第三章藥效學(xué)

第三章

Pharmacodynamics藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本要求

●掌握：藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應(yīng)、藥物作用兩重性、對(duì)癥治療、對(duì)因治療、副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反映、特異質(zhì)反應(yīng)等●掌握：藥物的量效關(guān)系及主要術(shù)語(yǔ)：量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效應(yīng)強(qiáng)度、治療指數(shù)、安全范圍●熟悉：受體的概念和特征●了解：受體的類(lèi)型及藥物與受體相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics,藥效學(xué))-----研究藥物對(duì)機(jī)體的作用、作用規(guī)律及作用機(jī)制。

去甲腎上腺素血壓上升去甲腎上腺素激動(dòng)血管平滑肌受體（作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升（效應(yīng)）

第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)藥物作用的結(jié)果，藥物原發(fā)作用所引起機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)發(fā)生的改變。(drugaction)藥物對(duì)機(jī)體的初始作用（原發(fā)作用），或指藥物引起的初始反應(yīng)。藥理效應(yīng)機(jī)體器官原有功能水平的改變藥物作用的基本類(lèi)型興奮（stimulationorexcitation）使機(jī)體器官原有功能水平提高或增強(qiáng)(亢進(jìn))興奮藥（stimulatorsorexcitants）抑制（depressionorinhibition）使機(jī)體器官原有功能水平降低或減弱。(麻痹)抑制藥（depressantsorinhibitors）興奮與抑制藥物作用

特異性藥物通過(guò)化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生藥理效應(yīng)?；瘜W(xué)反應(yīng)的專(zhuān)一性決定藥物作用的特異性。選擇性藥物在適當(dāng)劑量時(shí)僅對(duì)某個(gè)或少數(shù)幾個(gè)組織器官產(chǎn)生明顯藥理作用，其它組織器官無(wú)明顯改變的現(xiàn)象。

阿托品特異性阻斷M受體選擇性不高，副作用多一、藥物作用與藥理效應(yīng)阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock選擇性(Selectivity)(Atropine)（一）治療效果（therapeuticeffect）：也稱(chēng)療效，藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過(guò)程，使患病機(jī)體恢復(fù)正常。治療作用：凡符合用藥目的，能產(chǎn)生診斷、預(yù)防和治療疾病的藥理效應(yīng)二、藥物作用的兩重性—治療效果與不良反應(yīng)（二）不良反應(yīng)(adversereaction)

凡不符合用藥目的，并給病人帶來(lái)不適甚至危害的反應(yīng)?！凹眲t治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治”治療作用對(duì)因治療(etiologicaltreatment)亦稱(chēng)治本，用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。對(duì)癥治療（symptomatictreatment）亦稱(chēng)治標(biāo)，用藥目的在于改善癥狀，或減輕患者痛苦。補(bǔ)充治療(supplementarytherapy)或稱(chēng)替代治療用藥目的在于補(bǔ)充體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或代謝物質(zhì)的不足案例患者，男，55歲，腹部絞痛，腹瀉。急診入院。診斷：急性胃腸炎。治療：洛美沙星片0.3g，每天2次，阿托品注射劑1mg，立即肌內(nèi)注射。給藥后腹痛減輕繼而消失，但患者皮膚干燥，面部潮紅，口干，視物模糊，排尿困難。問(wèn)題：1.兩種治療藥物，哪一個(gè)是對(duì)因治療？哪一個(gè)是對(duì)癥治療？2.用藥后，何癥狀改善屬于治療作用？何癥狀屬于不良反應(yīng)？藥源性疾病

(druginduceddisease)：由藥物不良反應(yīng)引起的疾病。治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的藥物作用，也稱(chēng)副作用（sideeffect）1.副反應(yīng)(Sidereaction)不可避免（固有作用）可預(yù)知可與治療作用互相轉(zhuǎn)化部分副反應(yīng)可預(yù)防特點(diǎn)：口干唾液分泌擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制

解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷藥

劑量過(guò)大或藥物在體內(nèi)蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般比較嚴(yán)重。藥理作用的延伸

