老年糖尿病患者他汀治療策略57

老年糖尿病患者他汀治療策略鄭安琳復旦大學附屬華東醫(yī)院WILDS,etal.DiabetesCare2004;27:1047–1053,估計糖尿病患病人數(shù)（百萬）0204060801001201401601802002000203020-4445-6465+糖尿病來勢洶洶2000年全世界糖尿病人數(shù)為1.71億，預計2030年糖尿病發(fā)病率將翻倍，患病人數(shù)將高達3.66億！年齡組（歲）老年人罹患糖尿病的風險高WILDS,etal.DiabetesCare2004;27:1047–1053,02468101214160-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6470-7465-7075-7980+年齡（年）糖尿病發(fā)病率百分比（%）男性女性2000年各年齡段的糖尿病發(fā)病率老年糖尿病患者通常多病纏身老年糖尿病患者通常合并多種疾病：冠心病卒中腎功能不全

……2009ADA回顧近十幾年糖尿病患者他汀試驗：

他汀能顯著降低糖尿病患者的心血管風險DiabetesCare.2009;32:S13-S61.14項他汀隨機研究，18686名糖尿病患者（其中2型糖尿病17220名）終點HR95%CIp全因死亡0.910.82–1.010.02血管性死亡0.870.76–1.000.008非血管性死亡0.970.82–1.160.7主要血管事件0.790.72–0.86<0.0001MI/冠脈死亡0.780.69–0.87<0.0001冠脈血運重建0.750.64–0.88<0.0001卒中0.790.67–0.930.0002*與未予他汀治療者相比CTTCollaboration.Lancet2008;371:117-125他汀使LDL-C每降低1mmol/L，相對風險下降：2008LancetCTT薈萃分析：

他汀治療使糖尿病患者心腦血管顯著獲益無論基線血脂水平，

糖尿病患者均能從他汀治療中獲益CTTCollaboration.Lancet2008;371:117-125他汀使LDL-C每降低1mmol/L，相對風險下降：CTT薈萃分析引發(fā)的思考：

Statinsforeverydiabeticpatient？無論男女老少，肥胖與否，不管是否罹患輕度腎臟疾病，所有糖尿病患者均能從他汀治療中獲益。更為重要的是，即使基線LDL-C水平低于平均值的糖尿病患者，也能從他汀治療中獲益。

─Dr.ColinBaigent(CTT協(xié)作組成員，牛津大學)CARDS-老年亞組：唯一一項專門針對65-75歲老年糖尿病的他汀研究H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-2384CARDS研究設計入選患者（n=2838）:2型糖尿病，無心梗和冠心病病史至少一個其它冠心病危險因素，LDL-C≤4.14mmol/L

(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75歲立普妥?10mg/天安慰劑304個主要終點事件隨機主要終點：到首次發(fā)生主要終點事件的時間包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括無癥狀型心梗、不穩(wěn)定性心絞痛）CABG或其它冠脈血管成形術、心臟驟停復蘇、腦卒中ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.老年亞組事后分析：比較老年糖尿病患者（年齡65-75歲，n=1129）和非老年糖尿病患者（年齡40-65，n=1709）的療效和安全性CARDS-老年亞組：

老年糖尿病患者中，他汀治療療效確切65-75歲（n=1129）vs.<65歲（n=1709）阿托伐他汀10mgvs.安慰劑H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-238436*343937*38*37*31561548*4948

0.0

1.00.50

1.5

2.0所有人群年齡≥65歲年齡<65歲所有人群年齡≥65歲年齡<65歲所有人群年齡≥65年齡<65所有人群年齡≥65年齡<65RRR(%)*阿托伐他汀

vs.安慰劑

p<0.05主要復合終點急性冠脈事件冠脈血管重建致死性或非致死性卒中相對風險降低支持阿托伐他汀支持安慰劑CARDS-老年亞組：

老年糖尿病患者中，他汀治療耐受性良好≥65歲<65歲治療相關不良事件阿托伐他汀10mg/天25%21%安慰劑24%27%嚴重不良事件阿托伐他汀10mg/天1.2%0.9%安慰劑1.6%0.8%因不良事件退出研究阿托伐他汀10mg/天3%2.8%安慰劑3.9%3%肌痛阿托伐他汀10mg/天3.5%4.3%安慰劑4.8%4.7%H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-2384下列事件無一例報道：持續(xù)肝酶升高超過X3ULN，持續(xù)肌酶升高超過X10ULN，橫紋肌溶解CARDS結(jié)果影響了2006ADA指南的更新2006ADA指南：

