實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和選擇和應(yīng)用

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和選擇和應(yīng)用第一頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日第二頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日第三頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日第四頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日第五頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日第六頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日第七頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日第八頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

3．臟器形態(tài)方面

消化道各部分不僅大小因動(dòng)物種類不同而不同，其形狀、構(gòu)造也因動(dòng)物種類不同而有顯著差異。反芻動(dòng)物有復(fù)胃，由多個(gè)胃構(gòu)成。單胃動(dòng)物之間胃的形狀類似，但胃食管部(前胃部)所占比例不同。

肝的分葉方式也存在差異。嚙齒類動(dòng)物肝的構(gòu)成最為復(fù)雜。馬和大鼠肝的特征是缺少膽囊。

肺的形態(tài)因呼吸方式不同也有所不同。哺乳類和鳥類之間差異顯著。肺的分葉情況因動(dòng)物種類不同而有很大差別。第九頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

腦的形態(tài)方面，越是低等動(dòng)物嗅球所占比例越大，越是高等動(dòng)物嗅球功能越弱。鳥類和哺乳類的腦活動(dòng)中，睡眠與覺醒是不斷交替的，前者睡眠有深睡眠和動(dòng)眼睡眠之分。一般來說，睡眠方式與行為類型有關(guān)．穴居生活的動(dòng)物深睡眠期較長(zhǎng)。腦的新皮質(zhì)與舊皮質(zhì)的關(guān)系也因動(dòng)物種類不同而不同。

乳腺、乳房分布的位置也存在差異，單胎動(dòng)物在局部，而多胎動(dòng)物在胸腹部，分布較廣。第十頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

心臟形態(tài)方面，脊椎動(dòng)物的心臟構(gòu)成隨等級(jí)提高逐漸完全，魚類只有l(wèi)個(gè)心房和1個(gè)心室，兩棲類、爬行類有2個(gè)心房和1個(gè)心室(不完全)，鳥類、哺乳類有2個(gè)心房和2個(gè)心室(完全心)。血液循環(huán)系統(tǒng)也逐漸向閉鎖系統(tǒng)進(jìn)化。完全心室、心室壁的特殊心肌的分布因動(dòng)物種類不同而不同，心電圖可顯示出不同的波形特征。在形態(tài)和功能上，與人的心臟最類似的動(dòng)物是犬。

第十一頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

(七)疾病特點(diǎn)方面實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有許多自發(fā)或誘發(fā)性疾病，能局部或全部地反映人類類似疾病過程與特點(diǎn)，可用于研究相關(guān)的人類疾病。如突變系SHR大鼠，其自發(fā)性高血壓的變化與人類相似，并伴有高血壓性心血管病變，如腦血栓、梗死等癥狀。貓是弓形蟲的宿主，是弓形蟲研究中是一個(gè)很好的材料。同時(shí)，在研究白化病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥等方面，也較為理想。非人靈長(zhǎng)類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，可感染其他動(dòng)物不可復(fù)制的人類傳染病，如脊髓灰質(zhì)炎、腦炎、肝炎、麻疹、痢疾、瘧疾等。第十二頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

二、選用解剖、生理特點(diǎn)符合實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊蟮膶?shí)驗(yàn)動(dòng)物選用解剖生理特點(diǎn)符合實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊蟮膶?shí)驗(yàn)動(dòng)物做試驗(yàn)，是保證試驗(yàn)成功的關(guān)鍵。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物具有的某些解剖生理特點(diǎn)，為實(shí)驗(yàn)所要觀察的器官或組織等提供了很多便利條件。第十三頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

狗的甲狀旁腺位于兩個(gè)甲狀腺端部的表面，位置比較固定，而兔的甲狀旁腺分布得比較散，位置不固定，因此，做甲狀旁腺摘除試驗(yàn)選狗而不用兔，而做甲狀腺摘除試驗(yàn)則選兔更合適。狗是紅綠色盲，不能以紅綠色信號(hào)作為條件刺激來進(jìn)行條件反射試驗(yàn)。第十四頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

家兔頸部交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)和減壓神經(jīng)是分別存在、獨(dú)立行走的，而人、馬、牛、豬、狗、貓這些神經(jīng)不單獨(dú)行走，混合行走于迷走交感于或迷走神經(jīng)之中。胸腔結(jié)構(gòu)與其他動(dòng)物不同，當(dāng)開胸和打開心包胸膜，暴露心腔進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作時(shí)，只要不弄破縱隔膜，動(dòng)物不需要人工呼吸，給實(shí)驗(yàn)操作帶來很多方便，很適合于做開胸和心臟試驗(yàn)。體溫變化十分靈敏，最易產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)且反應(yīng)典型、恒定，而小鼠、大鼠的體溫調(diào)節(jié)不穩(wěn)定，所以，我們選擇家兔做發(fā)熱和檢查致熱原的實(shí)驗(yàn)研究。第十五頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

小鼠體型小，性情溫順，易于飼養(yǎng)管理、操作和觀察。對(duì)外來刺激、多種毒素和病原體均很敏感，所以，各種藥物的毒性試驗(yàn)，微生物、寄生蟲的研究，半數(shù)致死量的測(cè)定都選用小鼠。

大鼠無膽囊，不能選做膽囊功能的研究，而適合做膽管插管收集膽汁，進(jìn)行消化功能研究。第十六頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

