藥物合成設(shè)計

藥物合成設(shè)計TheDesignofDrugSynthesis2/5/20231藥物合成設(shè)計（16學時）合成設(shè)計概論目標分子考察反合成分析反合成分析常用術(shù)語一基團切斷合成設(shè)計二基團切斷合成設(shè)計非邏輯切斷合成設(shè)計雜原子化合物合成設(shè)計環(huán)狀化合物合成設(shè)計選擇性控制合成設(shè)計合成路線評價綜合練習2/5/20232從復雜的化合物推演出四個簡單的化學試劑或中間體2/5/20233合成設(shè)計三種出發(fā)點基于天然或生產(chǎn)的未充分利用原料廉價富足原料的應用天然產(chǎn)物的開發(fā)利用基于新發(fā)現(xiàn)或有趣的反應基于新發(fā)現(xiàn)的特殊反應基于天然產(chǎn)物生物合成原理仿生合成基于所需的特定目標分子模仿文獻合成設(shè)計法(專著、綜述、CA)反合成分析設(shè)計法（重點講述）2/5/20234利用:結(jié)構(gòu)特征相似性反應特征可行性2/5/202352/5/20236合成設(shè)計關(guān)鍵技術(shù)分子骨架巧妙構(gòu)建官能團的合理配置反應選擇性的控制2/5/20237合成設(shè)計四大步驟第一步目標分子考察：結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)對稱性、重復性、穩(wěn)定性（戰(zhàn)地偵察）第二步反合成分析：設(shè)計各種路線,尋找可得原料,

構(gòu)建合成樹（戰(zhàn)略設(shè)計）第三步反應選擇性控制：選擇性活化與保護、化學選擇、立體選擇、區(qū)域選擇

（戰(zhàn)術(shù)方案）第四步合成路線評價：確定最佳合成路線路線短、產(chǎn)率高、原料易得、分離容易、反應條件易控2/5/20238第二節(jié)目標分子考察結(jié)構(gòu)對稱性分析重復結(jié)構(gòu)的分析特殊的結(jié)構(gòu)類型優(yōu)先轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)分子化學反應性類似物合成借鑒仿生物合成借鑒2/5/20239結(jié)構(gòu)對稱性分析對稱切割可大大簡化合成路線對稱匯聚合成設(shè)計(自反性合成設(shè)計)具自反性(reflexivity)2/5/202310對稱中心雙向合成設(shè)計2/5/202311中心對稱2/5/202312

潛在對稱性的發(fā)掘1)分拆尋找結(jié)構(gòu)相同、具自反性的兩部分地衣酸2/5/202313試找出下面兩個化合物的自反性合成子練習題2/5/2023142/5/2023152)分子轉(zhuǎn)化形成對稱性的結(jié)構(gòu)番荔枝內(nèi)酯(+)-parviflorin2/5/202316重復結(jié)構(gòu)的分析兩個結(jié)構(gòu)相同的單元結(jié)構(gòu)同雙硫代十氫萘開環(huán)的表紅霉素結(jié)構(gòu)2/5/202317肽類和蛋白的酰胺鍵的特殊合成法甙類和多糖類的苷鍵的特殊合成法除5、6、7環(huán)以外的各種環(huán)的特殊合成法甾環(huán)的特殊合成法各種雜環(huán)的特殊合成法特殊的結(jié)構(gòu)類型2/5/202318優(yōu)先轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、先轉(zhuǎn)化官能團影響反應活性或選擇性的基團先轉(zhuǎn)化C—X鍵的切割優(yōu)先于C—C鍵優(yōu)先切割分子中部，提高合成匯聚性優(yōu)先切割C—C鍵的多分叉點優(yōu)先切割多環(huán)分子公共原子間的鍵2/5/202319目標分子穩(wěn)定性分析分子中不穩(wěn)定的部分放在合成路線的最后分子的化學反應性烯醇醚結(jié)構(gòu)2/5/202320分子中穩(wěn)定但不耐受反應條件者放后面合成過氧橋結(jié)構(gòu)2/5/202321降解產(chǎn)物可反性分析利用降解物的可返性進行反合成設(shè)計過氧橋基團降解為穩(wěn)定的酮2/5/2023222/5/202323條件：反應活性中心立體結(jié)構(gòu)、電性特征相似借鑒：合成反應、合成策略、合成路線類似物合成借鑒2/5/202324借鑒仿生合成反應進行合成設(shè)計Johnson借鑒羊毛甾醇酶催化合成四環(huán)反應成功設(shè)計出一次形成3-4個環(huán)的甾體合成法仿生物合成借鑒2/5/202325以目標分子生物合成前體物為原料設(shè)計仿生合成路線青蒿素的仿生合成設(shè)計2/5/202326練習題2/5/202327AB你是否知道合成下列兩個化合物的方向?2/5/202328藥物合成設(shè)計（復習一）合成設(shè)計四步驟目標分子考察結(jié)構(gòu)對稱性分析對稱匯聚合成設(shè)計對稱中心雙向合成設(shè)計潛在對稱性轉(zhuǎn)化形成對稱性目標分子考察反合成分析選擇性控制合成路線評價2/5/202329藥物合成設(shè)計（復習一）重復結(jié)構(gòu)的分析特殊的結(jié)構(gòu)類型優(yōu)先轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、先轉(zhuǎn)化官能團影響反應活性或選擇性的基團先轉(zhuǎn)化

