分子靶向物在肝癌治療中的地位

主要內(nèi)容2143概述內(nèi)科治療的概念分子靶向治療總結(jié)與展望HCC：發(fā)病率和病死率極高原發(fā)性肝癌是常見、高發(fā)的惡性腫瘤，其中90%為肝細(xì)胞癌(HCC)，其他為膽管細(xì)胞癌(ICC)和混合型肝癌等全球發(fā)病率呈逐年增加趨勢，年發(fā)病約74.8萬人，居惡性腫瘤第5位，腫瘤相關(guān)病死率第3位；主要高發(fā)區(qū):中國、東南亞、非洲東南部和地中海沿岸既往30年間，美國HCC的發(fā)病率增長3倍2002-2006年間，美國HCC發(fā)病率以每年5.4%.的速度增加4加拿大，男性患者：1976-1980年，每10萬人中5.4人患??；2006-2010年，每10萬人中15.4人患病，發(fā)病率增長10倍男：女=4：1，但亞洲東部女性患者發(fā)病率較高全球因HCC而死亡的70萬患者中，約一半發(fā)生在中國HCC在我國的病死率高居第2位撒哈拉沙漠以南的非洲地區(qū)HCC病死率較高

全球腫瘤發(fā)病狀況

CA:CancerJClin，2011.2.4全球腫瘤死亡狀況

CA:CancerJClin，2011.2.4

HCC治療的發(fā)展歷程19世紀(jì)末1950s1960s肝切除術(shù)肝葉切除肝移植1970~80s射頻消融治療術(shù)后輔助化療2000s分子靶向治療SHARPOriental1994年首項術(shù)后TACERCT發(fā)表BrJSurg1995;82:1221990s2001發(fā)表首項術(shù)后化療Meta分析.免疫治療90年代初興起IFN等治療病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術(shù)1954年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖50年代，5-FU用于肝癌化療放療1965年，Ingold等首次報道了40例HCC患者的放療效果小HCC切除TACE及PEI甲胎蛋白（AFP）用于臨床，得以早期發(fā)現(xiàn)HCC化療局部治療綜合治療SurgGynecolObstet117:659

腫瘤綜合治療時代已經(jīng)來臨

cancernetwork

HCC處理需要多學(xué)科團(tuán)隊

放療科RadiationOncology病理科Pathology腫瘤內(nèi)科MedicalOncology放射科/介入Radiology肝外科HepatobiliarySurgery肝病科/消化內(nèi)科HepatologyMDT根治性治療:外科治療：切除手術(shù)或肝移植局部消融

姑息性治療：局部消融肝動脈介入治療立體精確放療系統(tǒng)治療:分子靶向，化療，中醫(yī)藥等.支持對癥治療HCC的多學(xué)科綜合治療

HCC

的多種治療與選擇70－80%中晚期HCC20－30%切除、移植、消融治療全身性藥物治療TACE術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移終生治愈60－80%10－30%

近20年肝癌手術(shù)切除療效無明顯提高5-yOS,42%LCIData:1958-2008，10549caseswithvisitedrate90％9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:29:43PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3主要內(nèi)容2143概述內(nèi)科治療的概念分子靶向治療總結(jié)與展望中國肝癌患者的臨床特征我國肝癌患者的肝病背景C期53.9%

B期27.1%

D期2.6%

A期15.3%

我國肝癌患者的BCLC分期情況*數(shù)據(jù)來源于2008-2009中國肝癌特征和治療分析調(diào)研確診時,大多數(shù)HCC患者已達(dá)BCLC中晚期（80%）78%的HCC患者伴有肝臟疾?。ㄒ砸腋螢橹鳎﹥?nèi)科治療不可或缺HCC是一種全身性疾病，單靠手術(shù)或局部治療不能解決所有問題。即使可以手術(shù)或局部治療,之后復(fù)發(fā)率也高,還可能遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,長期生存率低大多數(shù)患者具有基礎(chǔ)肝病(乙肝和肝硬化)，起病隱襲、進(jìn)展迅速，確診時往往已達(dá)晚期，無法手術(shù)或局部治療，即為BCLC分期為C期和D期的患者，生存期短,預(yù)后極差必須提倡多學(xué)科、多種方法綜合治療，包括內(nèi)科治療。內(nèi)科治療是不可或缺的重要手段，甚至是最后一張牌或最后一道防線

內(nèi)科治療的復(fù)雜性治療棘手的原因:同一位患者,同一時間,同一臟器,并存著兩種性質(zhì)完全不同的疾病,即惡性腫瘤和慢性肝病，相互影響,惡性循環(huán)。因此，內(nèi)科藥物治療要統(tǒng)籌兼顧，全面合理，防止顧此失彼，具有特殊性和復(fù)雜性。HCC內(nèi)科治療的基本原則：抗腫瘤與抗病毒相結(jié)合;控制癌灶與保肝利膽相結(jié)合;祛邪與扶正相結(jié)合,

西藥與中藥相結(jié)合。

HCC的內(nèi)科治療晚期HCC患者的預(yù)后很差，如果僅僅給予支持對癥治療(BSC)，在歐美國家其平均生存期在6-9個月，而在亞洲國家（不包括日本）僅3-4個月。對于嚴(yán)重肝功不全（Child-PughC級）患者，最常用和唯一的選擇是僅采取支持對癥治療；而肝功能基本正?；蚪咏＃–hild-PughA或B級），可以進(jìn)行抗腫瘤藥物治療?，F(xiàn)有的證據(jù)已表明，對于沒有禁忌癥的晚期HCC，內(nèi)科系統(tǒng)治療優(yōu)于BSC；可減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量,還可延長生存和有其他獲益。內(nèi)科治療：主要目的減輕腫瘤負(fù)荷,改善腫瘤相關(guān)癥狀提高生活質(zhì)量和延長生存時間改善肝功能,防治肝炎活動其他治療獲益(如營養(yǎng)支持,減少并發(fā)癥等)