中國(guó)地鼠易產(chǎn)生真性糖尿病。血糖可比正常高出2～8倍，胰島退化適合于糖尿病的研究。豚鼠體內(nèi)缺乏合成維生素C的酶，因而，對(duì)維生素C的缺乏很敏感，適合于維生素C的實(shí)驗(yàn)研究。豚鼠易于致敏，適于做過敏性研究。第十七頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日鴿子、家犬、猴和貓嘔吐反應(yīng)敏感，適合做嘔吐試驗(yàn)；家兔、豚鼠等草食動(dòng)物嘔吐反應(yīng)不敏感，小鼠和大鼠無嘔吐反應(yīng)，就不宜選用。兔和貓屬典型的刺激性排卵動(dòng)物，只有經(jīng)過交配刺激，才能排卵。因此，兔和貓是避孕藥研究的常用動(dòng)物。第十八頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

三、根據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不同品種、品系的特點(diǎn)選擇動(dòng)物不同種系實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)同一因素的反應(yīng)有其共同的一面，但有的也會(huì)出現(xiàn)特殊反應(yīng)。如何充分利用這些特殊反應(yīng)，選用對(duì)實(shí)驗(yàn)因素最敏感的動(dòng)物，對(duì)實(shí)驗(yàn)研究也十分有價(jià)值。如在豬瘟細(xì)胞苗的效力檢驗(yàn)中，白兔比灰兔敏感，而長(zhǎng)毛兔的反應(yīng)最敏感，發(fā)熱反應(yīng)最典型。用仙居雞作安全檢驗(yàn)合格的雞新城疫I系苗，注射純種肉雞、蛋雞時(shí)并不安全，不僅反應(yīng)重，而且有死亡。第十九頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日不同藥物或化合物，在不同種系動(dòng)物上引起的反應(yīng)是有很大差異的。如雌激素能終止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能終止人的妊娠；嗎啡對(duì)家犬、兔、猴和人的主要作用是中樞抑制，而在小鼠和貓則是中樞興奮；家兔對(duì)阿托品極不敏感；苯胺及其衍生物對(duì)犬、貓、豚鼠和人產(chǎn)生相似的變性血紅蛋白等病理變化，在兔則不易發(fā)生，在大、小鼠等嚙齒類則完全不發(fā)生等。這些在選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物時(shí)必須加以注意。第二十頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

四、根據(jù)對(duì)實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的要求選擇標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物現(xiàn)代生命科學(xué)研究要求動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果精確可靠，重復(fù)性好并具有可比性，即不同的人在不同的時(shí)間、不同的空間，做相同的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，能得到完全一樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。這就要求我們要選用標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，在標(biāo)準(zhǔn)的條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。第二十一頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

近交系動(dòng)物由于遺傳純合度高，個(gè)體差異小，特征穩(wěn)定，對(duì)實(shí)驗(yàn)反應(yīng)一致性好，實(shí)驗(yàn)結(jié)果精確可靠。而且，不同品系具有各自獨(dú)特的特性，適合不同課題的研究需要。以群體為對(duì)象的研究課題，如人類遺傳研究、藥物篩選和毒性試驗(yàn)中，要選擇與人群基因型及表現(xiàn)型相似的動(dòng)物類別。封閉群動(dòng)物則更為合適。許多基因突變系動(dòng)物具有與人類相似的疾病模型特征，如自然發(fā)生高血壓大鼠，青少年型糖尿病大鼠，裸豚鼠，肌肉萎縮癥小鼠等，是研究人類疾病很好的工具。第二十二頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日轉(zhuǎn)基因小鼠、可調(diào)控基因表達(dá)的小鼠、基因敲除小鼠、基因定點(diǎn)整合小鼠、特定組織或器官基因敲除小鼠等遺傳工程小鼠是遺傳精密度更高的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。隨著2l世紀(jì)生命科學(xué)的發(fā)展，這些遺傳工程小鼠將會(huì)逐漸取代常規(guī)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，成為21世紀(jì)生物醫(yī)藥研究的首選動(dòng)物。第二十三頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

微生物等級(jí)動(dòng)物的選擇：一般而言，普通動(dòng)物用于研究所獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的反應(yīng)性差，故主要用于生物醫(yī)學(xué)示教或?yàn)槟稠?xiàng)研究進(jìn)行探索方法的預(yù)試驗(yàn)。清潔動(dòng)物是目前國(guó)內(nèi)科研工作主要要求的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，適用于大多數(shù)科研實(shí)驗(yàn)。無特定病原體動(dòng)物是理想的健康動(dòng)物，用它來研究，可排除疾病或病原的干擾，適用于所有科研實(shí)驗(yàn)、生物制品生產(chǎn)及檢定，是國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。涉及具有國(guó)際交流意義的重大課題，最好選用無特定病原體動(dòng)物。第二十四頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日在精確試驗(yàn)中，鑒于動(dòng)物體內(nèi)外的寄生蟲與微生物會(huì)干擾試驗(yàn)的結(jié)果，最好選擇無菌動(dòng)物或悉生動(dòng)物，至少也應(yīng)使用SPF級(jí)動(dòng)物。此外，還應(yīng)考慮所選用的動(dòng)物類別或級(jí)別要與實(shí)驗(yàn)條件、實(shí)驗(yàn)技術(shù)、方法及試劑等相匹配。既要避免用高精密度儀器、先進(jìn)的技術(shù)方法、高純度的試劑與低品質(zhì)、非標(biāo)準(zhǔn)化、反應(yīng)性能低的動(dòng)物相匹配，又要防止用低性能的測(cè)試方法、非標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)施與高級(jí)別、高反應(yīng)性能的動(dòng)物相匹配，造成不必要的資源浪費(fèi)。第二十五頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

