1.73m2)不需調(diào)整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治療

劑量調(diào)整建議WOSCOPS研究中新發(fā)糖尿病的機率糖尿?。?）

——

安慰劑----

普伐他汀年30%P=0.04228薈萃分析顯示：

普伐他汀治療的不良反應(yīng)風險最少薈萃分析納入了72項覆蓋阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于預防心血管疾病事件的隨機對照研究，涉及159,458名患者其中，阿托伐他汀17項RCT研究，涉及37,830名患者；普伐他汀25項RCT研究，涉及55，470名患者；氟伐他汀9項RCT研究，涉及7,387名患者；洛伐他汀7項RCT研究，涉及16,753名患者；瑞舒伐他汀6項RCT研究，涉及31,230名患者；辛伐他汀8項RCT研究，涉及26,375名患者。QJMed2012;105;145;57.不良事件 阿托伐他汀 普伐他汀

氟伐他汀 洛伐他汀 瑞舒伐他汀 辛伐他汀癌癥??????橫紋肌溶解癥??????糖尿病O?OOOOAST升高OR-2.26P=0.012???OR1.14P=0.031OR1.42P=0.031ALT升高???OR=1.54P=0.0039??CK升高10倍???????與安慰劑相比，P值無顯著統(tǒng)計學差異O

尚無足夠的循證研究證據(jù)普伐他?。何ㄒ坏奶烊凰苄运⒖迹簫u田葉子等:ProgMed18(5):957,1998脂溶性他汀類水溶性他汀類氟伐他汀辛伐他汀西立伐他汀阿托伐他汀普伐他汀▲▲瑞舒伐他汀匹伐他汀30普伐他汀在肝臟高選擇性分布靜注C14標記普伐他汀及