第五章合成路線的設(shè)計(jì)技巧

第五章合成路線的設(shè)計(jì)技巧逆向合成法：

由目標(biāo)分子開(kāi)始，向前一步一步地推導(dǎo)到需要使用的起始原料，這是一個(gè)與合成過(guò)程相反方向的途徑，因而稱(chēng)為逆向合成法。目標(biāo)分子中間體起始原料1、逆向切斷

用切斷化學(xué)鍵的方法，把目標(biāo)分子骨架切斷為不同性質(zhì)的合成子，稱(chēng)為逆向切斷。2、逆向連接將目標(biāo)分子中兩個(gè)適當(dāng)?shù)奶荚佑眯碌幕瘜W(xué)鍵連接起來(lái)，稱(chēng)為逆向連接。它是合成中烯烴氧化的逆向。3、逆向重排把目標(biāo)分子骨架拆開(kāi)和重新組合，稱(chēng)為逆向重排。它是合成中重排反應(yīng)的逆向過(guò)程。合成子：指逆向切斷法中由目標(biāo)分子拆分的各組成結(jié)構(gòu)單元。合成等效試劑：合成子相應(yīng)的試劑，或能起合成子相應(yīng)作用的試劑。實(shí)例：目標(biāo)分子合成子合成等效試劑二、逆向切斷、逆向連接、逆向重排1、逆向切斷

用切斷化學(xué)鍵的方法，把目標(biāo)分子骨架切斷為不同性質(zhì)的合成子，稱(chēng)為逆向切斷。2、逆向連接將目標(biāo)分子中兩個(gè)適當(dāng)?shù)奶荚佑眯碌幕瘜W(xué)鍵連接起來(lái)，稱(chēng)為逆向連接。它是合成中烯烴氧化的逆向。3、逆向重排把目標(biāo)分子骨架拆開(kāi)和重新組合，稱(chēng)為逆向重排。它是合成中重排反應(yīng)的逆向過(guò)程。二、逆向切斷、逆向連接、逆向重排1、逆向切斷

用切斷化學(xué)鍵的方法，把目標(biāo)分子骨架切斷為不同性質(zhì)的合成子，稱(chēng)為逆向切斷2、逆向連接將目標(biāo)分子中兩個(gè)適當(dāng)?shù)奶荚佑眯碌幕瘜W(xué)鍵連接起來(lái)，稱(chēng)為逆向連接。它是合成中烯烴氧化的逆向3、逆向重排把目標(biāo)分子骨架拆開(kāi)和重新組合，稱(chēng)為逆向重排。它是合成中重排反應(yīng)的逆向過(guò)程。貝克曼（Beckmann）重排片吶醇（Pinacol）重排逆向重排乙醇酸（Benzil）重排法沃斯基（Favorskii）重排片吶醇（Pinacol）重排三、逆向官能團(tuán)變換目的：將目標(biāo)分子變換成在合成上更容易制備的替代目標(biāo)分子為了逆向切斷時(shí)或重排時(shí)更適應(yīng)目標(biāo)分子添加活化基、保護(hù)基使化學(xué)反應(yīng)提高區(qū)域和立體選擇性逆向官能團(tuán)變換：在不改變目標(biāo)分子基本骨架的前提下變換官能團(tuán)的性質(zhì)或位置的方法。1、逆向官能團(tuán)互換(FGI)三、逆向官能團(tuán)變換FGIFGI將目標(biāo)分子中的一種官能團(tuán)逆向變化為另一種官能團(tuán)，而具有此官能團(tuán)的化合物本身就是原料或制備較容易。2、逆向官能團(tuán)添加(FGA)FGAFGAFGA在目標(biāo)分子的一適當(dāng)位置增加一官能團(tuán)稱(chēng)為官能團(tuán)增加。易于切斷導(dǎo)向3、逆向官能團(tuán)除去(FGR)FGR在目標(biāo)分子中有選擇的除去一個(gè)或幾個(gè)官能團(tuán)，使分子簡(jiǎn)化。合成路線的設(shè)計(jì)技巧