五、符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇的一般原則1.年齡與體重年齡是一個(gè)重要的生物量，動(dòng)物的解剖生理特征和對(duì)實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)性隨年齡的不同而有明顯變化。一般而言，幼齡動(dòng)物較成年動(dòng)物敏感，而老齡動(dòng)物的代謝、各系統(tǒng)功能較為低下，反應(yīng)不靈敏。因此，一般動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)選用成年動(dòng)物。但不同實(shí)驗(yàn)對(duì)年齡要求不盡相同，需根據(jù)課題的內(nèi)容而定。一些慢性實(shí)驗(yàn)因周期較長(zhǎng)，可選擇幼齡動(dòng)物。有些特殊實(shí)驗(yàn)如老年病學(xué)的研究，則考慮用老齡動(dòng)物。第二十六頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日由于不同種類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生活周期差別很大，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)還要注意“天文學(xué)時(shí)間”和“生物學(xué)時(shí)間”的區(qū)別。對(duì)不同動(dòng)物而言，經(jīng)過相同的天文學(xué)時(shí)間在生物學(xué)上卻有不同的意義。例如，用犬做試驗(yàn)經(jīng)過一年觀察期和用大鼠做實(shí)驗(yàn)經(jīng)過相同的觀察期，其生物學(xué)意義是完全不同的。同樣，用犬做試驗(yàn)從1歲到2歲的一年觀察期和從12歲到13歲的一年觀察期，其生物學(xué)意義也不同?？紤]生物學(xué)時(shí)間，特別是在與老化有關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究中很有意義。第二十七頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日不同種屬實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的壽命與人類具有很大差異。在發(fā)育上，有的以日、月計(jì)齡，有的以年計(jì)齡。所以，選擇動(dòng)物時(shí)應(yīng)注意到各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之間、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人類之間的年齡對(duì)應(yīng)，以便進(jìn)行分析比較。動(dòng)物年齡對(duì)應(yīng)/年狗12345678910111213141516人15242834364044485256606468727680第二十八頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日第二十九頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)動(dòng)物年齡與體重一般呈正相關(guān)，可按體重推算年齡。例如KM小鼠6周齡時(shí)雄性約為32g，雌性28g；Wistar大鼠雄性約為180g，雌性160g。但體重大小常受每窩哺育仔數(shù)、飼養(yǎng)密度、營(yíng)養(yǎng)、溫度等環(huán)境條件所限，有時(shí)不一定準(zhǔn)確，提供部門應(yīng)有動(dòng)物出生日期的記錄以備查考。一般來說，選擇的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物年齡、體重應(yīng)盡可能一致，相差不得超過10％。若相差懸殊，則易增加動(dòng)物反應(yīng)的個(gè)體差異，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。第三十頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日2．動(dòng)物性別不同性別動(dòng)物對(duì)同一藥物的敏感程度是有差異的，如在豬瘟疫苗的效力實(shí)驗(yàn)中，雌兔比雄兔表現(xiàn)出較好的熱反應(yīng)，雌性小鼠對(duì)四環(huán)素毒素的耐受力低于雄鼠。有人分析149種毒物對(duì)不同性別大小鼠的毒性，發(fā)現(xiàn)雌性的敏感性稍大于雄性，如雄性敏感性LD50為1，則雌性LD50大鼠和小鼠分別為(0.88±0.036)與(0.92±0.085)，如實(shí)驗(yàn)無特殊要求，應(yīng)選擇雌雄各半做實(shí)驗(yàn)，以避免因性別差異所造成的結(jié)果誤差。第三十一頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日3．生理狀態(tài)與健康狀況處于懷孕、哺乳等生理狀態(tài)時(shí)，動(dòng)物對(duì)外界刺激的反應(yīng)常有所改變，如無特殊目的，一般應(yīng)從實(shí)驗(yàn)組中剔除，以減少個(gè)體差異。健康動(dòng)物對(duì)各種刺激的耐受性比有病的動(dòng)物要大，實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)剔除瘦弱、營(yíng)養(yǎng)不良的動(dòng)物。4．實(shí)驗(yàn)條件實(shí)驗(yàn)條件對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果有很大影響，應(yīng)給相應(yīng)級(jí)別的動(dòng)物有相應(yīng)級(jí)別的環(huán)境條件，寒冷、炎熱、通風(fēng)不良、噪聲或營(yíng)養(yǎng)不良均會(huì)嚴(yán)重干擾動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。第三十二頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

六、經(jīng)濟(jì)性原則經(jīng)濟(jì)性原則是指盡量選用容易獲得、價(jià)格便宜和飼養(yǎng)經(jīng)濟(jì)的動(dòng)物。許多嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等，繁殖周期短，具多胎性，飼養(yǎng)容易，遺傳和微生物控制方便。而且這些動(dòng)物的年齡、性別、體重可任意選擇，量大價(jià)廉，來源充足。猴、狒狒、猩猩等非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，其進(jìn)化程度高，與人類最接近，在許多疾病研究方面有著不可替代的優(yōu)越性。但由于來源稀少，加之繁殖周期長(zhǎng)，飼養(yǎng)管理困難，不能得到普及使用。第三十三頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