特點(diǎn)：用量大可預(yù)知應(yīng)避免2.毒性反應(yīng)（toxicreaction）（1）急性毒性（acutetoxicity）因使用劑量過(guò)大而立即發(fā)生的毒性作用。多損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)功能。（2）慢性毒性（chronictoxicity）長(zhǎng)期用藥因藥物蓄積而逐漸發(fā)生的毒性作用。常損害肝、腎、造血器官、內(nèi)分泌器官。毒性反應(yīng)(3)特殊毒性(specialtoxicreaction)，也稱(chēng)“三致反應(yīng)”，是藥物損傷細(xì)胞遺傳物質(zhì)所致的特殊毒性作用或潛在性毒性作用致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突變(mutagenesis)藥物使DNA分子中的堿基對(duì)排列順序發(fā)生改變，造成基因變異突變發(fā)生在胚胎細(xì)胞，影響正常生長(zhǎng)發(fā)育，使之畸變。突變發(fā)生在體細(xì)胞，在個(gè)體導(dǎo)致腫瘤形成3.后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)所殘存的生物效應(yīng)。4.停藥反應(yīng)（withdrawalreaction，回躍反應(yīng)，停藥反跳）用藥過(guò)程中突然停藥或減量太快，使原有疾病復(fù)發(fā)甚至加重的現(xiàn)象。5.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）機(jī)體對(duì)某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的應(yīng)答。特點(diǎn)：●僅見(jiàn)于過(guò)敏體質(zhì)病人●反應(yīng)性質(zhì)：與藥理效應(yīng)和劑量無(wú)關(guān)●藥理性拮抗藥無(wú)效●致敏物質(zhì)：藥物、代謝產(chǎn)物、制劑雜質(zhì)藥物不同，反應(yīng)相同6.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）由于遺傳異常，對(duì)藥物的代謝或反應(yīng)變異，機(jī)體對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高，應(yīng)用小劑量即出現(xiàn)劇烈的藥物反應(yīng)甚至中毒癥狀。

特點(diǎn)：非免疫反應(yīng)高敏體質(zhì)

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏的患者服用伯氨喹時(shí)可發(fā)生嚴(yán)重的溶血性貧血藥物即毒物，利弊并存必須權(quán)衡，正確應(yīng)用Dose-effectrelationship（量－效關(guān)系）：在一定范圍內(nèi)，藥物的效應(yīng)隨劑量增加而增加，效應(yīng)與劑量之間的規(guī)律性變化稱(chēng)~。Dose-effectcurve（量－效曲線）以藥理效應(yīng)的強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，藥物的劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖，得出的曲線，即為量－效曲線。第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

藥物劑量大小血藥濃度高低藥理效應(yīng)強(qiáng)弱Dose-effectrelationship（量－效關(guān)系）量反應(yīng)的量效曲線量反應(yīng)(gradedresponse):藥物藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示圖3-1藥物效應(yīng)的量效關(guān)系曲線A：藥量用真數(shù)劑量表示；B：藥量用對(duì)數(shù)劑量表示；E：效應(yīng)強(qiáng)度；C：藥物濃度量效曲線E(%)10050EmaxClogC藥物的劑量與效應(yīng)作用強(qiáng)度無(wú)效量最小有效量常用量極量最小中毒量最小致死量中毒量致死量安全范圍劑量過(guò)小，在體內(nèi)達(dá)不到有效濃度剛能引起效應(yīng)的最小藥量（閾劑量）有效量能引起最大效應(yīng)而不至于中毒的劑量，是安全劑量的極限。藥物引起毒性反應(yīng)的最小劑量能夠引起死亡的最小劑量閾值Slope最大效應(yīng)（效能）MaximalEffectEC5050%效價(jià)強(qiáng)度Potency斜率（slope）的含義：在量效曲線中，其斜率較陡的表示藥效激烈，較平坦的表示較溫和。藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系藥物劑量大小血藥濃度高低藥理效應(yīng)強(qiáng)弱最小有效量或最低有效濃度（minimaleffectivedoseorconcentration)：剛能引起效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度，也稱(chēng)閾劑量或閾濃度(thresholddoseorconcentration)。半最大效應(yīng)濃度(concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50)：能引起50%最大效應(yīng)的藥物濃度極量：藥典規(guī)定的最大的安全用藥量。效能(efficacy，最大效應(yīng)，maximalefficacy，Emax)藥物效應(yīng)達(dá)到最大，曲線達(dá)到平臺(tái)后，雖再增加劑量或濃度，效應(yīng)不再繼續(xù)增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)的極限稱(chēng)為最大效應(yīng)或效能(efficacy)。反映藥物內(nèi)在活性大小。效價(jià)強(qiáng)度(potency)能引起等效反應(yīng)（一般采用50％效應(yīng)量）的相對(duì)濃度或劑量，其值越小則強(qiáng)度越大。反映藥物與受體親和力。效能(maximumefficacy)藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度作用強(qiáng)度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較pD2pD2EmaxEmax>效價(jià)強(qiáng)度與效能的比較藥理效應(yīng)不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，即藥理效應(yīng)是用陽(yáng)性或陰性、全或無(wú)的方式表現(xiàn)。質(zhì)反應(yīng)

(quantalresponseorall–or–noneresponse)

頻數(shù)分布曲線累加量效曲線區(qū)段反應(yīng)率累計(jì)反應(yīng)率質(zhì)反應(yīng)量效曲線的意義半數(shù)有效量(50%effectivedose,ED50)

能引起50％陽(yáng)性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）時(shí)的藥量。半數(shù)致死量(50%lethaldose,LD50)

能引起50％動(dòng)物死亡的藥量。治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)評(píng)價(jià)藥物安全性=TI半數(shù)致死量LD50半數(shù)有效量ED501.