HCC內(nèi)科治療:適應(yīng)證已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除、射頻或微波消融和TACE治療，或者局部治療失敗進(jìn)展者；廣泛多發(fā)或者彌漫型肝癌；合并門靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈癌栓者。

HCC內(nèi)科治療:適應(yīng)證適用人群常用策略已發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除、射頻或微波消融和TACE治療的患者局部治療失敗進(jìn)展者彌漫型肝癌合并門靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈癌栓患者系統(tǒng)化療內(nèi)分泌治療免疫治療分子靶向治療目前4種系統(tǒng)性治療方案中：“內(nèi)分泌治療”沒有臨床獲益；“免疫治療”在探索中；“系統(tǒng)化療”是臨床常用姑息性治療手段；“分子靶向治療”已引起廣泛關(guān)注!衛(wèi)生部辦公廳印發(fā)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》。

HCC內(nèi)科治療

HCC內(nèi)科治療的范疇

抗病毒治療分子靶向治療系統(tǒng)化療生物治療中藥治療支持對癥治療主要內(nèi)容2143概述內(nèi)科治療的概念分子靶向治療總結(jié)與展望HCC：發(fā)病機(jī)理慢性肝損害肝硬變肝細(xì)胞再生HCC遺傳學(xué)改變正常肝慢性HCV肝病肝硬變HCCMarottaF,etal.ClinTer2004;155:187–1993;ThorgeirssonS,GrishamJW.NatGenet2002;31:339–346;WiesenauerCA,etal.JAmCollSurg.2004;198:410–421;WangXW,etal.Toxicology2002;181-182:43–47

FeitelsonMA,etal.SurgClinNAm2004;84:339–54HCC多因子發(fā)病機(jī)制：感染性損害：肝炎病毒等；毒素?fù)p害：酒精、藻類毒素和黃曲霉毒素等；肝細(xì)胞死亡和再生后的肝硬變/纖維變性,從量變到質(zhì)變。胚系基因的突變/缺失/擴(kuò)增:

促有絲分裂的致癌基因；腫瘤抑制基因；血管異常增生。HCC分子發(fā)病機(jī)制涉及多條信號通路WntpathwayEGFRpathwayRaf/MAPKpathwayAktpathwayJak/StatpathwayVEGFRpathwayHCC的分子發(fā)病機(jī)制,極其復(fù)雜,慢性病毒感染或環(huán)境毒素,引發(fā)肝硬化并誘導(dǎo)肝細(xì)胞基因水平的病變信號傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細(xì)胞異常增生和存活異常的生長因子激活(TGF-β,EGFR)細(xì)胞分裂信號途徑的持續(xù)活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗細(xì)胞凋亡信號途徑失調(diào)(p53,PTEN)新生血管異常增生(如VEGF途徑),促進(jìn)腫瘤生長及進(jìn)展HanahanD,WeinbergRA.Cell2000;100:57–70HCC生長轉(zhuǎn)移與血管生成大多數(shù)HCC,是典型的富血管腫瘤HCC的生長和代謝,需要持續(xù)的血管生成

HCC可以分泌大量的促血管新生因子HCC血管新生,與其生長、浸潤、轉(zhuǎn)移、分期及預(yù)后有著密切聯(lián)系

分子靶向藥物：針對HCC發(fā)病機(jī)制各類分子靶向藥物通過特異作用于不同的環(huán)節(jié)，達(dá)到抗腫瘤RichardS.FinnClinCancerRes2010;16(2);390–7分子靶向藥物作用靶點SorafenibVEGFR2,VEGFR3,PDGFR,Flt-3,c-Kit,andrafSunitinibVEGFR1,VEGFR2,PDGFR,c-Kit,Flt-3,andretErlotinibEGFRGefitinibEGFRBrivanibVEGFR1toVEGFR3,FGFR1toFGFR3LapatinibEGFR,HER-2/neuBevacizumabVEGFCetuximabEGFRHCC分子靶向治療研究現(xiàn)狀靶向藥物臨床研究例數(shù)RROS(m)SorafenibIII期-陽性6022.3%10.7vs7.9(對照組)Llovetetal.NEnglJMed2008Chengetal.LancetOncol2009;10:25–34226-6.5vs4.2)對照組SunitinibIII期-失敗該試驗因嚴(yán)重不良事件,及療效未達(dá)到預(yù)設(shè)終點，于2010年4月22日終止，已在2011年ASCO上宣布失敗/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期389%13Philipetal.JClinOncol2005400%6.3Thomasetal.Cancer2007GefitinibII期313%6.5O'Dwyeretal.JClinOncol2006BrivanibIII期:BRISKPS–失敗2011年底BMS公司宣布結(jié)果為陰性：跟安慰劑相比不能顯著延長OS/ct2/show/NCT00825955?term=brivanib+HCC&rank=4III期–進(jìn)行中NCT00908705NCT00908752NCT00858871LapatinibII期260%12.6Bekaii-Saabetal.ClinCancerRes2009III期—進(jìn)行中1050NCT01009593BevacizumabII期3013%12.4Siegeletal.JClinOncol2008Bevacizumab+ErlotinibII期4025%15.65Thomasetal.JClinOncol2009CetuximabII期303%6.5Zhuetal.Cancer2007LinifanibIII期–進(jìn)行中/ct2/show/NCT01009593預(yù)計2013年第二季度出結(jié)果Everolimus)III期-進(jìn)行中/ct2/show/NCT01035229預(yù)計2012年出結(jié)果