七、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的外推醫(yī)學(xué)研究中，動(dòng)物模型、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都是為人服務(wù)的，一切動(dòng)物模型和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果都要外推到人身上去，這就是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的外推。因?yàn)閯?dòng)物和人畢竟不是同一種屬，在動(dòng)物身上無效的藥物不等于臨床無效，而在動(dòng)物身上有效的藥物也不等于臨床有效。加之不同的動(dòng)物有不同的功能和代謝特點(diǎn)，所以，肯定一個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果最好采用兩種以上的動(dòng)物進(jìn)行比較觀察。所選的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，一種為嚙齒類動(dòng)物，另一種為非嚙齒類動(dòng)物。常用的實(shí)驗(yàn)序列是小鼠、大鼠、狗、猴或小型豬。第三十四頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日用近交系動(dòng)物做實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果易于重復(fù)并能進(jìn)行定量比較，但不同品系具有各自不同的敏感特性，在近交系育成過程中所造成的近交衰退與人體的正常生理?xiàng)l件差異很大，所以對(duì)近交系動(dòng)物的使用更要慎重，避免因?yàn)E用動(dòng)物而導(dǎo)致在人體上的失誤，從而造成難以想象的后果。第三十五頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

八、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇應(yīng)用應(yīng)注意有關(guān)國(guó)際規(guī)范國(guó)際上普遍要求動(dòng)物實(shí)驗(yàn)達(dá)到實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范(goodlaboratorypractice，GLP)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standardoperatingprocedure，SOP)，這些規(guī)范對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇和應(yīng)用、實(shí)驗(yàn)室條件、工作人員素質(zhì)、技術(shù)水平和操作方法都要求標(biāo)準(zhǔn)化。所有藥物的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)都必須按規(guī)范進(jìn)行，這是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇和應(yīng)用總的要求。第三十六頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日第二節(jié)腫瘤學(xué)研究

中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇和應(yīng)用

一、腫瘤學(xué)研究中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的作用腫瘤是危害人類生命健康最嚴(yán)重的疾病之一。在不少國(guó)家，腫瘤的死亡率僅次于心血管疾病而占第二位。在我國(guó)，腫瘤也是一大類常見病、多發(fā)病。怎樣預(yù)防和控制腫瘤是世界性的醫(yī)學(xué)難題。第三十七頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

研究腫瘤的病因?qū)W、發(fā)病學(xué)、腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性、腫瘤和宿主的相互關(guān)系、腫瘤的診斷、預(yù)防和治療等總稱為腫瘤學(xué)，可分為臨床腫瘤學(xué)和實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)。其中，實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)主要以實(shí)驗(yàn)室手段來進(jìn)行腫瘤的病因、發(fā)病機(jī)制、抗癌藥篩選及防治方法的研究，而實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是其主要的研究對(duì)象和材料。正是通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了化學(xué)致癌物和致癌病毒，推動(dòng)了腫瘤學(xué)研究，為腫瘤的防治開辟了廣闊的前景。第三十八頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤學(xué)特點(diǎn)

（一）不同種屬動(dòng)物1．靈長(zhǎng)類動(dòng)物從種系發(fā)育上看，非人靈長(zhǎng)類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人類的親緣關(guān)系最近，它們也會(huì)發(fā)生各種形態(tài)上和生物學(xué)性質(zhì)上與人的腫瘤相似的病變。一般來說，它們的腫瘤發(fā)病率與動(dòng)物的種屬、性別、年齡及飼養(yǎng)的時(shí)間有關(guān)。在實(shí)驗(yàn)室條件下，獼猴的自發(fā)性腫瘤發(fā)病率最高。在老年靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，以上皮性腫瘤和惡性淋巴瘤最為常見。原生靈長(zhǎng)目動(dòng)物對(duì)腫瘤性疾病的敏感性，特別是對(duì)化學(xué)致癌物的敏感性，較之類人猿種屬為高。第三十九頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日2．大型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物這里包括家畜。這些動(dòng)物的腫瘤發(fā)病率隨種屬而異，例如雌犬常發(fā)生乳腺腫瘤，母牛則不常發(fā)生。但雌犬所發(fā)生的此種乳腺腫瘤與人乳腺腫瘤的表現(xiàn)不同，往往表現(xiàn)為混合型，不僅包含上皮性成分，還包含有骨和軟骨等組織。豬常發(fā)生腎母細(xì)胞瘤，馬、羊、牛等則不常發(fā)生。馬傾向于發(fā)生陰莖癌，羊和牛則會(huì)發(fā)生肝癌等。第四十頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日3．小型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物主要是指嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。小鼠的腫瘤，無論在組織發(fā)生、臨床過程以及組織形態(tài)學(xué)上都與人類的腫瘤有相似之處。在實(shí)驗(yàn)中，廣泛應(yīng)用各種高癌和低癌品系小鼠進(jìn)行研究。大鼠也廣泛應(yīng)用于腫瘤研究的許多領(lǐng)域，它們體型較大，供給組織較多，便于進(jìn)行手術(shù)、注射等實(shí)驗(yàn)操作，但大鼠的自發(fā)性腫瘤的總體發(fā)病率低于小鼠。雖然大鼠的自發(fā)性肝腫瘤非常少見，但大鼠的肝臟對(duì)于致癌劑的作用卻很敏感。第四十一頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日4．鳥類腫瘤以其病毒病因引人注目，特別是造血系統(tǒng)和間葉組織的腫瘤。雞群中所發(fā)生的由皰疹類病毒引起的馬立克氏病(雞白血病)，可與人類的Burkitt淋巴瘤、猴的淋巴瘤等相類比。第四十二頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