無論LDL-C基線水平，對所有年齡≥40歲的2型糖尿病患者，包括老年患者均應給予他汀治療。H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-23842008ACC/ADA共同指出：

糖尿病患者血脂控制力度還需加大JACC2008;51(15):1512-152470mg/dL(1.8mmo/L)LDL-C目標值極高危患者：糖尿病，合并至少一個其它主要CVD危險因素老年糖尿病患者如果合并多種心腦血管疾病，應如何進行他汀治療？GREACE-糖尿病亞組：評估糖尿病合并冠心病患者積極他汀治療能否更多降低心血管事件GREACE研究是一項不受任何制藥公司資助的獨立研究AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.主要終點：總死亡率、冠心病死亡率、冠心病事件發(fā)生率（非致死性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、PTCA/CABG、充血性心力衰竭）、卒中冠心病LDL-C>100mg/dL(2.6mmol/L)TG<400mg/dL(4.5mmol/L)立普妥?10-80mg/日(平均用量24mg/日)常規(guī)治療平均隨訪3年入選患者(n=1600)

GREACE-糖尿病亞組：313名糖尿病合并冠心病患者總死亡率冠脈死亡率非致死性心梗冠脈血運重建腦卒中43%P=0.002147%P=0.001759%P=0.000151%P=0.001147%P=0034全部患者1（n=1600）52%P=0.04962%P=0.04262%P=0.04264%P=0.04668%P=0.046糖尿病合并冠心病患者2（n=313）1.ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.2.AthyrosVG,etal.Angiology.2003:54;679-690GREACE-糖尿病亞組：阿托伐他汀平均24mg/日顯著降低糖尿病合并冠心病患者心血管事件和死亡率TNT研究：為糖尿病合并心、腎等多器官損害患者的積極他汀治療提供了豐富的證據(jù)阿托伐他汀

10mg/日LDL-C目標：100mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mg/日LDL-C目標：75mg/dL(1.9mmol/L)有CHD病史LDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG600mg/dL

(6.8mmol/L)中位隨訪時間：4.9年主要終點：冠心病死亡、非致死性非手術相關性心梗、心臟驟停復蘇、致死或非致死性腦卒中10,001名患者LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.TNT研究設計22%P<0.001全部患者1（n=10001）25%P=0.026糖尿病合并冠心病患者2（n=1501）主要心血管事件阿托伐他汀積極降LDL-C，

糖尿病合并冠心病患者心血管獲益更多1.LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.2.ShepherdJ,etal.DiabetesCare.2006;29:1220-1226.TNT-糖尿病合并冠心病亞組0.51.01.5比值比（95%CI）有利于阿托伐他汀

80mg有利于阿托伐他汀

10mg主要心血管事件全部心血管事件主要冠脈事件全部冠脈事件腦血管事件充血性心力衰竭住院周圍動脈疾病全因死亡事件比例（％）80mg10mg8.7%10.9%28.1%33.5%6.7%8.3%21.6%26.5%3.9%5.0%2.4%3.3%5.5%5.6%5.7%5.6%阿托伐他汀積極治療為

糖尿病合并冠心病患者提供多種心腦血管保護ShepherdJ,etal.DiabetesCare.2006;29:1220-1226.TNT-糖尿病合并冠心病亞組2520155100012345613.4%17.4%事件率糖尿病合并冠心病及腎功能損害糖尿病合并冠心病正常eGFR糖尿病合并冠心病及腎功能損害患者

心血管事件風險更高ShepherdJetal.MayoClinProc.2008;83:870-879.TNT-糖尿病合并冠心病及腎功能損害亞組主要心血管事件發(fā)生率（%）年22%P<0.001全部患者1（n=10001）主要心血管事件阿托伐他汀積極治療更顯著降低糖尿病合并冠心病及腎功能損害患者的主要心血管事件*35%P=0.04糖尿病合并冠心病及腎功能損害2（n=546）1.LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.2.ShepherdJetal.MayoClinProc.2008;83:870-879.TNT-糖尿病合并冠心病及腎功能損害亞組P=.001P=.06P=.001P=.12P=.001P<.00153210-112結(jié)束36244860基線阿托伐他汀10mg/d阿托伐他汀80mg/d4eGFR自基線變化值（mL/min,每1.73m2）ShepherdJetal.MayoClinProc.2008;83:870-879.TNT-糖尿病合并冠心病及腎功能損害亞組阿托伐他汀積極治療更顯著改善