索拉非尼：同時抗腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖內(nèi)皮細(xì)胞或周細(xì)胞腫瘤細(xì)胞ClinCancerRes2004;64:7099-7109.索拉非尼的關(guān)鍵性注冊研究兩項關(guān)于索拉非尼的隨機(jī)、雙盲、平行對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究，目的是評估索拉非尼在不同HCC人群中的療效和安全性。2005年3月至2006年4月

索拉非尼治療晚期HCC的III期臨床研究

–隨機(jī)、安慰劑對照的SHARP試驗(1:1)隨機(jī)分組索拉非尼299例安慰劑

303例400mgbid.持續(xù)給藥6個月主要終點：總生存時間(OS)

－增加40％或癥狀進(jìn)展時間(TTSP)

－增加30％次要終點：

進(jìn)展時間(TTP)

－增加67％總體疾病控制率生存質(zhì)量(QoL)

602例晚期HCC患者

ChildPughAstatus

ECOGPS:0,1,2

沒有系統(tǒng)治療LlovetJM,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA亞太區(qū)的OrientalⅢ期臨床試驗試驗組（Sorafenib:安慰劑）按(2:1)隨即分組~222晚期肝癌患者ChildPugh分級AECOGPS評分:0,1,2索拉非尼安慰劑400mgb.i.d連續(xù)服用療效評價終點：總生存（OS）至癥狀進(jìn)展時間（TTSP）至疾病進(jìn)展時間（TTP）總體疾病控制率總體應(yīng)答率總體應(yīng)答持續(xù)時間生活質(zhì)量安全性觀察指標(biāo)：AE及SAE試驗室檢測

索拉非尼治療晚期HCCⅢ期研究

―顯著改善患者的OS1.NEnglJMed2008;359:378-90.2.LancetOncol2009;10:25–34兩項研究的匯總分析在2009年ASCO年會上，Bruix和秦叔逵報告了對于SHARP研究與Oriental兩項研究進(jìn)行了匯總分析，結(jié)果：索拉非尼對治療晚期HCC的療效明顯，安全性較高；索拉非尼在不同地區(qū)人群（北美和歐洲、亞洲-太平洋地區(qū)）、不同基線水平和預(yù)后因素（MVI/EHS，ECOGPS）的病人中均有臨床獲益；兩項試驗中所有分組中3/4級藥物相關(guān)AEs的發(fā)生率和類型相似，最常見的3/4級AEs是腹瀉、手足皮膚反應(yīng)和疲勞，病人易于耐受。

BruixJ，SKQin.PosterofASCOAnnualMeeting;May,2009.

兩項關(guān)鍵性研究的匯總分析Oriental研究SHARP研究索拉非尼（n=150）安慰劑（n=76）索拉非尼（n=299）安慰劑（n=303）mOS（月）7.9mTTP（月）2.8DCR（%）33144832SAE發(fā)生情況多為1/2級，3/4級少見多為1/2級，3/4級少見*兩項研究結(jié)果具有高度的可重復(fù)性和可比性索拉非尼治療HCC國際多中心III期臨床研究已充分證明，索拉非尼能延緩HCC的進(jìn)展，明顯延長晚期患者生存期,且安全性較好；同時，不同的地域、不同的基線水平和不同的預(yù)后因素的HCC患者都有臨床獲益，療效相似。索拉非尼是第一個被國際多中心大型臨床研究證實：可以改善晚期HCC患者生存期的系統(tǒng)性治療藥物，開啟了HCC分子靶向治療的新時代。索拉非尼聯(lián)合其他治療多項索拉非尼治療HCC的臨床試驗正在積極開展，覆蓋了HCC的不同發(fā)展階段索拉非尼與肝動脈介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合應(yīng)用，可使患者更多地獲益，已有一些II期臨床研究資料支持；至于索拉非尼與其他治療方法（手術(shù)、射頻消融、化療和放療等）聯(lián)合應(yīng)用，正在研究之中其他新的分子靶向藥物，采用單藥或是聯(lián)合手術(shù)、介入治療和系統(tǒng)化療等手段，治療肝癌的臨床試驗也正在陸續(xù)開展已完成和正開展的索拉非尼治療HCC研究早期治愈性手段處理后/輔助治療中期HCC晚期/轉(zhuǎn)移HCCSHARPORIENTALDoxocombo

studyPostTACE37試驗結(jié)果已于2012年ASCO-GI會上公布索拉非尼或安慰劑聯(lián)合

TACE治療中期HCCSPACE：各國入組情況34%的患者來自亞太地區(qū)；15%的患者來自中國大陸13個國家/地區(qū)，85個中心，分布在歐洲、北美和亞太地區(qū)3801020304050新加坡奧地利加拿大澳大利亞比利時臺灣美國德國法國西班牙意大利韓國中國隨機(jī)分組的病例數(shù)索拉非尼400mgbid安慰劑SPACE:研究設(shè)計入組標(biāo)準(zhǔn)不可切除、多結(jié)節(jié)HCCChild-PughA，無腹水或肝性腦病ECOGPS=0排除標(biāo)準(zhǔn)血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移（VI/EHS）計劃行肝移植靶病灶曾經(jīng)接受過局部治療既往TACE或全身治療隨機(jī)主要終點至疾病進(jìn)展時間

(中心影像學(xué)評估)

次要終點

總生存期至VI/EHS的時間安全性135791113151719TACE(可選的)影像周期數(shù)(=4周)n=307n=154n=153在開始使用索拉非尼或安慰劑后的3–7天進(jìn)行第一次DEBDOX-TACE治療然后分別在周期3、7和13的第1天（±4天）進(jìn)行DEBDOX-TACE治療，之后每6個周期進(jìn)行一次如果研究者認(rèn)為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX-TACE治療39主要終點-中心影像學(xué)評估TTP