(二)不同類型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物1．近交系動(dòng)物應(yīng)用這一類動(dòng)物，主要是由于此類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤方面的遺傳性狀。不同近交品系動(dòng)物有著不同的遺傳性狀，其自發(fā)瘤發(fā)生率有明顯的不同，對(duì)同一致癌物質(zhì)的敏感性也往往不同。因此，為了不同的腫瘤研究的需要，可以選用在腫瘤學(xué)上具有不同遺傳性狀特點(diǎn)的近交系動(dòng)物進(jìn)行研究。第四十三頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日近交系動(dòng)物自發(fā)瘤的發(fā)生率高低不等，有一些高癌系小鼠，只要活到一定的時(shí)間，無需任何外加的處理，幾乎可以百分之百地自然發(fā)生白血病、肺癌或乳腺癌等惡性腫瘤，從而證明癌癥是可以遺傳的。同樣，也可以通過遺傳學(xué)的方法培育出對(duì)致癌因子敏感性高或低的動(dòng)物品系，說明誘發(fā)性腫瘤的發(fā)生在相當(dāng)程度上也取決于動(dòng)物的遺傳組成。這些高癌品系或低癌品系的動(dòng)物是實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)研究的有用工具。第四十四頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日2．無菌動(dòng)物和悉生動(dòng)物無菌動(dòng)物(GF)和悉生動(dòng)物(GN)與常規(guī)帶菌動(dòng)物在結(jié)構(gòu)和功能上有較大的差異，如心、肝和肺臟較小，基礎(chǔ)代謝率、心臟輸出量以及組織的血供量較低，免疫系統(tǒng)發(fā)育不良，腸蠕動(dòng)和小腸上皮細(xì)胞的脫落緩慢，盲腸巨大，結(jié)腸內(nèi)容物和糞便稀軟等。第四十五頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日在利用GF、GN動(dòng)物進(jìn)行腫瘤實(shí)驗(yàn)時(shí)，要根據(jù)這些特點(diǎn)安排實(shí)驗(yàn)并估計(jì)到它們對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響。在GF、GN小鼠和大鼠中，某些類型的癌的發(fā)病率下降，而在普通大鼠中極為少見的前列腺癌，在GF大鼠中卻很常見。GF大鼠和小鼠所發(fā)生的惡性腫瘤幾乎全部發(fā)生在內(nèi)分泌系統(tǒng)或受激素作用的組織中。無菌動(dòng)物幾乎不發(fā)生內(nèi)分泌系統(tǒng)和造血系統(tǒng)以外的腫瘤。這充分說明，存在著環(huán)境致癌因子的作用，而采用系統(tǒng)的無菌手術(shù)可以除去這些因子，形成防護(hù)屏障，使有機(jī)個(gè)體不受這些因子的危害。第四十六頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日癌的病毒病因?qū)W說，可以應(yīng)用無菌動(dòng)物進(jìn)行研究?；瘜W(xué)致癌過程中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)菌群能影響致癌過程。影響包括：產(chǎn)生或破壞致癌物，干擾機(jī)體對(duì)致癌物的解毒功能，改變致癌物分子結(jié)構(gòu)從而影響它們被機(jī)體吸收的過程，以及加快腸道排空速度而影響致癌物的吸收等。人的結(jié)腸癌的發(fā)生與環(huán)境因素密切相關(guān)。因此，腸道菌群與進(jìn)入腸道環(huán)境中的物質(zhì)的關(guān)系值得研究。比如：口服蘇鐵素，對(duì)GF大鼠無致癌性，而CV大鼠對(duì)這一物質(zhì)的作用則相反。第四十七頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日3．無胸腺裸體小鼠和大鼠裸鼠已在腫瘤移植術(shù)、癌的病因?qū)W、癌的實(shí)驗(yàn)治療學(xué)、癌的免疫學(xué)、癌的病毒學(xué)以及化學(xué)致癌研究等實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)研究的許多領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。裸鼠是一種獨(dú)特的純系動(dòng)物，其特征為：全身無毛，先天性無胸腺，T淋巴細(xì)胞缺失，細(xì)胞免疫功能缺陷，對(duì)異體移植物幾乎無免疫排斥反應(yīng)，可接受異系、異種腫畜移植等。所以它是實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)研究中極有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)材料。第四十八頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

三、抗腫瘤研究中動(dòng)物腫瘤模型的選擇實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)對(duì)腫瘤的病因、發(fā)病機(jī)制、抗癌藥篩選及防治方法的研究，都有著非常重要的意義。研制新的高效低毒抗癌藥物，是人類攻克腫瘤性疾病的主要手段之一，在新的抗癌藥物的研制中，除了常用大鼠和小鼠外，尚有用豚鼠、倉鼠、豬、兔、鳥、魚及靈長(zhǎng)類等動(dòng)物。即便是小鼠，也有封閉群、近交系、突變系、遺傳工程小鼠等不同類型。抗癌藥物研究中動(dòng)物模型的選擇有以下4種類型：第四十九頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