C—X鍵相鄰的C—C鍵優(yōu)先切割優(yōu)先切割分子中部，提高合成匯聚性優(yōu)先切割C—C鍵的多分叉點分子化學反應性類似物合成借鑒仿生物合成借鑒2/5/202330你會合成下面兩個化合物么？2/5/202331第三節(jié)反合成分析反合成分析常用術(shù)語反合成分析主要手段一基團切斷合成設(shè)計二基團切斷合成設(shè)計非邏輯切斷合成設(shè)計雜原子化合物合成設(shè)計環(huán)狀化合物合成設(shè)計2/5/202332第一部分:反合成分析常用術(shù)語產(chǎn)物

等價物(試劑)

等價物(中間體)反應轉(zhuǎn)換目標分子

合成子(片段)合成子(片段)反合成分析(RetrosyntheticAnalysis)2/5/202333目標分子(TargetMolecule):合成目標物合成子(Synthons):反合成分析時，目標分子切割成的片段(Piece)叫合成子反應轉(zhuǎn)換產(chǎn)物等價試劑等價中間體目標分子合成子合成子等價物(Equivalent)：與合成子相對應的化合物2/5/202334合成子的分類離子合成子：

a-合成子——正離子

d-合成子——負離子自由基合成子:r-合成子——自由基

R周環(huán)反應合成子:e-合成子

——分子2/5/202335

a-合成子——正離子，親電性

Raa0a1

a2a3合成子等價物官能團詳見藥物合成反應482頁

2/5/202336

d-合成子——負離子

，親核性

Rd

d0

d1,2

d1

d2

d3合成子等價物官能團詳見藥物合成反應481頁

2/5/202337

r-合成子

(自由基)

e-合成子

(分子)合成子名稱

合成子等價物2/5/202338反合成子(retrons):反合成分析時，目標分子中宜轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)單元

—經(jīng)典反應為依據(jù)的反合成子Diels-Alder反應反合成子Claisen重排反應反合成子2/5/202339

Robinson增環(huán)反應反合成子Mannich反應反合成子2/5/202340

Claisen反應的反合成子

Dieckmann反應的反合成子2/5/202341

Cope重排反應的反合成子

Wittig反應的反合成子2/5/202342—各種特殊類型反應的反合成子

例：碎片化反應（Fragmentation）2/5/202343實例練習

2/5/202344切割（Disconnection，簡稱dis）連接（Connection，簡稱con）重排（Rearrangement，簡稱rearr）官能團轉(zhuǎn)換（FGI、FGA、FGR）