40對于TTP，HR為0.797（P=0.072），達(dá)到主要終點（單側(cè)，α=0.15）索拉非尼組對比安慰劑組，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低20.3%HR:0.79795%Cl:0.588,1.08P=0.072索拉非尼m數(shù)：169天（25%112d,75%285d）95%Cl：166，219天安慰劑m數(shù)：166天（25%88d,75%224d）95%Cl：113，168天有風(fēng)險的患者索拉非尼安慰劑無進(jìn)展率天探索性分析：研究者評估TTP41索拉非尼m數(shù)：180天95%Cl：168，225天安慰劑m數(shù)：166天95%Cl：114，171天無進(jìn)展率有風(fēng)險的患者索拉非尼安慰劑天次要終點-至血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移的時間

HR:0.62195%Cl:0.321,1.200P=0.076索拉非尼m數(shù)：NR安慰劑m數(shù)：NR42接受索拉非尼治療的患者至VI/EHS的時間顯著延長：

HR=0.621,P=0.076，延長61%。有風(fēng)險的患者索拉非尼安慰劑無VI/EHS率天次要終點-總生存期（OS）

HR:0.89895%Cl:0.606,1.33P=0.295SorafenibMedian:NR95%Cl:554days,NRPlaceboMedian:NR95%Cl:562days,NR43兩組總生存率沒有統(tǒng)計學(xué)差異（HR=0.898，P=0.295）有風(fēng)險的患者索拉非尼安慰劑生存率天索拉非尼m數(shù)：NR95%CI：554天，NR安慰劑m數(shù)：NR95%CI：562天，NR研究藥物的使用總結(jié)

亞洲地區(qū)患者vs.非亞洲地區(qū)患者在非亞洲地區(qū)，索拉非尼的使用時間比安慰劑短（m數(shù)：17周vs.28周），而在亞洲國家，索拉非尼的使用時間比安慰劑長（m數(shù)：30周vs.26周）44周期結(jié)束時的患者%索拉非尼亞洲安慰劑亞洲索拉非尼非亞洲安慰劑非亞洲周期數(shù)0.8980.606,1.3300.295亞洲地區(qū)VS.非亞洲地區(qū)評價亞洲人(n=104)非亞洲人(n=200)合計(N=304)索拉非尼(n=54)安慰劑(n=50)索拉非尼(n=99)安慰劑(n=101)索拉非尼(n=153)安慰劑(n=151)研究藥物的治療時間，周平均值33.632.726.033.728.633.3

m數(shù)30.025.817.427.921.027.3接受1,2或≥3次TACE的患者比例124.122.042.417.866.539.8235.232.035.440.670.662.6≥338.944.0

20.239.7

59.183.7SPACE后接受TACE的患者比例28.819.333.732.331.827.5TTP0.7200.457,1.1350.0780.8650.576,1.3000.2430.7970.588,1.0800.072HR95%CI

P-值OS0.6770.355,1.2920.1171.0620.646,1.7450.594HR95%CI

P-值45探索性亞組分析–

TTP：亞洲患者vs.非亞洲患者非亞洲亞洲46索拉非尼m數(shù)：168天95%Cl：164，179天安慰劑m數(shù)：113天95%Cl：111，171天刪失=索拉非尼刪失=安慰劑有風(fēng)險的患者索拉非尼安慰劑無進(jìn)展率有風(fēng)險的患者索拉非尼安慰劑無進(jìn)展率索拉非尼m數(shù)：175天95%Cl：113，279天安慰劑m數(shù)：168天95%Cl：114，178天刪失=索拉非尼刪失=安慰劑天天降低風(fēng)險28%降低風(fēng)險13.5%探索性亞組分析–

OS：亞洲患者vs.非亞洲患者非亞洲亞洲47m數(shù)：NR95%Cl：500天，NR安慰劑m數(shù)：NR95%Cl：366天，NR有風(fēng)險的患者索拉非尼安慰劑生存率有風(fēng)險的患者索拉非尼安慰劑天天索拉非尼m數(shù)：NR95%Cl：493天，NR安慰劑m數(shù)：NR95%Cl：562天，NR生存率索拉非尼索拉非尼(n=153)，%安慰劑(n=151)，%全部等級3/4級全部等級3/4級腹瀉52.93.9/017.20.7/0HFSR46.49.2/06.61.3/0疲勞43.19.8/1.333.14.6/0.7惡心37.90.7/039.10.7/0厭食30.72.0/020.50.7/0高血壓30.116.3/016.69.3/0AST升高24.814.4/9.819.213.9/4.0皮疹/脫屑21.62.6/07.30/0體重減輕20.32.0/010.60/0嘔吐18.30.7/026.53.3/0腹水17.65.2/0.713.94.0/0ALT升高17.011.8/3.316.612.6/0.7高膽紅素血癥16.39.8//0.7失眠12.40.7/014.60.7/0低白蛋白血癥12.42.0/06.61.3/0脂肪酶升高12.47.2//5.3血紅蛋白血癥11.13.9/0.76.01.3/0.7肝功能不全10.50.7/2.03.30/0.7治療中出現(xiàn)的不良事件