（一）自發(fā)性腫瘤模型是不經(jīng)人工處置而自然發(fā)生的動(dòng)物腫瘤模型，其發(fā)病類型、發(fā)病率均隨實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的品種、品系等不同而不同。應(yīng)用自發(fā)性腫瘤模型有一定的優(yōu)點(diǎn)。首先自發(fā)性腫瘤從腫瘤發(fā)生率上，與人類腫瘤相比更相似，實(shí)驗(yàn)結(jié)果更易外推于人。其次，對(duì)影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的原因更有可能被發(fā)現(xiàn)，但是腫瘤發(fā)生從時(shí)間上參差不齊，實(shí)驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)，所需動(dòng)物數(shù)量較多，耗費(fèi)大。某些小鼠近交系是這類模型最常使用的實(shí)例，如AKR的自發(fā)性白血病。第五十頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

(二)誘發(fā)性腫瘤模型用化學(xué)致癌物質(zhì)、物理因子，如γ射線及某些病毒均可在某種動(dòng)物中誘發(fā)出不同類型的腫瘤；二甲基苯蒽(DMBA)和甲基膽蒽可誘發(fā)乳腺癌；二苯芘可誘發(fā)纖維肉瘤；而黃曲霉素B1及奶油黃可誘發(fā)大鼠肝癌；N-甲基-N-硝基-亞硝基胍(MNNG)可誘發(fā)大鼠胃癌；二乙基硝胺(DEN)可誘發(fā)小鼠肺癌，這些都已用于實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤的研究，并且對(duì)防治腫瘤新藥研究也有幫助。第五十一頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日但是，誘發(fā)癌的過程通常很長(zhǎng)，個(gè)體的潛伏期差異很大，成功率通常達(dá)不到100％。腫瘤細(xì)胞形態(tài)特征變化也很大，而且有些病毒又可誘發(fā)多部位腫瘤，所以作為抗癌藥物篩選模型很少用。可是作為病因?qū)W研究，或者作為預(yù)防性藥物的研究，其具有獨(dú)特價(jià)值。在使用化學(xué)致癌劑致癌時(shí)，應(yīng)注意各類致癌劑在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的致癌特點(diǎn)。第五十二頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日1．芳香族或偶氮類的致癌特點(diǎn)①需長(zhǎng)期大量給藥；②其本身常為前致癌物，需在體內(nèi)經(jīng)某些酶作用，如P450等活化才變成致癌物；③有明顯的種屬差異，不同致癌物對(duì)不同種屬動(dòng)物的致癌能力有明顯的不同，而且會(huì)在不同部位產(chǎn)生不同的腫瘤；④致癌作用受營(yíng)養(yǎng)及激素等的影響。第五十三頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日2．亞硝胺類致癌的特點(diǎn)①致癌性強(qiáng)，小劑量一次給藥即可致癌；②對(duì)多種動(dòng)物的不同部位及器官均能致癌，甚至可通過胎盤使子代致癌；③亞硝胺類化合物對(duì)某些器官有親和性。3．黃曲霉素Bl的致癌特點(diǎn)①毒性極強(qiáng)，只需亞硝胺劑量的幾十分之一即可致癌；②能誘發(fā)多種動(dòng)物腫瘤；③能誘發(fā)多種類型癌腫。第五十四頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

(三)移植性腫瘤模型目前抗癌藥篩選和藥效學(xué)研究中使用最多的一類動(dòng)物腫瘤模型。最初大多是誘發(fā)或自發(fā)性腫瘤，經(jīng)不斷移植而形成特定動(dòng)物模型，通常是接種一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞(皮下、腹腔、靜脈、顱內(nèi)等)，甚至是無細(xì)胞濾液(病毒性腫瘤)，使一群動(dòng)物在幾乎相同的時(shí)間內(nèi)患同樣的腫瘤，其成功率接近100％。腫瘤形態(tài)、生長(zhǎng)率、對(duì)藥物的敏感性、死亡時(shí)間等非常相近。所以，作為藥物篩選的模型是非常合適的。第五十五頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日現(xiàn)在全世界保種的瘤株有500種以上，但是經(jīng)常用于篩選及藥效學(xué)試驗(yàn)的大概只有40種左右，其中大多數(shù)是小鼠腫瘤，少數(shù)為大鼠或倉鼠的腫瘤。如：小鼠白血病P388和L1210(宿主為DBA/2小鼠)，Lewis肺癌及B16黑色素瘤(宿主為C57BLC/6小鼠)、結(jié)腸癌Colon26、Colon38(宿主為BALB/c小鼠)以及Erlish腹水癌、肉瘤180(S180)、白血病L5170、Friend白血病、腺癌755、Ridaway骨肉瘤、小鼠肝癌2HAC、肉瘤37、腦瘤22、小鼠宮頸癌、白血病615以及大鼠的腫瘤W256、吉田肉瘤等。第五十六頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日這些腫瘤大多數(shù)生長(zhǎng)較迅速，倍增時(shí)間短，對(duì)抗癌藥物的敏感性較高。通常一個(gè)好的篩選程序漏篩率是很低的。對(duì)于當(dāng)前在臨床上經(jīng)常應(yīng)用的數(shù)十種抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)起了重要的作用。但是這些模型由于生長(zhǎng)速度遠(yuǎn)比癌腫病人的發(fā)展速度快，且轉(zhuǎn)移率較低，因此，作為篩選模型有它固有的不足。第五十七頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