第二部分:反合成分析主要手段2/5/202345切割（Disconnection，簡稱dis）

找出反合成子,按相應規(guī)律進行切割（主要依據(jù)單元反應）反合成分析手段（一）Mannich反應反合成子dis2/5/202346以特定的骨架片斷為合成子指導切割1）天然產(chǎn)品結(jié)構(gòu)相似的骨架片斷2）易得試劑結(jié)構(gòu)相似的骨架片斷嗎啡2,6-二羥基萘2/5/202347以“策略性”鍵為目標進行切割1）C—X鄰近的C—C鍵

2）C—Z鍵：酰胺鍵、酯鍵、醚鍵等

3）C=C雙鍵dis2/5/202348

4）稠環(huán)的“共同原子”連接鍵****2/5/202349反合成分析手段（二）連接（Connection，簡稱con）

條件：連接鍵能夠反應斷裂逆轉(zhuǎn)為原基團（必須條件）

連接后能生成一種理想的反合成子（優(yōu)先選擇）2/5/2023502/5/202351反合成分析手段（三）重排（Rearrangement，簡稱rearr）

找出分子中重排反應可生成的結(jié)構(gòu)Beckmann重排2/5/2023522/5/2023532/5/202354反合成分析手段（四）官能團轉(zhuǎn)換（FGI、FGA、FGR）官能團轉(zhuǎn)換三種方式官能團互換（

FGI）

FunctionalGroupInterconversion官能團添加（FGA）

FunctionalGroupAddition官能團除去（FGR）

FunctionalGroupRemoval2/5/202355（1）官能團互換（FGI）

FunctionalGroupInterconversionFGIFGIFGI2/5/2023562/5/202357（2）官能團添加（FGA）

FunctionalGroupAddition2/5/2023582/5/202359（3）官能團去除（FGR）2/5/202360甾體D環(huán)的反合成分析

官能團轉(zhuǎn)換主要目的1）將目標分子轉(zhuǎn)換成更易制備的前體化合物——

替代目標分子（Alternativetargetmolecule）2/5/2023612）將目標分子中不適用的官能團轉(zhuǎn)換成所需形式，或添加可去除的必需官能團2/5/2023623）添加活化基、保護基、阻斷基、或誘導基，提高反應的選擇性2/5/202363官能團轉(zhuǎn)換官能團轉(zhuǎn)換三種方式（FGI、FGA、FGR）官能團轉(zhuǎn)換主要目的將目標分子轉(zhuǎn)換成更易制備的前體化合物——替代目標分子（Alternativetargetmolecule）；將目標分子中不適用的官能團轉(zhuǎn)換成所需形式，或添加可去除的必需官能團；添加活化基、保護基、阻斷基、或誘導基，提高反應的選擇性。2/5/202364用反合成分析法設(shè)計下列合成反應路線練習題2/5/202365用反合成分析法設(shè)計下列合成反應路線練習題2/5/202366反合成分析基本原則對稱切割可簡化合成路線不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、或先轉(zhuǎn)化官能團影響反應活性或選擇性的基團先轉(zhuǎn)化C—X鍵相鄰的C—C鍵優(yōu)先切割C—Z鍵優(yōu)先切割(酰胺、酯、醚)切割點靠近中部可提高合成匯聚性C—C鍵優(yōu)先切割多分叉點多環(huán)分子公共原子間的鍵優(yōu)先切割C=C優(yōu)先切割飽和碳鏈添加至活基，多分支優(yōu)先添加2/5/202367醇的合成設(shè)計醇衍生物的合成設(shè)計烯烴的合成設(shè)計芳香酮的合成設(shè)計羧酸的合成設(shè)計第三部分:一基團切斷合成設(shè)計2/5/202368醇的合成設(shè)計

切斷原則(1):最佳反應機理生成穩(wěn)定的離子CNCC-RR-(MgBr)2/5/2023692/5/2023702/5/202371ab

切斷原則(2):最大步驟簡化切斷原則(3):