任何一組中發(fā)生率≥10%的所有等級AE以及相應(yīng)的3/4級和5級AE索拉非尼(n=153)，%安慰劑(n=151)，%治療中出現(xiàn)的死亡9.29.3與研究藥物相關(guān)的死亡2.60.7與TACE相關(guān)的死亡3.31.348大部分AE為1-3級；本研究中沒有觀察到非預(yù)期的AE；治療期間死亡：-研究治療期間發(fā)生的死亡在兩組間沒有差異；-治療相關(guān)的死亡病例在兩個組間有輕微的失衡SPACE:結(jié)論SPACE試驗已經(jīng)達(dá)到II期臨床試驗的設(shè)計要求和預(yù)設(shè)的主要終點：改善TTP，HR為0.797，P=0.072(單側(cè)，α=0.15)，P<α(差別有顯著性意義)，索拉非尼組風(fēng)險降低20.3%通過SPACE結(jié)果，可以看到TACE聯(lián)合索拉非尼延長TTP的趨勢，有待III期臨床試驗的證實索拉非尼聯(lián)合TACE在技術(shù)上是可行的，耐受性良好，總體安全性與預(yù)期相符亞洲地區(qū)人群接受索拉非尼治療時間更長，而且療效更好(TTP，OS)49START研究一項研究索拉非尼聯(lián)合TACE治療HCC有效性和安全性的前瞻性、開放性II期臨床研究全球共31家中心參加，入組197例患者中國有12家中心參加，共入組70例患者START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9

START：試驗設(shè)計

納入標(biāo)準(zhǔn)肝癌患者無法切除HCCECOGPS0,1Child-Pughscore≤7多結(jié)節(jié)或單個結(jié)節(jié)>3cm最大腫瘤不超過10cm既往未接受TACE治療終點指標(biāo)安全性#和耐受性（主要）TTPPFSOSTACE次數(shù)有效率和疾病

穩(wěn)定率血清AFP變化第1次TACE后

第4-7天1周期：6周-8周TACE*阿霉素30-60mg索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中斷索拉非尼

400mgBIDN=300TACE阿霉素30-60mg*選擇性對營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)

化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞；#安全性—根據(jù)NCICTCAEversion3.0進(jìn)行評估。TTP=至疾病進(jìn)展時間，PFS=無疾病進(jìn)展時間，OS=總生存期START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9生存百分比

時間

(天)75145.050(m)280.025----第1周期完成后時間未進(jìn)展率生存患者95%CI下限95%CI上限亞太-mTTP達(dá)9.3個月生存百分比

時間(天)75118.050(m)270.025---95%CI上限95%CI下限第1周期完成后時間亞太-mPFS達(dá)9個月最新亞太區(qū)病例分析結(jié)果PFS生存患者未進(jìn)展率START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9最新中國亞組分析:TTP,PFS中國亞組-mPFS達(dá)10.3個月中國亞組-mTTP達(dá)10.6個月生存百分比

時間

(天)75114.050(m)319.025523.0生存百分比

時間

(天)75114.050(m)309.025523.0生存患者95%CI下限95%CI上限生存患者95%CI下限95%CI上限START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9中國亞組分析:OS生存百分比

時間

(天)75349.050(m)495.025-中國亞組-mOS達(dá)16.5個月生存患者95%CI下限95%CI上限START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9聯(lián)合治療延長TACE治療間隔，保護(hù)肝功能TACE次數(shù)患者比例（%）N=62N=147中國亞組約60%的患者、亞太區(qū)約75%的患者接受了1-2次TACE治療29.030.63.239.5340.7START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9患者百分比

(%)常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)分級→SOC/PT總數(shù)12345缺失皮膚及皮下組織疾病62.622.429.910.2000脫發(fā)0000皮疹0.7

0

00皮膚反應(yīng)32.014.313.64.1

0

00胃腸功能疾病23.8000腹瀉

13.6

0

00整體/給藥部位的反應(yīng)0.7000疲勞0.7000異常實驗室檢查7.5000谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2.700.72.0000天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高2.000.71.4000呼吸/胸腔/縱隔病變7.56.800000.7神經(jīng)系統(tǒng)病變3.43.400000血管病變

0000高血壓0000聯(lián)合治療安全性良好START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9START:結(jié)論亞太區(qū)mTTP達(dá)9.3個月，mPFS達(dá)9個月中國亞組：mTTP達(dá)10.6個月mPFS達(dá)10.3個月mOS達(dá)16.5個月聯(lián)合治療延長TACE治療間隔，保護(hù)肝功能安全性及耐受性良好START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9JournalofGastroenterologyandHepatology26(2011)145T1-2ChildA/BmOS（月）T3ChildAmOS（月）T3ChildBmOS（月）TACE+系統(tǒng)治療3827.27610407.1TACE812.57522.6系統(tǒng)治療23.924.642.8支持治療56.9172.9251.6索拉非尼聯(lián)合TACE優(yōu)于單一治療

延長生存時間(臨床循證等級,3iii級)已有肝外轉(zhuǎn)移的肝癌，TACE+索拉非尼的聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療TACE聯(lián)合

索拉非尼的試驗匯總HCCtrialsinClinicalTTACEMTATimingofMTADesignSiteStatuscTACESorafenibAfterIII,randomized,placebo-controlled,double-blindJapan/Korea,multicenterCompletedcTACE/DEB-TACESorafenibBefore(<2w)III,randomized,placebo-controlled,double-blindUS,multicenterRecruitingDEB-TACESorafenibConcurrentlyII,randomized,placebo-controlled,double-blindInternationalActive,notrecruitingcTACESorafenibBefore(2d)II,randomized,open-labelJapan,singlecenterRecruitingcTACESorafenibBefore(2w)II,singlearmAustria,singlecenterCompletedcTACESorafenibBefore(>3d)II,singlearmUS,singlecenterRecruitingDEB-TACESorafenibBefore(1w)II,singlearmUS,singlecenterRecruitingcTACESorafenibConcurrentlyII,singlearmKorea,singlecenterRecruitingcTACESorafenibAfter(3D)II,singlearmKorea,singlecenterRecruitingcTACESorafenibAfter(4d)II,singlearmTaiwan,multicenterActive,notrecruitingcTACESorafenib?II,singlearmGermany,multicenterActive,notrecruitingcTACESorafenibBefore(1w)ISwitzerland,singlecenterCompletedcTACESorafenibBefore(>2w)IbUS,multicenterRecruitingTACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC有效延長患者生存安全和耐受性好聯(lián)合治療可延長TACE治療間隔早期聯(lián)用，更多生存獲益阿霉素±索拉非尼治療HCC的II期研究阿霉素±索拉非尼治療HCC的II期研究*索拉非尼或安慰劑持續(xù)使用至出組、疾病進(jìn)展或死亡。阿霉素60mg/m2+