糖尿病合并冠心病及腎功能損害患者腎功能隨訪時間（月）在腎功能損害患者中積極他汀治療

耐受性依然良好不良反應人數(shù)和百分比（%）患者數(shù)(%)糖尿病+CKD糖尿病+正常eGFR阿托伐10mg(n=273)阿托伐80mg(n=273)阿托伐10mg(n=441)阿托伐80mg(n=444)與治療相關的不良反應11(4.0)22(8.1)25(5.7)28(6.3)因治療相關的不良反應停藥1(0.4)9(3.3)14(3.2)15(3.4)ALT和/或AST3ULN*1(0.4)4(1.5)2(0.5)3(0.7)CPK10ULN*0000阿托伐他汀80mg組中，有和無CKD的糖尿病患者肝酶持續(xù)升高率較阿托伐他汀10mg組高，但總體來說很低，且與TNT總?cè)巳旱陌l(fā)生率相似。*4-10

天內(nèi)測兩次.ShepherdJetal.MayoClinProc.2008;83:870-879.TNT-糖尿病合并冠心病及腎功能損害亞組TNT-糖尿病合并冠心病及腎功能損害亞組

專家述評隨著美國糖尿病發(fā)病率上升，我們看到慢性腎臟疾病患者例數(shù)迅速增加。這一趨勢使人警覺，既有糖尿病又有慢性腎病的患者，比起只有糖尿病的患者，更有可能發(fā)生心肌梗死或卒中，增加治療的緊迫性。該研究的發(fā)現(xiàn)支持現(xiàn)有指南所推薦的使用他汀治療來積極降低LDL膽固醇，如使用80mg阿托伐他汀來降低高?；颊咝募」Ｋ阑蜃渲械目赡苄??！狫amesShepher博士（TNT研究指導委員會成員，格拉斯哥大學醫(yī)學院病理生物化學系的臨床學術咨詢專家）

TNT研究小結(jié)對于糖尿病合并冠心病、糖尿病合并冠心病及腎功能損害患者，阿托伐他汀積極治療更多獲益阿托伐他汀積極治療顯著改善糖尿病合并冠心病及腎功能損害患者腎功能阿托伐他汀積極治療安全性好SPARCL：

唯一針對卒中二級預防的他汀研究入選患者雙盲階段全球200多個中心6個月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA無CHD史LDL-C≥100mg/dl并≤190mg/dl阿托伐他汀80mg/d4731名患者540個主要終點主要終點：致死性或非致死性腦卒中AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.安慰劑SPARCL-糖尿病亞組：

糖尿病合并卒中/TIA患者風險更高美國糖尿病學會第67屆年會入選患者（n=794/4731）：近期有卒中或TIA病史&2型糖尿病&無已知的冠心病11.41.82.22.63.03.43.80.80.60.4風險較高風險較低卒中冠心病事件血運重建1.61[1.32-1.97]1.84[1.40-2.40]2.41[1.80-3.22]P值0.00010.00010.0001SPARCL-糖尿病亞組：立普妥積極治療更大幅度降低糖尿病合并卒中患者的心腦血管事件冠心病事件包括：心源性死亡、心肌梗死、心臟驟停復蘇、不穩(wěn)定性心絞痛血運重建或需急診入院的胸痛主要冠脈事件包括：心源性死亡、心肌梗死或心臟驟停復蘇卒中冠心病事件和主要冠脈事件16%P=0.0335%P=0.003全部卒中/TIA患者1（n=4731）30%P=0.000151%

P=0.0001合并糖尿病的卒中/TIA患者2（n=794）1.AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.2.美國糖尿病學會第67屆年會

既往有卒中病史的2型糖尿病患者再次發(fā)生卒中和發(fā)生冠心病或血運重建的風險均高于沒有糖尿病的患者，這項在無冠心病史的2型糖尿病患者中進行的分析顯示，阿托伐他汀能有效降低上述風險。

——MichaelWelch博士（SPARCL研究的主要負責人、RosalindFranklin醫(yī)學與科學大學校長、神經(jīng)病學家）小結(jié)老年糖尿病患者如果合并心腦血管疾病，積極他汀治療可更多獲益阿托伐他汀：

顯著降低各種糖尿病患者心腦血管事件1.ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.2.SeverPS.etal.DiabetesCare2005;28:1151–1157.3.AthyrosVG,etal.Angiology.2003:54;679-690.4.ShepherdJ,etal.DiabetesCare2006;29:1220–1226.5.AhmedS,etal.EuroHeartJournal2006;27:2323–2329.6.美國糖尿病學會第67屆年會使用藥物不合并大血管并發(fā)癥的糖尿病糖尿病合并其他疾病高血壓冠心病ACS卒中CARDS1N=2838ASCOT2N=2,532GREACE3N=313TNT4N=1501PROVEIT5N=978SPARCL6N=794立普妥?10mgvs

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