微生物制藥工藝學(第二節(jié))-1

1、分類2、化學結(jié)構(gòu)、共性3、各藥特點二.氨基糖苷類抗生素SelmanA.

Waksman⑵分類鏈霉素streptomycin妥布霉素tobramycin卡那霉素kanamycin大觀霉素spectinomycin新霉素neomycin慶大霉素

gentamicin小諾霉素micronomicin阿司米星

astromicin西索米星sisomicin天然來源aminoglycosides半合成阿米卡星

amikacin地貝卡星dibekacin阿貝卡星arbekacin

半合成奈替米星

netilmicin依替米星etilmicin異帕米星isepamicin2、化學結(jié)構(gòu)氨基糖氨基環(huán)醇苷鍵1、共性⑴抗菌作用及機制⑵病原菌耐藥機制⑶氨基糖苷類抗生素不良反應⑴氨基糖苷類﹒抗菌作用aminoglycosides﹒antibacterial

effects

抗菌譜(antibacterialspectrum)：1.對需氧G-桿菌作用強大；大部分對銅綠假單胞菌有效（鏈霉素、卡那霉素除外）2.對G+、G-球菌有一定抗菌作用3.少數(shù)對結(jié)核桿菌有抗菌作用（鏈霉素、卡那霉素）4.對需氧菌有效，對厭氧菌無效，（厭氧菌天然耐藥）

⑴氨基糖苷類﹒抗菌機制Aminoglycosidesantibacterialmechanisms

肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAPAPaminoglycosidesaminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制抑制細菌蛋白質(zhì)合成起始階段：抑制70S起始復合物形成肽鏈延伸階段：造成mRNA密碼錯譯，合成異常、或無功能的蛋白質(zhì)終止階段：阻止肽鏈的脫落和核糖體循環(huán)aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機制aminoglycosides與核糖體30S亞基結(jié)合干擾細菌蛋白合成的全過程⑴氨基糖苷類﹒抗菌機制aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

干擾細菌細胞膜的通透性破壞細菌體屏障保護作用G-cellenvelope⑴氨基糖苷類﹒抗菌機制aminoglycosides﹒antibacterialmechanisms

干擾細菌胞漿膜通透性通過離子吸附作用于菌體表面,造成細胞膜缺損,使細胞膜通透性增加,

細胞內(nèi)鉀離子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質(zhì)外漏,從而導致細菌死亡。⑴氨基糖苷類﹒抗菌機制aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

抑制細菌蛋白質(zhì)合成全過程干擾細菌胞漿膜的通透性⑵氨基糖苷類﹒耐藥性aminoglycosides﹒resistance

靶位改變膜對藥物通透性降低產(chǎn)生鈍化酶：如磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶G-cellenvelope抗藥性研究新進展-1復旦大學歷經(jīng)3年多艱辛，在耐藥性病原菌中首次發(fā)現(xiàn)了一種由氨基糖苷類抗生素藥物調(diào)控的新型“核糖開關”，該“開關”對控制此類抗生素的“耐藥性”有重大作用。終于發(fā)現(xiàn)兩個“破壞分子”氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶和氨基糖苷腺苷酰轉(zhuǎn)移酶編碼基因的“5’非翻譯區(qū)RNA序列”區(qū)域存在核糖開關元件。它能夠“一對一”地識別氨基糖苷類抗生素，并與之結(jié)合，從中“搗亂”，改變核糖開關的自身結(jié)構(gòu)，誘導相應耐藥基因的表達。產(chǎn)生耐藥性。

⑶氨基糖苷類抗生素不良反應aminoglycosides﹒adversereactions耳毒性ototoxicity腎毒性nephrotoxicity神經(jīng)肌肉接頭阻斷

neuromuscularblockade過敏反應allergy1、耳毒性；前庭功能損害損害耳蝸聽神經(jīng)新霉素>卡那霉素>阿米卡星>慶大霉素>妥布霉素>鏈霉素“千手觀音”21名聾人演員中有18人是因藥致聾2、腎毒性nephrotoxicity