治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)安全范圍

ED95~LD5之間的距離，其距離越大越安全?？煽堪踩禂?shù)LD1/ED99=TI半數(shù)致死量LD50半數(shù)有效量ED50安全范圍較治療指數(shù)更可靠。100400TherapeuticIndex4001004概率單位ED50LD5050A藥B藥藥物劑量%ofEmax99治療指數(shù)：A=B安全范圍：A>BED99ED99A藥A藥B藥B藥LD1LD11?能使相當(dāng)一部分患者產(chǎn)生治療效應(yīng)到少數(shù)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的劑量范圍。是大多數(shù)藥物的臨床推薦劑量。?適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無(wú)效。治療窗(TherapeuticWindow)第三節(jié)藥物與受體

InteractionofDrug

andReceptor理化反應(yīng)參與或干擾細(xì)胞代謝影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、遞質(zhì)釋放、激素分泌改變酶的活性影響細(xì)胞膜離子通透影響核酸代謝非特異性作用作用于受體（重點(diǎn)）藥物作用機(jī)制：因藥物而異一、受體研究的由來(lái)抓住現(xiàn)象，提出假說(shuō)，驗(yàn)證、修訂。

1878年，Langley:阿托品阻滯毛果蕓香堿促進(jìn)貓唾液分泌的作用—存在能與藥物結(jié)合的物質(zhì)。

1905年，煙堿和箭毒分別能興奮和抑制骨骼肌—存在接受物質(zhì)(receptivesubstance)

1908年，Ehrlich提出受體(receptor)

藥物作用機(jī)制是研究藥物如何與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合而發(fā)揮作用的。一、受體的概念是一類(lèi)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)，能識(shí)別周?chē)h(huán)境中特異性配體，首先與之結(jié)合，并通過(guò)中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。受體(receptor,R)配體(legend):

能與受體特異性結(jié)合的細(xì)胞外的信息物質(zhì),也稱(chēng)第一信使。

a)內(nèi)源性激素、神經(jīng)遞質(zhì)、自體活性物質(zhì)

b)外源性藥物結(jié)合位點(diǎn)或稱(chēng)受點(diǎn)：受體中能特異性與配體相結(jié)合的部位。內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識(shí)別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)藥物和特異性受體結(jié)合方式:

(1)

離子鍵（ionicbonds

）(2)

氫鍵（hydrogenbonds）(3)

范德瓦爾斯力（VanderWaalsforces）(4)

共價(jià)鍵（covalentbonds

）Receptor藥物高敏感性（Sensitivity）：

1pmol-1nmol/L濃度配體即可引起效應(yīng)

高特異性（Specificity）:

受體只與其特定的配體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)飽和性(Saturability):

與受體數(shù)量有限有關(guān)

可逆性(Reversibility)：結(jié)合后可解離；少數(shù)不可逆多樣性（multiple-variation）：受體亞型分類(lèi)；同一受體分布不同細(xì)胞產(chǎn)生不同效應(yīng)生物體存在內(nèi)源性配體

(endogenousligand)

受體的特性

受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)由英國(guó)藥理學(xué)家Clark于1926年提出，受體必須與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，效應(yīng)的強(qiáng)弱與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。三、受體與藥物的相互作用

實(shí)際上，占領(lǐng)同樣比例的受體，但產(chǎn)生的效應(yīng)相差甚遠(yuǎn)。

Ariens(1954年)對(duì)經(jīng)典的受體學(xué)說(shuō)提出了修正。藥物與受體結(jié)合不僅需要親和力（affinity），而且還需具內(nèi)在活性(intrinsicactivity)，方具產(chǎn)生效應(yīng)的能力。受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)修正受體與藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)

受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：

D+RDRE=

受體總量RT=[R]+[DR]，故：

DR D RT KD+D [D][R] DRKD(解離常數(shù))=反應(yīng)平衡時(shí)：受體相對(duì)結(jié)合量（[DR]/RT）決定效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱（E/Emax）E DRD Emax RT KD+D ==KD值為引起最大效應(yīng)的一半時(shí)所需的藥物劑量或濃度，與親和力成反比D=0