索拉非尼

400mgbid,q3w阿霉素60mg/m2

+

安慰劑q3w入組標(biāo)準(zhǔn)中晚期HCCECOGPS0-2肝功能Child-pugh分級為A級以前未進(jìn)行系統(tǒng)性治療之前未進(jìn)行化療栓塞無器官移植史n=49n=47隨機(jī)化1:1索拉非尼

400mgbid安慰劑第一階段第二階段

Abou-AlfaGK,etal.EurJCancerSuppl.2007;5(4):259.2008年1月ASCO會議胃腸癌癥論壇（ASCO-GI）報告,芝加哥,伊利諾伊州。6周期mTTP：阿霉素+索拉非尼

vs

阿霉素+安慰劑：8.6

vs

4.8個月（P=0.076）mOS:

阿霉素+索拉非尼vs阿霉素+安慰劑：13.7

vs

6.5個月（P=0.0049）

阿霉素±索拉非尼治療HCC的II期研究Abou-AlfaGK,etal.EurJCancerSuppl.2007;5(4):259.2008年1月ASCO會議胃腸癌癥論壇（ASCO-GI）報告.月無進(jìn)展率1.0000.750.500.25015.55.07.510.012.52.5風(fēng)險比：0.60

P=0.076阿霉素+索拉非尼

mTTP：8.6個月阿霉素+安慰劑

mTTP：4.8個月

截尾數(shù)據(jù)生存率1.0000.750.500.25020.05.07.510.012.515.017.52.5風(fēng)險比=0.45

P=0.0049月阿霉素+索拉非尼

mOS：13.7個月阿霉素+安慰劑

mOS：6.5個月阿霉素+索拉非尼

mTTP：8.6個月阿霉素+安慰劑

mTTP：4.8個月阿霉素+索拉非尼

mOS：13.7個月阿霉素+安慰劑

mOS：6.5個月

截尾數(shù)據(jù)阿霉素用量:60mg/m2

阿霉素±索拉非尼治療HCC的III期研究

索拉非尼聯(lián)合低劑量替加氟

治療晚期肝癌的II期研究結(jié)論：索拉非尼聯(lián)合低劑量的替加氟（125mg/m2BID）治療,對于晚期肝癌安全有效，可以有效地提高索拉非尼的療效.HsuCH,etal.JournalofHepatology2010;53:126-131納入53例晚期HCC患者（72%為乙肝表面抗原陽性），單臂研究1008060402000510152025PFS%中位無進(jìn)展生存期3.7個月

（95%CI:1.9~5.5）時間（月）1008060402000510152025OS%中位總生存期

7.4個月

（95%CI:3.2~11.6）YauT,etal.34thESMOMultidisciplinaryCongress(EuropeanJournalofCancerSupplements,Berlin)2009.p.1-24

香港瑪麗醫(yī)院

51例亞洲晚期HCC患者

SECOX84%患者為HBV攜帶者98%肝功能為ChildA索拉非尼400mgbidd1-14+OXA85mg/m2d1，Xeloda

1700mg/m2d1-7獲得:

RR16%,mPFS7.3m，mOS10.8m,延長!

索拉非尼聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑（SECOX)治療晚期HCC的II期研究索拉非尼聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑

（SECOX)治療晚期HCC的II期研究/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC中位OS:10.2個月(2.1-20.5)納入51例晚期HCC患者（84%為HBSAg陽性），單臂研究中位PFS:7.1個月（1.6-19.9)結(jié)果：SECOX方案可以延長患者的mPFS和mOS10080604020003691221PFS%中位數(shù)無進(jìn)展生存期7.1個月

（95%CI:1.6~19.9）時間（月）100806040200OS%中位數(shù)總體生存

10.2個月

（95%CI:2.1~20.5）1518036912211518SECOX:奧沙利鉑IV(85mg/m2)，第1天：卡培他濱(850mg/mBID)，第1-7天：索拉非尼(400mgBID),第1-14天（連續(xù)給藥）.2周為一個療程，

靶向藥物聯(lián)合化療提高療效作者和出處藥物n應(yīng)答率mTTP/PFSmOSAbou-Alfa

GK1ASCO.2008索拉非尼+阿霉素VS安慰劑+阿霉素964vs2PFS6.9VS2.8月P=0.01213.7vs6.5月P=0.0049PetrininI2CancerChemotherPharmacol.2011索拉非尼+5-Fu392.6TTP：8月13.7月YauT3EurJCancerSuppl.2009索拉非尼+卡培他濱+奧沙利鉑5112PFS：7.3月10.8月ThomasMB4JClinOncol.2009貝伐單抗+吉西他濱+奧沙利鉑3320PFS：5.3月9.6月AsnaciosA5Cancer2008西妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑4520PFS：4.7月9.5月ThomasMB6JClinOncol.2009貝伐單抗+厄洛替尼4025PFS：9月15.65月1.Abou-AlfaGK，etal.Presentedat2008GastrointestinalCancersSymposium.2.CancerChemotherPharmacol.20113.EurJCancerSuppl.2009;7:20.4.JClinOncol.2006;24(6):1898-1903.5.Cancer2008;112():2733-96.JClinOncol.2009;27(6):843-50.