損傷腎近曲小管上皮細胞表現(xiàn)：蛋白尿，管型尿、血尿、腎功能不良新霉素>卡那霉素>慶大霉素>阿米卡星>妥布霉素>鏈霉素>奈替米星

3、神經(jīng)肌肉接頭阻斷

neuromuscularblockade

多在胸、腹腔給藥時產(chǎn)生；大量、快速靜脈滴注時易引起發(fā)生率：新霉素>鏈霉素>阿米卡星>卡那霉素>慶大霉素>妥布霉素

過敏：以鏈霉素過敏反應最明顯過敏反應發(fā)生率不如青霉素G高，但休克、死亡率高于青霉素Ｇ皮試準確性不如青霉素Ｇ治療：腎上腺素+鈣劑氨基糖苷類抗生素導致耳聾和腎功能損壞將有“解藥”

氨基糖苷類抗生素進入內(nèi)耳的機制可能通過鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白“偷渡”到內(nèi)耳以及腎臟，殺死內(nèi)耳和腎臟細胞，導致耳聾和腎功能損壞。美國斯特格實驗室研究人員，在細胞和動物實驗中，鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制藥物能抑制15%的慶大霉素吸收。依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白在內(nèi)耳分布比較少，抑制劑對氨基糖苷類抗生素的腎臟毒性抑制作用更為明顯。此類抑制藥物很有潛力開發(fā)成保護耳朵不受氨基糖苷類抗生素的傷害的藥物，以挽救病人的聽力。

科技日報

2014年5月9日3、各藥特點⑴鏈霉素理化性質(zhì)、制備⑵卡那霉素⑶慶大霉素⑷妥布霉素⑸阿米卡星鏈霉素分子中有三個堿性基團，其中兩個是鏈霉胍上的強堿性胍基（pK=11.5），第三個是葡萄糖胺上的弱堿性甲氨基（pK=7.7）。①化學結(jié)構(gòu)名稱R1R2R3R4鏈霉素CHOCH3CH3H雙氫鏈霉素CH2oHCH3CH3H甘露糖鏈霉素CHOCH3CH3D-甘露吡喃糖鏈霉素族結(jié)構(gòu)鏈霉素(streptomycin)：第一個用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個抗結(jié)核藥。治療結(jié)核病、鼠疫、百日咳、細菌性痢疾、泌尿道感染和有G﹣引起的其它感染副作用：易引起過敏反應，引起前庭功能障礙和聽覺喪失，但腎毒性少見。②鏈霉素理化性質(zhì)酸堿性：強堿性；溶解性：含有親水性基團，易溶于水，難溶于有機溶劑；鏈霉素鹽酸鹽易溶于甲醇、難溶于乙醇；但硫酸鹽在甲醇中也很難溶解。P448③

鏈霉素理化性質(zhì)穩(wěn)定性：1、鏈霉素比較穩(wěn)定，含水量3%的成品在室溫下放置兩年，活性無顯著變化；但鏈霉素游離堿或鹽吸收空氣中的水分而潮堿，穩(wěn)定性下降。2、鏈霉素水溶液比較穩(wěn)定，但其穩(wěn)定性受溫度和PH影響較大3、硫酸鹽水溶液在PH4-7時，室溫放置數(shù)周，冰箱中保存3個月，活性無變化；70℃加熱半小時，對活性無影響；100℃加熱10分鐘，活性降低50%；PH4.0-4.5最穩(wěn)定。④鏈霉素的制備（離子交換法）影響工藝的因素1.發(fā)酵液的過濾處理.2樹脂的吸附、洗脫.3活性炭脫色、低溫濃縮⑵卡那霉素-理化性質(zhì)

臨床上使用的主要成分是卡那霉素A（因為毒性較高，B＜5%，C含量極微）。白色、類白色粉末，味苦，有吸濕性，易溶于水，不溶于有機溶劑。穩(wěn)定性：PH2～11范圍內(nèi)較穩(wěn)定，PH6～8加熱煮沸，活力可維持30min;暴漏陽光中變黑，效價沒有影響?？咕V：卡那霉素與鏈霉素類似，對多數(shù)常見G-菌和結(jié)核桿菌有效。臨床應用：僅與其他抗結(jié)核病藥物合用，治療有耐藥性的結(jié)核桿菌患者。⑶慶大霉素