最適反應試劑最佳反應路線2/5/202372叔醇含有兩個相同基團可同時切斷abc最佳試劑簡化反應更易2/5/202373六環(huán)中有一個雙鍵可采用Diels-Alder反應切斷2/5/202374H負離子等價試劑:NaBH4

還原醛酮不還原酯

LiAlH4還原所有羰基化合物兩個試劑均不還原孤立雙鍵2/5/202375練習一ab2/5/202376

醇衍生物的合成設(shè)計醇的衍生物均可轉(zhuǎn)化成醇再切斷2/5/202377練習題：用反合成分析法設(shè)計下列化合物合成路線2/5/202378練習二2/5/202379練習二2/5/202380ab練習三2/5/202381練習四2/5/202382練習五2/5/202383練習六Br2/5/202384烯烴的合成設(shè)計醇脫水生成烯烴FGI醛或酮與烴代亞甲基三苯膦(Wittig試劑)反應2/5/202385切斷原則（4）：多分支點添加2/5/202386練習七2/5/202387練習八2/5/202388芳香酮的合成設(shè)計設(shè)計原理:Friedel-Crafts反應

2/5/202389abab練習九Friedel-Crafts反應為親電取代反應，具臨對位定位效應2/5/202390羧酸的合成設(shè)計2/5/202391P33練習十2/5/202392練習十一新合成路線

?請寫出合成反應2/5/202393練習十二羧酸衍生物均可轉(zhuǎn)化為羧酸再切斷請設(shè)計一條不用格氏試劑的合成路線2/5/202394飽和烴的合成設(shè)計羥基添加于多分支點處飽和烴轉(zhuǎn)換為烯烴或添加活化基OH再切割2/5/202395小結(jié)用于碳骨架延伸構(gòu)建2/5/202396醇衍生物均可轉(zhuǎn)化成醇進行設(shè)計2/5/202397羧酸衍生物可轉(zhuǎn)化為羧酸進行設(shè)計飽和烴可轉(zhuǎn)換為烯烴或添加活化基再設(shè)計2/5/202398分子切斷標準(1)最佳反應機理(2)最大步驟簡化(3)最適反應試劑2/5/202399綜合練習題用反合成分析法設(shè)計下列化合物的合成路線2/5/2023100綜合練習講解2/5/20231012/5/20231022/5/20231032/5/20231042/5/20231052/5/2023106二基團切斷合成設(shè)計-羥基羰基化合物,-不飽和羰基化合物

1,3-二羰基化合物

1,5-二羰基化合物2/5/2023107-羥基羰基化合物2/5/2023108ba2/5/2023109,-不飽和羰基化合物,-切割,-切割2/5/20231102/5/20231111,3-二羰基化合物切割點選擇是關(guān)鍵2/5/2023112能生成1，3-二羰基化合物的反應：羧酸酯與含活潑氫酮、腈、酯化合物反應Claisen反應：分子間酯縮合反應（必需一個酯的位有活潑氫）

Dieckmann反應：分子內(nèi)酯縮合反應（必需一個酯的位有活潑氫）2/5/2023113Claissen

縮合，b路線的對稱性強2/5/2023114ab還有其它設(shè)計路線嗎？2/5/20231152/5/2023116是引進醛基的試劑2/5/20231172/5/20231182/5/2023119Reformatsky反應2/5/20231201,5-二羰基化合物1,5-二羰基化合物生成反應Michael反應:活潑亞甲基化合物和,-不飽和羰基化合物堿催化加成活潑亞甲基化合物:丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷類,-不飽和羰基化合物：,-烯醛、,-烯(炔)酮、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、,-不飽和硝基化合物、對醌類、雜環(huán),-不飽和烴類2/5/20231211,5-二羰基化合物aba、b切斷的選擇原則：生成穩(wěn)定的碳負離子2/5/2023122ab2/5/2023123ab2/5/20231242/5/20231252/5/2023126不選擇b切斷的原因:

1.中間體B的合成較A的合成難

2.中間體A引入一個控制基COOEt,即利于烷基化的合成又利于Michael加成反應

ba？2/5/2023127B可以代替A直接參加Michael反應2/5/2023128Mannich反應具活潑氫原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚類及某些雜環(huán))與甲醛（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺縮合反應——又稱-氨甲基化反應2/5/20231292/5/2023130課堂練習練習一練習二練習三練習四練習五2/5/2023131練習講解練習一2/5/2023132練習二2/5/2023133練習三2/5/2023134練習四2/5/2023135非邏輯切斷合成設(shè)計1,2-二氧化合物-羥基羰基化合物1,2-二醇1,4-二氧化合物1,4-二羰基化合物-羥基羰基化合物1,6-二羰化合物2/5/20231361,2-二氧化合物-羥基羰基化合物合成設(shè)計-羥基酸類化合物-羥基羰基化合物-氨基酸合成設(shè)計1,2-二醇化合物合成設(shè)計2/5/2023137-羥基羰基化合物合成設(shè)計-羥基酸類化合物-COOH先轉(zhuǎn)換成為等價合成子_CN2/5/20231382/5/20231392/5/20231402/5/2023141-羥基羰基化合物單取代炔雙取代炔方法1.RCO_先轉(zhuǎn)化成等價合成子炔RCCH2/5/20231422/5/20231432/5/2023144方法2.苯偶聯(lián)姻縮合反應2/5/20231452/5/2023146方法3.酯偶聯(lián)姻縮合反應

AcyloinCondensation羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶劑中經(jīng)金屬鈉還原偶聯(lián)生成-羥基酮2/5/20231472/5/2023148方法4.羰基-鹵代后親核變親電,引入

-OR親核親電2/5/2023149

-氨基酸合成設(shè)計2/5/2023150

1,2-二醇化合物合成設(shè)計

方法1.先轉(zhuǎn)化成烯，再按烯進行反合成分析2/5/20231512/5/20231522/5/20231532/5/2023154方法2.利用酮還原成對稱鄰叔二醇、重排進行設(shè)計2/5/2023155方法3.雙鍵過氧化成環(huán)氧化物,增加親電性,引進-OR2/5/20231562/5/20231571,4-二羰基化合物合成設(shè)計？2/5/2023158極性反轉(zhuǎn)方法2/5/2023159Darzens反應2/5/2023160酮應先轉(zhuǎn)變成烯胺，再于-鹵代酸反應2/5/20231612/5/2023162-羥基羰基化合物合成設(shè)計環(huán)氧乙基親電取代反應2/5/20231632/5/2023164利用官能團的轉(zhuǎn)換可推演出多種方案2/5/20231652/5/20231661,6-二羰基化合物合成設(shè)計二羰基連接2/5/20231672/5/2023168小結(jié)-羥基酸類化合物：_COOH轉(zhuǎn)換為_CN-氨基酸類化合物：-CHO、NH3、-CN-羥基羰基化合物：RCO變RCCH

苯偶聯(lián)姻縮合反應酯偶聯(lián)姻縮合反應羰基-鹵代引入-OR1,2-二醇化合物：轉(zhuǎn)化成烯酮還原、重排烯過氧化成環(huán)引進-OR1,4-二羰基化合物：酮變烯胺，-鹵代酸-羥基羰基化合物：環(huán)氧乙基親電取代1,6-二羰基化合物：二羰基連接2/5/2023169練習題練習一練習三練習二練習四2/5/2023170abdc習題解答一2/5/20231712/5/2023172理想合成路線2/5/20231732/5/2023174習題解答二ababA-B合成路線最佳2/5/2023175雜原子化合物合成設(shè)計醚類化和物：碳氧鍵切割2/5/20231762/5/2023177胺類化合物：先轉(zhuǎn)化后切割(叔胺除外)酰胺腈類化合物硝基化合物酮2/5/20231782/5/20231792/5/20231802/5/20231812/5/2023182最經(jīng)濟的合成路線2/5/2023183雜環(huán)化合物合成設(shè)計從C-Z鍵切割入手2/5/20231842/5/20231852/5/20231862/5/2023187飽和胺轉(zhuǎn)化為酰胺切開2/5/2023188烯胺結(jié)構(gòu)可直接切割2/5/20231892/5/20231902/5/20231912/5/20231922/5/2023193環(huán)狀化合物合成設(shè)計周環(huán)反應設(shè)計三環(huán)化合物合成設(shè)計四環(huán)化合物合成設(shè)計2/5/2023194周環(huán)反應設(shè)計吸電子基團2/5/20231952/5/20231962/5/20231972/5/20231982/5/2023199三環(huán)化合物合成設(shè)計