（四）人體腫瘤異種移植動(dòng)物模型早期的抗癌藥物研究均以動(dòng)物腫瘤作為篩選的模型，但是，動(dòng)物腫瘤畢竟不是人體腫瘤，同時(shí)，不同的腫瘤例如肺癌和肝癌，應(yīng)該看做是各有特點(diǎn)的兩種疾病，它們的敏感藥物也是不同的。所以，應(yīng)用多種人體腫瘤模型進(jìn)行抗癌藥物的篩選，特別是疾病定向性篩選是尋找抗實(shí)體瘤新藥的又一個(gè)重要途徑。第五十八頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日早期人體腫瘤動(dòng)物異種移植模型，主要是利用動(dòng)物的一些免疫防御功能缺乏的部位，例如雞胚、動(dòng)物的眼前房、地鼠的頰囊等，雖然也有一定的成活率，但是生長(zhǎng)緩慢，腫塊又小，難以傳代，所以應(yīng)用上受到許多限制。第五十九頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日自1966年胸腺缺失、T細(xì)胞免疫缺陷裸鼠被發(fā)現(xiàn)和獲得第一個(gè)人癌裸鼠模型以來，人體腫瘤異種移植獲得了巨大的成功，這些人體腫瘤在裸鼠體內(nèi)傳代，其腫瘤細(xì)胞形態(tài)、染色體數(shù)量和癌細(xì)胞產(chǎn)物等保持不變，對(duì)臨床常用抗癌藥物的敏感性也大致相似，所以美國(guó)NCI于1977年提出將人的乳腺癌(MX-1)、結(jié)腸癌(CX-1)和肺癌(LX-1)作為體內(nèi)第二期篩選模型。近年來，各類人體腫瘤在裸鼠皮下、腎包膜下甚至原位(腫瘤的原發(fā)部位)移植模型已得到發(fā)展，為抗癌藥物的尋找，尤其是對(duì)實(shí)體瘤敏感藥物的尋找提供了更好的模型。第六十頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日第三節(jié)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)

實(shí)驗(yàn)研究中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇一、藥理學(xué)研究中的選擇

（一）臨床前藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行臨床前藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，目的在于了解新藥在動(dòng)物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。所以，選擇動(dòng)物時(shí)，必須選用成年健康的動(dòng)物，常用的有大鼠、小鼠、兔、豚鼠、犬等。首選動(dòng)物及其性別應(yīng)盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究所用動(dòng)物一致。第六十一頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日做藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定，最好使用犬、猴等大動(dòng)物，這樣可在同一動(dòng)物上多次采樣，而使用小動(dòng)物可能要采用多只動(dòng)物的合并樣本，應(yīng)盡量避免。做藥物分布試驗(yàn)時(shí)，一般選用大鼠或小鼠較為方便。做藥物排泄試驗(yàn)時(shí)，一般也首選大鼠，其膽汁采集可在乙醚麻醉下做膽管插管引流。第六十二頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

（二）一般藥理研究一般藥理研究指主要藥效作用以外廣泛藥理作用的研究。常選用的動(dòng)物包括小鼠、大鼠、狗、貓等，性別不限，但觀察循環(huán)和呼吸系統(tǒng)時(shí)一般不宜用小鼠和兔。第六十三頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

(三)作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物研究

促智藥研究一般使用健康成年小鼠和大鼠。除非特定需要，一般不選用幼鼠或老年鼠。鎮(zhèn)靜催眠藥研究一般選用健康成年小鼠，便于分組實(shí)驗(yàn)。抗痛藥研究一般選用健康成年小鼠或大鼠，且以雄性為宜。

鎮(zhèn)痛藥研究均需在整體動(dòng)物上進(jìn)行，常用成年小鼠、大鼠、兔，必要時(shí)也可用豚鼠、犬等。一般雌雄兼用，但在熱板法或是跖刺激法試驗(yàn)中，不用雄性動(dòng)物，因?yàn)樾坌詣?dòng)物的陰囊部位對(duì)熱敏感。第六十四頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日解熱藥研究首選家兔，因?yàn)榧彝脤?duì)熱原質(zhì)極敏感。當(dāng)然，家兔的品種、年齡、實(shí)驗(yàn)室溫度、動(dòng)物活動(dòng)情況等不同，都對(duì)發(fā)熱反應(yīng)的速度和程度有明顯影響，應(yīng)按我國(guó)藥典中有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。此外，也可用大鼠進(jìn)行試驗(yàn)。神經(jīng)節(jié)傳導(dǎo)阻滯影響的藥物研究時(shí)，首選動(dòng)物是貓，最常用的是頸神經(jīng)節(jié)，因其前部和后部均容易區(qū)分。研究藥物對(duì)神經(jīng)肌肉接點(diǎn)的影響時(shí)，常用動(dòng)物是貓、兔、雞、小鼠和蛙。在對(duì)影響副交感神經(jīng)效應(yīng)器接點(diǎn)的藥物進(jìn)行研究時(shí)，首選動(dòng)物是大鼠。第六十五頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