全球前瞻性、雙盲、Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗中國有多中心參加（200例病例）既往治療切除術(shù)RFAPEI納入標(biāo)準(zhǔn)

Child–Pugh5–7分中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險主要終點無復(fù)發(fā)生存次要終點至復(fù)發(fā)時間OS生物標(biāo)記物其他索拉非尼

400mgbid.安慰劑隨機(jī)化1:1n=1,100分層既往治療地理區(qū)域.NCT00692770索拉非尼聯(lián)合手術(shù)治療早期HCCSTORM研究結(jié)果令人期待70索拉非尼用于肝移植術(shù)后輔助治療研究PD多中心、單臂、前瞻性研究入組標(biāo)準(zhǔn)：組織病理學(xué)證實的HCC肝移植術(shù)后符合上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)，超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)治療：索拉非尼：200mgbid+最佳支持治療（BSC）停止治療標(biāo)準(zhǔn)：最長治療1年，或疾病復(fù)發(fā)，或滿足其他停止治療標(biāo)準(zhǔn)n=601個周期=4周研究目的TTR（至疾病復(fù)發(fā)時間）1年無復(fù)發(fā)生存（RFS）率1年復(fù)發(fā)率RFS（無復(fù)發(fā)生存率）OSDOT（治療時間）

安全性全球肝癌治療決策和索拉非尼治療HCC的IV期、前瞻性、多中心、開放、非干預(yù)性臨床研究(NIS)全球435家中心，入組3207例患者中國18家中心，入組338例患者預(yù)計2012年底公布最終結(jié)果MarreroJ,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):Abstract4001納入患者n=3207主要研究終點：安全性次要研究終點：臨床療效入選標(biāo)準(zhǔn)：無法手術(shù)切除系統(tǒng)性治療的患者采用索拉非尼治療索拉非尼400mgbid.

GIDEON研究Child-PughA(<7)(n=984),mOS為10.3月Child-PughB(7-9)(n=376),mOS為4.8月Child-PughC(>9)(n=36),mOS為2.0月60050040030020010000.01.0治療時間(天)生存率MarreroJ,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):Abstract4001GIDEON研究第二次中期分析結(jié)果

早期使用，更多生存獲益JClinOncol2005;23:6657-6663.厄洛替尼治療HCC的Ⅱ期研究mOS:13月

38例晚期HCC患者，接受厄洛替尼單藥治療厄洛替尼治療HCC的Ⅱ期研究Cancer2007;110:1059–66.

40例無法手術(shù)切除的HCC患者接受厄洛替尼150mg，qd主要終點:16周時PFS率＞35%研究達(dá)到了主要終點厄洛替尼耐受良好，可中度延長HCC的PFS和OS索拉非尼聯(lián)合厄洛替尼或安慰劑一線治療HCC

的隨機(jī)對照、雙盲III期試驗(SEARCH)

不能切除或轉(zhuǎn)移性Child-PughA級的HCC，1:1隨機(jī),觀察521個事件(死亡)全球共24個國家，2009-5-21日第1例病人入組，2011-2最后1例入組，全球共計731例入組，其中中國50例可惜為陰性結(jié)果“晚期HCC(n=700)Sorafenib400mgBID+Tarceva150mgdailySorafenib400mgBID+Placebo150mgdaily主要終點:OS索拉非尼±厄洛替尼

正在進(jìn)行的靶向藥物互相聯(lián)合

治療肝癌的臨床研究ID治療組對照組主要終點目標(biāo)人群NCT01005199索拉非尼+依維莫司索拉非尼12周時的PFS局部不可切除的或轉(zhuǎn)移性肝癌NCT01008566西妥昔單抗+索拉非尼無最大耐受劑量、PFS、RR晚期肝癌NCT00867321貝伐單抗+索拉非尼無最大耐受劑量、TTP局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝癌NCT00881751貝伐單抗+厄洛替尼索拉非尼TTP晚期肝癌/索拉非尼聯(lián)合其他手段:

HCC治療邁上新臺階+索拉非尼

TACE局部消融系統(tǒng)化療肝切除術(shù)肝移植入組標(biāo)準(zhǔn)：?晚期肝癌?之前未接受系統(tǒng)化治療?Child-PughClassA?ECOGPS0-1分層：區(qū)域（亞洲vs非亞洲）之前TACE治療（≤３次vs≥３次）腫瘤侵犯（血管浸潤，肝外轉(zhuǎn)移）主要終點OS次要終點PFSTTPSafety隨機(jī)化Sunitinib

37.5mg/dayCDDN=600Sorafenib400mg/bidN=600舒尼替尼與索拉非尼治療晚期HCC的

多中心隨機(jī)雙盲III期臨床研究

經(jīng)獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會按計劃對安全性進(jìn)行評估后，該研究停止（457例死亡）與索拉非尼相比，舒尼替尼嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率較高，因此導(dǎo)致一種不利的風(fēng)險-獲益關(guān)系從2008年7月到2010年5月停止招募，共有1074例患者被隨機(jī)分組建議終止舒尼替尼治療，改為標(biāo)準(zhǔn)治療如果可持續(xù)臨床獲益，可根據(jù)研究者的決定繼續(xù)舒尼替尼治療 CDD=continuousdailydosing;ECOGPS=EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus;PFS=progression-freesurvival;TACE=transarterialchemoembolization. AdaptedfromChengAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.Brivanib一線和二線治療HCC的II期研究Brivanib800mgQD直至根據(jù)修訂后WHO標(biāo)準(zhǔn)確定為疾病進(jìn)展A組無HCC系統(tǒng)治療史B組接受過一種HCC抗血管生成抑制劑治療不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性HCC經(jīng)活檢證實經(jīng)CT或MRI增強影像驗證且AFP≥400ng/mL且HBV或HCV陽性CLIP評分≤3ECOGPS