方法一:-鹵代烴-碳環(huán)化法2/5/2023200ab一般選擇多分支點切割碳負離子優(yōu)先進攻取代基少的碳-Br-Br2/5/20232012/5/2023202

方法二:烯過氧化法

當烯烴為親核性時,用過氧酸氧化當烯烴為親電性時,用堿性過氧化氫氧化RCO3HH2O22/5/2023203方法三:Darzens反應法2/5/2023204方法四:硫內(nèi)翁鹽環(huán)氧化法2/5/2023205方法五:碳烯試劑合成法2/5/20232062/5/20232072/5/2023208四環(huán)化合物合成設(shè)計2/5/20232092/5/2023210aabb2/5/2023211設(shè)計下列化合物的合成路線

用反合成分析法ACEFDB2/5/2023212合成設(shè)計小結(jié)（一）分子考察結(jié)構(gòu)特征分析:對稱性、重復性、特殊性官能團分布官能團添加：==O-OH-COOEt==找策略鍵——確定優(yōu)先切割點酯、酰胺烯醚、醚烯胺、叔胺、仲胺C=C多環(huán)分子公共原子間的鍵C—C鍵多分叉點C—OH的位C—C鍵2/5/2023213找出反合成子——利用經(jīng)典反應或特殊反應注意應用添加、轉(zhuǎn)化找出潛在的反合成子找官能團關(guān)系——確定切割轉(zhuǎn)換方式一基團切斷醇：-切割（-CN-CCRMgBr）—轉(zhuǎn)化為醛酮酯-切割(環(huán)氧乙烷)

烯、醚、鹵烴、醛、酮、酯的轉(zhuǎn)化酸：轉(zhuǎn)化為腈(R-CN)酯、酰胺、酰氯、酸酐的轉(zhuǎn)化二基團切斷1，2二醇：烯控制氧化、過氧化，

羥基羰基：酮變?nèi)?、羥變鹵、苯偶聯(lián)姻、酯偶聯(lián)姻1，3切斷:Claisen反應，Dieckmann反應-羥基羰基：

Aldol反應，Reformatsky反應

-不飽和羰基：Aldol反應1，4切斷：烯胺-鹵代酸酯，CN-Michael反應-羥基羰基:環(huán)氧乙基親電取代反應1，5切斷：Michael反應1，6切斷：連接合成設(shè)計小結(jié)（二）2/5/2023214討論題12/5/20232152/5/2023216D用反合成分析法設(shè)計下列化合物的合成路線2/5/2023217討論題22/5/2023218合成路線12/5/2023219討論題22/5/2023220合成路線22/5/2023221反應選擇性分類化學選擇性（chemoselectivity）區(qū)域選擇性（regioselectivity）立體選擇性（stereoselectivity）選擇性控制方法反應物的選擇性控制試劑與條件選擇性控制官能團選擇性保護反應位點選擇性活化第四節(jié)選擇性控制合成設(shè)計2/5/2023222反應選擇性分類化學選擇性（chemoselectivity）官能團反應活性大小產(chǎn)生的選擇性區(qū)域選擇性（regioselectivity）不對稱官能團產(chǎn)生的周圍不同反應位點的選擇立體選擇性（stereoselectivity）同一反應位點產(chǎn)生不同立體異構(gòu)產(chǎn)物的選擇分為：非對映選擇性（diastereoselectivity）