-----碳鏈增長(zhǎng)與目標(biāo)分子切斷的關(guān)系目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)與增長(zhǎng)碳鏈反應(yīng)的相關(guān)聯(lián)系有機(jī)合成是指對(duì)目標(biāo)分子的合成，也稱(chēng)定制化合物的合成目標(biāo)分子的合成與已學(xué)的有機(jī)單元反應(yīng)產(chǎn)生聯(lián)想，也就是有機(jī)合成設(shè)計(jì)。目標(biāo)分子的逆向切斷，并且有規(guī)律地找出相應(yīng)切斷產(chǎn)生的等效試劑，這是我們學(xué)習(xí)有機(jī)合成的關(guān)鍵，通過(guò)有機(jī)碳碳單鍵的反應(yīng)找出官能團(tuán)與切斷的關(guān)系。本章給同學(xué)們一起討論二個(gè)官能團(tuán)之間的關(guān)系，通過(guò)官能團(tuán)的氧化數(shù)提高，稱(chēng)為氧化了的碳。氧化了的碳之間分別用1,2；1,3；1,4；1,5；1,6等相對(duì)關(guān)系表述。㈠1，2氧化官能團(tuán)⑴鄰位二醇1、對(duì)稱(chēng)的二羥基化合物：羰基化合物在無(wú)質(zhì)子溶液劑中還原得到。對(duì)稱(chēng)鄰位二醇碳鏈增長(zhǎng)一倍⑴鄰位二醇2、不對(duì)稱(chēng)的二羥基化合物分為順式與反式反式二醇：烯烴在過(guò)氧化物作用下加成得到赤式結(jié)構(gòu)反式烯烴反式加成不對(duì)稱(chēng)鄰位二醇⑴鄰位二醇順式二醇：烯烴在高錳酸鉀堿性溶液中氧化得到

不對(duì)稱(chēng)鄰位二醇反式烯烴順式加成蘇式結(jié)構(gòu)⑵α羥基腈,α羥基酸,α羥基炔醛或酮與氫氰酸反應(yīng)得到醛或酮與炔鈉反應(yīng)得到醛加氰基沒(méi)有支鏈酮加氰基有支鏈醛加炔基增長(zhǎng)二個(gè)碳⑶α羥基酮安息香縮合反應(yīng)或酯還原反應(yīng)注意碳鏈的對(duì)稱(chēng)性，偶數(shù)碳⑷鄰位二酮由相應(yīng)的碳鏈氧化得到無(wú)氫的酮㈠1，2氧化官能團(tuán)

1,2二氧化官能團(tuán)目標(biāo)分子合成例題TM1TM2TM3TM43°醇氨基與羥基可轉(zhuǎn)化炔鈉是親核試劑羧基由氰基水解㈡1，3氧化官能團(tuán)β羥基醛β二酮αβ不飽和醛、酮、酯β酮酸酯，β二酸酯Hβ羥基酮㈡1，3氧化官能團(tuán)⑴β羥基酮醛羥醛縮合反應(yīng)：TM5合成：大于六個(gè)碳的化合物可自動(dòng)失水?？赏ㄟ^(guò)控制反應(yīng)溫度得到β羥基醛㈡1，3氧化官能團(tuán)TM6逆向切斷合成：分子中含1,2氧化和1,3氧化時(shí)優(yōu)先考慮1,3氧化比較困難㈡1，3氧化官能團(tuán)αβ不飽和醛酮的合成TM7合成：㈡1，3氧化官能團(tuán)β二酮的合成TM8逆向切斷：合成：㈡1，3氧化官能團(tuán)β酮酸酯

