XI因子抑制劑概述及反義寡核苷酸、單克隆抗體、小分子藥物、天然抑制劑效果與表現(xiàn)

XI因子抑制劑概述及反義寡核苷酸、單克隆抗體、小分子藥物、天然抑制劑效果與表現(xiàn)抗凝藥物是預(yù)防和治療血栓的基石，目前臨床常用的藥物主要有直接口服抗凝劑（DOAC）、維生素K拮抗劑（VKA）和肝素等。盡管NOAC在有效性和安全性等方面存在諸多優(yōu)勢(shì)，然而對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂限制了其長(zhǎng)期使用。如何在抗凝的同時(shí)降低出血風(fēng)險(xiǎn)？凝血因子X(jué)I（FXI）成為新的抗凝靶點(diǎn)。XI因子對(duì)血栓形成較為重要，而對(duì)止血作用較小。目前，多種XI因子抑制劑正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)，包括胃腸外給藥的反義寡核苷酸（ASO）、單克隆抗體（mAbs）和口服的活性小分子抑制劑。XI因子抑制劑在接受骨科手術(shù)患者和終末期腎病、房顫和急性冠脈綜合征患者中試驗(yàn)取得滿意結(jié)果。

概述根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，XI因子抑制劑可分為三大類，即ASO、mAb和小分子。ASO、mAb、小分子已在早期臨床試驗(yàn)中得到安全評(píng)估。此外靶向XI因子的天然抑制劑和適配體正在進(jìn)行臨床前開(kāi)發(fā)。靶向XI因子的小分子不會(huì)降低XI因子水平，而ASO會(huì)減少XI因子合成，從而降低XI因子的水平。這些差異會(huì)對(duì)藥物的適應(yīng)證和安全性產(chǎn)生潛在的影響。除出血風(fēng)險(xiǎn)，還需要關(guān)注特定藥物的其他風(fēng)險(xiǎn)，比如mAb可能具有免疫原性，并可能導(dǎo)致急性注射部位和（自身）免疫反應(yīng)；ASO可發(fā)揮促炎作用，并誘發(fā)腎毒性、肝毒性和血小板減少癥、

反義寡核苷酸ASO是與細(xì)胞mRNA結(jié)合的RNA分子，從而阻止翻譯并降低表達(dá)蛋白的水平。正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的抗XI因子ASO包括IONIS-XIRX和Fesomersen。1.IONIS-FXIRX。IONIS-FXIRX，又名FXI-ASO、BAY2306001、ISIS-416858，是第一個(gè)進(jìn)行2期試驗(yàn)的抗XI因子ASO。IONIS-FXIRX靶向肝臟中的XI因子mRNA，以劑量依賴的方式降低XI因子血漿濃度。最大降低發(fā)生在治療開(kāi)始后3-4周，并且停止治療后，效果持續(xù)數(shù)周。ASO和mAb不會(huì)被腎臟排出，也不會(huì)被透析去除，這使他們成為晚期腎臟病患者有吸引力的候選藥物。初步研究結(jié)果表明，血液透析對(duì)IONIS-FXIRX的藥代動(dòng)力學(xué)和耐受性沒(méi)有影響，并且有效地減少了透析通路的凝血事件。Fesomersen。Fesomersen，又名IONIS-XI-LRX、FXI-LICA，是第二代ASO。Fesomersen通過(guò)與肝臟中的去唾液酸糖蛋白受體結(jié)合發(fā)揮作用，這種與配體結(jié)合的ASO比未結(jié)合的分子更有效，可以減少給藥頻次（每月一次或更少，皮下給藥）

單克隆抗體1.Osocimab。Osocimab，又名BAY1213790，是一種長(zhǎng)效的人免疫球蛋白G1單抗，與XIa因子活躍位點(diǎn)附近的區(qū)域結(jié)合，從而引起實(shí)質(zhì)性的結(jié)構(gòu)變化。Osocimab起效迅速，達(dá)到血藥濃度峰值的時(shí)間為1-4小時(shí)，半衰期為30-44天。Osocimab用于預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者靜脈血栓栓塞的效果優(yōu)于或不劣于依諾肝素。2.Abelacimab。Abelacimab又名MAA868，是一種人源性單克隆抗體，與XI因子的催化結(jié)構(gòu)域結(jié)合，并將其鎖定在酶原（非活性前體）構(gòu)象中。靜脈給藥時(shí)，Abelacimab的半衰期為25-30天，可每月給藥或術(shù)后單次給藥。Abelacimab預(yù)防VTE的療效優(yōu)于或不劣于依諾肝素，安全性良好。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后單次靜脈注射Abelacimab可有效預(yù)防靜脈血栓栓塞，且出血風(fēng)險(xiǎn)低。3.Xisomab3G3。Xisomab3G3，又名AB023，是一種重組人源性單克隆抗體，以濃度依賴的方式阻斷XIIa因子介導(dǎo)的XI因子激活，既不抑制凝血酶激活XI因子，也不抑制XIa因子的促凝作用。該藥抗凝效果持久，在最高劑量后抗凝作用維持了1個(gè)月以上。Xisomab3G3可延長(zhǎng)aPTT且呈劑量依賴性，凝血酶原時(shí)間和出血時(shí)間沒(méi)有增加，Xisomab3G3組透析通路閉塞事件發(fā)生率較低。

小分子藥物小分子藥物能夠快速擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞膜到達(dá)細(xì)胞內(nèi)的作用位點(diǎn)，迅速發(fā)揮作用，并且小分子藥物可以口服，而ASO和mAb需要注射。小分子藥物和蛋白質(zhì)結(jié)合，因此很少被腎臟清除（8%-20%）。1.Milvexian。Milvexian，又名BMS-986177、JNJ-70033093，是一種口服的人Xia因子活性位點(diǎn)、高選擇性可逆抑制劑。在針對(duì)健康受試者的1期試驗(yàn)中，Milvexian給藥后3-4小時(shí)達(dá)到血藥濃度峰值，終末半衰期為8.3-13.8小時(shí)。2.Asundexian。Asundexian，又名BAY2433334，是一種口服的化學(xué)合成小分子，能夠直接、有效、可逆地抑制Xia因子。該藥的完全生物利用度不受片劑配方、胃pH值或食物的影響。在房顫患者中Asundexian的出血風(fēng)險(xiǎn)（根據(jù)ISTH標(biāo)準(zhǔn)的大出血或臨床相關(guān)非大出血）低于阿哌沙班。Asundexian未減少隱匿性腦梗死或缺血性卒中復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率，也不增加大出血或臨床相關(guān)非大出血、所有出血、出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。天然抑制劑天然抑制劑提取自線蟲(chóng)、蛇、蝙蝠等生物體內(nèi)。與ASO和mAb類似，天然抑