對映選擇性（enantioselectivity）2/5/2023223化學選擇性（chemoselectivity）官能團反應活性大小產(chǎn)生的選擇性不同官能團的反應選擇性同一官能團不同化學環(huán)境的選擇性2/5/2023224一個官能團在同一體系生成不同產(chǎn)物的控制2/5/2023225

區(qū)域選擇性（regioselectivity）：A-B，C-D

不對稱官能團產(chǎn)生的周圍不同反應位點的選擇

立體選擇性（stereoselectivity）：A-C，B-D

同一反應位點產(chǎn)生不同立體異構(gòu)產(chǎn)物的選擇2/5/2023226化學選擇性選擇性控制方法反應物的選擇性控制（受限制）2/5/2023227區(qū)域選擇化學選擇性1202/5/2023228試劑和反應條件選擇性控制（最重要）氧化烯丙醇氧化仲醇2/5/2023229官能團選擇性保護2/5/2023230反應位點選擇性活化2/5/2023231選擇性保護

參閱?現(xiàn)代有機合成化學—選擇性有機合成反應和復雜有機分子合成設(shè)計?20-53頁羥基的選擇性保護生成酯類保護基常用酯類保護基：tBuCO（Piv）、PhCO、

MeCO、CICH2CO

酯類保護基的除去：tBuCO<PhCO<MeCO<CICH2CO

tBuCO除去：KOH/MeOH,LiAlH4,DIBAL,KBHET3

PhCO除去:NaOH

MeCO除去:K2CO3,NH3,Et3N,iPr2NEt,肼，胍

CICH2CO除去:硫脲，吡啶水溶液，NH3/MeOH,H2NCH2CH2SH,H2NCH2CH2NH2,PhHNCH2CH2NH2,

糖類合成常用H2NNHC(=S)SH/dioxane-iPr2NEt代替硫脲2/5/2023232生成硅醚保護基常用硅醚保護基：Me3Si(TMS),Et3Si(TES),tBuMe2Si(TBDMS或TBS),iPr3Si(TIPS),tBuPhSi(TBDPS)

硅醚保護基的除去：

酸穩(wěn)定性：TMS(1)<TES(64)<TBDMS(20,000)<TIPS(700,000)<TBDPS(5,000,000)

鹼穩(wěn)定性：TMS(1)<TES(10-100)<TBDMS=TBDPS(20,000)<TIPS(100,000)2/5/2023233生成烷基醚類保護基常用烷基醚類保護基：甲基醚（Me）、芐基醚（Bn）、對甲氧芐基醚（PMB）、3，4-二甲氧芐基醚（DMB或DMPB）、三苯甲基醚（Tr）、叔丁基醚(tBu)、烯丙基醚(Allyl)生成烷氧基醚類保護基常用烷氧基基醚保護基：甲氧基甲基醚(MOM)、甲硫基甲基醚(MTM)、甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、卞氧基甲基醚(BOM)、三甲硅基乙氧基甲基醚(SEM)、四氫吡喃(THP)2/5/2023234氨基的選擇性保護N-酰基氨基保護基：

1)叔丁氧羰基（Boc）

常用保護試劑：Boc2O(di-tert-butyldicarbonate),BocON(2-(tert-butoxycarbonyloxyimino)-phenylacetonitrile)

常用脫保護劑：三氟乙酸

2）卞氧羰基（Cbz或Z）常用保護試劑：卞氧甲酰氯（CbzCl）常用脫保護劑：催化氫解、鋰氨還原2/5/2023235

3)9-芴甲氧基羰基（Fmoc）：常用于多肽合成

常用保護試劑：Fmoc-Cl(9-fluorenylmethoxycarbonyl-Cl)

常用脫保護劑：NH3,Et3NH,哌啶，嗎啡啉N-磺