效應(yīng)為0

D>

>KD

DR/RT=100%,達(dá)最大效應(yīng)

DR/RT=50%

即EC50時(shí)，KD=D

配體與受體結(jié)合形成復(fù)合物的能力作用強(qiáng)度

KD反映親和力大小

KD與親和力成反比

pD2(親和力指數(shù),=-logKD):產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)的激動(dòng)劑的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)(EC50的負(fù)對(duì)數(shù))。與親和力成正比親和力

(Affinity)100%

0[DR]RTEEmax=內(nèi)在活性

(Intrinsicactivity,)藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力激活受體的能力效能

1）兩藥親和力相等時(shí)，最大效能取決于內(nèi)在活性。E(%)E(%)logClogC5050pD22）兩藥內(nèi)在活性相等時(shí)，效價(jià)強(qiáng)度取決于親和力。abcxyzpD2xpD2ypD2z四、作用于受體的藥物分類(lèi)激動(dòng)藥(agonist)

有較強(qiáng)的親和力又有較強(qiáng)的內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。

完全激動(dòng)藥（＝1）部分激動(dòng)藥（partialagonist）：有較強(qiáng)的親和力但內(nèi)在活性較弱(＜1)的藥物。例如鎮(zhèn)痛新既有激動(dòng)嗎啡受體作用，又有拮抗嗎啡受體作用，故鎮(zhèn)痛作用較弱但成癮性較小。拮抗藥(antagonist)

有較強(qiáng)的親和力但無(wú)內(nèi)在活性（＝0）的藥物。

降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性（Emax不變）增加激動(dòng)藥劑量后量效曲線平行右移競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

(Competitiveantagonist)與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，可逆性結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的作用強(qiáng)度通常用拮抗參數(shù)pA2表示，pA2值的大小反映競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)相應(yīng)激動(dòng)藥的拮抗程度。

在實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中加入拮抗藥后，若2倍濃度的激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥的摩爾濃度(mol/L)的負(fù)對(duì)數(shù)稱(chēng)為pA2值。

AgonistaloneAgonist+antagonistIncreasedagonist+antagonistAgonistantagonistElogC激動(dòng)藥＋低濃度拮抗藥＋高濃度拮抗藥非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

(noncompetitiveantagonists)

非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥多指拮抗藥與受體結(jié)合是相對(duì)不可逆的，它能引起受體構(gòu)型的改變，從而干擾激動(dòng)藥與受體的正常結(jié)合，而激動(dòng)藥不能競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗這種干擾。

非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥使激動(dòng)藥量效曲線右移，最大效能降低。激動(dòng)藥＋低劑量拮抗藥＋高劑量拮抗藥ElogC五、受體類(lèi)型G蛋白耦聯(lián)受體配體門(mén)控離子通道型受體具有酪氨酸激酶活性受體細(xì)胞內(nèi)受體（甾體激素、甲狀腺激素、維生素D、維生素A）鈣釋放受體

IonChannelsReceptorsasEnzymesGProtein-CoupledreceptorsystemsCytosolicReceptorsTranscriptionFactorsGTPGDPGProtein-CoupledReceptorEffector受體結(jié)構(gòu)及相關(guān)的信號(hào)通道1.G-蛋白偶聯(lián)受體

(Gprotein-coupledreceptor)

●由GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白(G-蛋白，G-protein)組成的受體超家族，G-蛋白將配體信號(hào)傳遞至效應(yīng)器?！穹N類(lèi)最多的一類(lèi)受體：包括生物胺、激素、遞質(zhì)的受體●G-蛋白的調(diào)節(jié)效應(yīng)器：

酶類(lèi)：腺苷酸環(huán)化酶(AC)、磷脂酶C(PLC)

離子通道：Ca2+、K+等肽鏈，7個(gè)-螺旋反復(fù)穿過(guò)細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有G蛋白結(jié)合區(qū)1G-蛋白

(鳥(niǎo)苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)：位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由、、亞單位組成興奮型G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs)

激活A(yù)CcAMP

抑制型G蛋白(inhibitoryGprotein,Gi)

抑制ACcAMP磷脂酶C型G蛋白(PI-PLCGprotein,Gp)

激活磷脂酰肌醇特異的PLC2.配體門(mén)控離子通道型受體

（含離子通道的受體，Ligand-GatedIonChannels）●由結(jié)合部位及離子通道組成●受體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門(mén)冬氨酸）4-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過(guò)細(xì)胞膜受體活化

離子通道開(kāi)閉

膜去極化或超極化13.具酪氨酸激酶活性的受體

（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶活性區(qū)配體：胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、淋巴因子配體與細(xì)胞外段結(jié)合