0-2分終點指標(biāo)疾病無進(jìn)展生存時間疾病進(jìn)展時間總體生存腫瘤應(yīng)答率疾病控制率安全性和耐受性至疾病進(jìn)展時間(TTP):一線治療（GroupA）mTTP2.7m

二線治療

(GroupB）mTTP1.4m總生存(OS): 一線治療（GroupA）mOS：10m

二線治療（GroupB）mOS：9.5m入組標(biāo)準(zhǔn)：?晚期肝癌?亞洲人群?索拉非尼治療失敗≥14天?Child-PughClassAorB≤7?ECOGPS0,1,2?預(yù)計生存期至少8周?適當(dāng)?shù)母喂δ埽I功能主要終點OS次要終點TTPORR/DCRSafey隨機(jī)化BrivanibTablets,Oral,800mg,oncedaily,untildiseaseprogressionortoxicityPlaceboTablets,Oral,0mg,oncedaily,untildiseaseprogressionortoxicityShukuiQin，etal.Presentedat2010GastrointestinalCancersSymposium.Brivanib治療索拉非尼治療失敗或

不耐受的晚期HCC的III期研究試驗設(shè)計：ParameterBrivanibPlaceboBrivanibvsPlacebo

n=263n=132HR(95%CI)OR(95%CI)PMedianOS9.4mos8.2mos0.89(0.69-1.15)NA0.3307?MedianTTP*4.2mos2.7mos0.56(0.42-0.76)NA0.0001?DCR*71.2%49.1%NA2.69(1.65-4.38)<0.0001?ORR*11.5%1.9%NA5.75(1.40-23.62)0.0032?CI,confidenceinterval;HR,hazardratio;OR,oddsratio;NA,notapplicable;*ModifiedRECISTforHCCbyindependentreview;?Stratifiedlog-ranktest;?Cochran-Mantel-HaenszeltestBrivanib治療索拉非尼治療失敗或

不耐受的晚期HCC的III期研究主要結(jié)果：Brivanib治療未能達(dá)到主要終點，即與安慰劑組相比，不能顯著改善OS，但TTP、DCR和ORR均有改善入組標(biāo)準(zhǔn)：?細(xì)胞學(xué)證實為晚期肝癌?無法手術(shù)或術(shù)后及局部治療后進(jìn)展?Child-PughClassA?ECOGPS0-1?肝功,腎功能正常,血常規(guī)正常排除標(biāo)準(zhǔn)：之前做過任一系統(tǒng)化療，免疫治療或靶向治療的心臟病史血栓史（過去六個月內(nèi)）出血史吞咽困難或吸收不良者

主要終點OS次要終點TTPORRDCRSafetyQualityoflife隨機(jī)化BrivanibOral,800mg,OnceDaily

Sorafenib400mg/bidN=600Brivanib與索拉非尼一線治療晚期HCC

的多中心隨機(jī)雙盲III期臨床研究

Brivanib與索拉非尼一線治療晚期HCC的隨機(jī)、雙盲、多中心III期研究：BRISKFL(CA182-033）陰性結(jié)果無法手術(shù)切除的HCC使用Brivanib與安慰劑作為TACE輔助治療的隨機(jī)、雙盲、多中心III期研究：BRISKTA(CA182-037)仍在進(jìn)行Brivanib

+BSC與安慰劑+BSC方案治療索拉非尼失敗或不耐受的晚期HCC的隨機(jī)、雙盲、多中心III期研究：BRISKAPS(CA182-034)陰性結(jié)果Brivanib

+BSC與安慰劑+BSC方案治療索拉非尼失敗或不耐受的晚期HCC的亞太區(qū)隨機(jī)、雙盲、多中心III期研究BRISKAPS(CA182-047)仍在進(jìn)行2012年2013年2015年NCT00908752NCT01108705NCT00858871Brivanib治療HCC的III期臨床研究

2012ASCO年會肝膽系統(tǒng)腫瘤:共67篇文章HCC：50篇膽系腫瘤：17篇在HCC相關(guān)文獻(xiàn)中,有34篇是關(guān)于分子靶向治療的報告(68%)

HCC分子靶向治療：34篇索拉非尼11一線治療23I期研究2索拉非尼聯(lián)合其他治療7二線治療9I/II期研究3其他藥物16其他2II期研究16III期研究初報3其他10

2012

ASCO

:HCC分子靶向治療靶點藥物靶點藥物VEGFRIMC1121B(III期)、AZD2171X連鎖凋亡抑制蛋白反義核苷酸AEG35156mTOR抑制劑Everolimus、TemsirolimusHDAC抑制劑ResminostatVEGF單抗BevacizumabFGFR/VEGFRDovitinibDR5/TRAILTigatuzumabA3AR(腺苷3受體拮抗劑)CF102C-METTivantinibMEK/ERK/MAPKAZD6244、BAY86-9766FGF/VEGFlenalidomideMET/RON/VEGFR/AXLForetinibMET/VEGFR-2CabozantinibJX594溶瘤牛痘病毒86藥物靶點進(jìn)展結(jié)果IMC1121BVEGFR單抗III期ongoingBevacizumab+Tem