TM9逆向切斷：合成：㈡1，3氧化官能團(tuán)β二酸酯

TM10逆向切斷：合成：㈡1，3氧化官能團(tuán)β二酸酯

TM11逆向切斷：合成：官能團(tuán)添加(FGA)㈡1，3氧化官能團(tuán)β酮醛

TM12逆向切斷：合成：㈡1，3氧化官能團(tuán)取代β酮醛

TM13逆向切斷：合成：尋找活性亞甲基㈡1，3氧化官能團(tuán)β酮酸酯

TM14逆向切斷：合成：㈡1，3氧化官能團(tuán)β酮醛

TM15逆向切斷：合成：尋找活性亞甲基㈡1，3氧化官能團(tuán)β酮醛

TM16逆向切斷：合成：雷福馬斯基Reformatsky㈢1，5氧化官能團(tuán)TM17逆向切斷：合成：含1,5二氧化和1,3二氧化優(yōu)先考慮1,5氧化尋找活性亞甲基補(bǔ)充：Robinson環(huán)FGA㈢1，5氧化官能團(tuán)TM18逆向切斷：合成：乙酰乙酸乙酯尋找活性亞甲基㈢1，5氧化官能團(tuán)TM19逆向切斷：合成：練習(xí)1逆向切斷：練習(xí)2逆向切斷分析：練習(xí)3練習(xí)3逆向切斷：丙酮負(fù)離子=乙酰乙酸乙酯第二節(jié)逆向切斷的技巧在逆向合成法中，逆向切斷是簡(jiǎn)化目標(biāo)分子必不可少的手段，不同的斷鍵次序?qū)?huì)導(dǎo)致許多不同的合成路線設(shè)計(jì)技巧優(yōu)先考慮骨架碳雜鍵先切斷目標(biāo)分子活性部位先切斷添加輔助基團(tuán)后再切斷回推到適當(dāng)階段再切斷利用分子的對(duì)稱(chēng)性一、優(yōu)先考慮骨架在有機(jī)化學(xué)中總存在著骨架與官能團(tuán)的變化，一般有四種情況：骨架與官能團(tuán)都不變只是官能團(tuán)位置變化骨架不變，官能團(tuán)變骨架變，官能團(tuán)不變骨架與官能團(tuán)都變對(duì)于合成來(lái)說(shuō)總是從小到大，目標(biāo)分子骨架的骨架特點(diǎn)是確定碳鏈增長(zhǎng)的辦法。例1：雙環(huán)沒(méi)有芳香性環(huán)，用縮合反應(yīng)法增長(zhǎng)碳鏈例2：雙環(huán)有芳香性的，用芳烴的?；磻?yīng)增長(zhǎng)碳鏈例3：合成路線分析沒(méi)有官能團(tuán)可以通過(guò)添加得到含二烯的雙環(huán)可以考慮為環(huán)加成得到含二烯的雙環(huán)可以考慮為環(huán)加成得到六員單環(huán)化合物六員單環(huán)化合物六員單環(huán)化合物六員單環(huán)化合物二、碳雜鍵先切斷含雜原子的化合物中碳雜鍵是最不穩(wěn)定的，合成時(shí)此類(lèi)鍵容易生成，逆向切斷中最先切斷的鍵，是最后形成的鍵。由于碳雜鍵不穩(wěn)定，在合成中放在最后一步可以避免這類(lèi)鍵造成的副反應(yīng)。碳雜鍵少受反應(yīng)干擾碳雜鍵形成條件溫和，對(duì)復(fù)雜分子影響小設(shè)計(jì)一設(shè)計(jì)二α羥基酸β羥基醛設(shè)計(jì)三三、目標(biāo)分子活性部位先切斷所謂的活性部位，就是官能團(tuán)，支鏈等部位。這些部位可以通過(guò)官能團(tuán)的互變等轉(zhuǎn)化，有利于切斷。例1三、目標(biāo)分子活性部位先切斷例2acMannich（曼尼西）反應(yīng)例3FGAFGIFGIFGI三、目標(biāo)分子活性部位先切斷四、添加輔助基團(tuán)和互變官能團(tuán)后再切斷有些化合物結(jié)構(gòu)上沒(méi)有明顯的官能團(tuán)指路，或沒(méi)有明顯可切斷的鍵。添加基團(tuán)和官能團(tuán)互變使切斷時(shí)能找到合理的合成子同時(shí)考慮添加的官能團(tuán)在正向合成中易被除去例1：環(huán)己烷一邊碳上具有一個(gè)或兩個(gè)吸電子基，在其對(duì)側(cè)加上雙鍵后的化合物可方便地應(yīng)用Diels-Alder反應(yīng)得到。FGA例2分子中無(wú)明顯的官能團(tuán)利用，在環(huán)己基上添加雙鍵可幫助切斷FGAFGI5、回推到適當(dāng)階段再切斷有些分子可以直接切斷，但有些分子卻不可直接切斷。或經(jīng)切斷后得到的合成子在正向合成時(shí)沒(méi)有合適的方法連接起來(lái)。此時(shí)，應(yīng)將目標(biāo)分子回推到某一替代的