慶大霉素主要用于綠膿桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌等革蘭陰性菌引起的感染?？膳c青霉素或其他抗生素合用，協(xié)同治療嚴重的球菌感染。可用于術前預防和術后感染。還可局部用于皮膚、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。

慶大霉素X2是慶大霉素多組分合成的一個關鍵中樞。慶大霉素C2、C2a和C1；慶大霉素C1a和C2b。

pathway⑷妥布霉素

妥布霉素對肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬、銅綠假單孢菌的抑菌或殺菌作用較慶大霉素強；且對耐慶大霉素菌株有效，通常與青霉素類或頭孢菌素類藥物合用?？稍谀I臟中大量積聚。⑸阿米卡星

阿米卡星是卡那霉素的半合成衍生物。是抗菌譜最廣的氨基糖苷類抗生素。對多種氨基糖苷類抗生素滅活酶穩(wěn)定，故對耐藥菌感染仍能有效控制，常作為首選藥。β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合可獲協(xié)同作用。三.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1、共性2、紅霉素理化性質(zhì)及其制備1、共性

⑴理化性質(zhì)⑵抗菌作用及機制⑶耐藥機制⑴化學結(jié)構(gòu):

由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗生素（大約為pH8），；

大環(huán)內(nèi)酯作為糖配體（母體），以糖苷鍵和1-3個糖分子相連；大環(huán)內(nèi)酯為12，14，16元環(huán)；螺旋霉素柱晶白霉素14元大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素等；

16元大環(huán)內(nèi)酯類：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、羅他霉素、麥白霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、米歐卡霉素等。柱晶白霉素⑴理化性質(zhì)無色的弱堿性化合物，易溶于有機溶劑；可與酸成鹽（葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽、硬脂酸鹽、十二烷基硫酸鹽），其鹽易溶于水。化學性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生糖苷鍵水解，在堿性條件下其內(nèi)酯環(huán)易破裂。發(fā)酵過程中常產(chǎn)生多種結(jié)構(gòu)近似、性質(zhì)相仿的成分；菌種或生產(chǎn)工藝的不同，影響產(chǎn)品各組分的比例、質(zhì)量。⑵抗菌作用及機制⑵抗菌作用

應用僅次于β-內(nèi)酰胺類抗生素；對G+和一些G-、支原體等有較強的作用；特別是β-內(nèi)酰胺類抗生素無效的支原體、衣原體等感染有效。治療艾滋病患者的弓形蟲感染。⑵抗菌機理：

抑制細菌核糖體50S亞基的形成；抑制蛋白質(zhì)翻譯干擾蛋白質(zhì)延伸過程；促進tRNA脫落，釋放未成熟的多肽；⑶耐藥機制①改變細胞膜滲透性;攝入減少細菌能夠改變膜成分，使進入菌體內(nèi)的量減少外排增多某些細菌通過編碼基因改變細胞膜成分，是外排增多②甲基化修飾改變了核糖體靶位結(jié)構(gòu);③產(chǎn)生滅活酶酯酶、甲基化酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸化酶等，使抗生素水解／甲基化／磷酸化／乙?；セ钚?。2、紅霉素理化性質(zhì)及其制備⑴紅霉素結(jié)構(gòu)及組成⑵紅霉素理化性質(zhì)；⑶紅霉素制備工藝⑷羅紅霉素⑴紅霉素結(jié)構(gòu)及組成紅霉素：1952年發(fā)現(xiàn)的有紅色鏈霉菌產(chǎn)生抗生素⑵紅霉素理化性質(zhì)

紅霉素為白色或類白色結(jié)晶或粉末；味苦，微有吸濕性；堿性易溶于醇類、丙酮、三氯甲烷等，酸性條件下易溶于水，在55℃熔點最小。

PH6～8時水溶液最穩(wěn)定。［預處理、過濾］⑶紅霉素制備