（四）作用于心血管系統(tǒng)的藥物研究抗心肌缺血藥物研究可選用犬、貓、家兔、大鼠和小鼠?？剐穆墒СＫ幬镅芯靠捎秒嗍?，因小鼠不便操作不宜選用。用犬試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)注意試驗(yàn)藥物不能用吐溫助溶。降壓藥物研究一般選用犬、貓、豚鼠，也可用兔，一般不宜用大鼠，因?yàn)樗鼘?duì)強(qiáng)心苷和磷酸二酯酶制劑的強(qiáng)心反應(yīng)不敏感。第六十六頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日降血脂藥物研究一般選用大鼠、家兔，尤其是遺傳性高脂血癥WHHL兔?？箘?dòng)脈粥樣硬化藥物研究目前缺乏理想的模型動(dòng)物，一般可選用家兔、鵪鶉。這兩種動(dòng)物對(duì)高脂日糧誘發(fā)脂代謝紊亂極為敏感，動(dòng)脈粥樣硬化極易形成。但是，家兔是草食性動(dòng)物，鵪鶉屬鳥類，其動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病部位及病理改變情況與人類不一致?？寡“寰奂幬镅芯恳话氵x用家兔和大鼠，個(gè)別試驗(yàn)選用小鼠。為避免動(dòng)物發(fā)情周期影響，宜用雄性動(dòng)物?？鼓幬镅芯砍Ｓ么笫蠛图彝?，也可用小鼠、豚鼠或沙鼠等，以雄性動(dòng)物為宜。第六十七頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

(五)作用于呼吸系統(tǒng)的藥物研究鎮(zhèn)咳藥篩選的首選動(dòng)物是豚鼠，因?yàn)殡嗍髮?duì)化學(xué)刺激或機(jī)械刺激都很敏感，刺激后能誘發(fā)咳嗽，刺激其喉上神經(jīng)亦能引起咳嗽。貓?jiān)谏項(xiàng)l件下很少咳嗽，但受機(jī)械刺激或化學(xué)刺激后易誘發(fā)咳嗽，故可選用貓用于刺激喉上神經(jīng)誘發(fā)咳嗽，在初篩的基礎(chǔ)上進(jìn)一步肯定藥物的鎮(zhèn)咳作用。第六十八頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日犬不論在清醒還是在麻醉?xiàng)l件下，化學(xué)刺激、機(jī)械刺激或電刺激其胸膜、氣管粘膜或頸部迷走神經(jīng)均能誘發(fā)咳嗽，犬還對(duì)反復(fù)應(yīng)用化學(xué)刺激所引起的咳嗽反應(yīng)較其他動(dòng)物變異小，故特別適合于觀察藥物的鎮(zhèn)咳作用持續(xù)的時(shí)間。兔對(duì)化學(xué)刺激或電刺激不敏感，刺激后發(fā)生噴嚏的機(jī)會(huì)較咳嗽為多，故兔很少用于篩選鎮(zhèn)咳藥。小鼠和大鼠給予化學(xué)刺激雖能誘發(fā)咳嗽，但噴嚏和咳嗽動(dòng)作很難區(qū)別，變異較大，特別是反復(fù)刺激時(shí)變異更大，實(shí)驗(yàn)可靠性較差。盡管目前也有人用小鼠氨水或二氧化硫引咳法來初篩鎮(zhèn)咳藥，但應(yīng)盡量少用。第六十九頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日支氣管擴(kuò)張藥物研究最常用的動(dòng)物是豚鼠，因其氣管平滑肌對(duì)致痙劑和藥物的反應(yīng)最敏感。藥物引喘時(shí)，選用體重不超過200g的幼齡豚鼠效果更佳。大鼠某些免疫學(xué)和藥理學(xué)特點(diǎn)與人類較接近，如大鼠的過敏反應(yīng)由IgE介導(dǎo)，大鼠對(duì)色甘酸鈉反應(yīng)較敏感。因此，大鼠氣管平滑肌標(biāo)本亦常被選用。另外，大鼠氣管平滑肌對(duì)氨酰膽堿也較敏感，但對(duì)組胺不敏感。第七十頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日祛痰藥研究一般選用雄性小鼠、兔或貓，用來觀察藥物對(duì)呼吸道分泌的影響。單純觀察對(duì)呼吸道粘膜上皮纖毛運(yùn)動(dòng)影響的試驗(yàn)中，可采用冷血?jiǎng)游锿芎蜏匮獎(jiǎng)游秫?。家兔因氣管切開時(shí)容易出血，會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，不宜采用。第七十一頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

(六)作用于消化系統(tǒng)的藥物研究胃腸解痙藥物研究可用大鼠、豚鼠、家兔、犬等。雌雄均可。催吐或止吐藥一般選用犬、貓、鴿等，而不選用家免、豚鼠、大鼠，因?yàn)檫@些動(dòng)物無嘔吐反射。

(七)作用于泌尿系統(tǒng)的藥物研究利尿藥物或抗利尿藥物的研究一般以雄性大鼠或犬為佳。小鼠尿量較，家兔為草食動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果都不盡如意。第七十二頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

(八)作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物研究腎上腺皮質(zhì)激素類藥物研究可選用大鼠、小鼠，雌雄均可。但做有關(guān)代謝試驗(yàn)時(shí)，宜選用雄性動(dòng)物，便于收集尿樣。H1受體激動(dòng)藥物或阻斷藥物研究的首選動(dòng)物是豚鼠，其次為大鼠，雌雄各半。第七十三頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

(九)計(jì)劃生育藥物研究終止中期妊娠藥物或子宮收縮藥物的研究常選用雌性大鼠、豚鼠、家兔、貓，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求選擇適當(dāng)性周期和妊娠狀態(tài)的動(dòng)物。女用避孕藥常選用雌性大鼠、地鼠、家兔及獼猴，且盡可能選用近交系動(dòng)物。男用避孕藥研究常選用雄性近交系大鼠或獼猴。第七十四頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

(十)精神藥物研究抗焦慮藥研究一般選用成年健康小鼠、大鼠、兔等。長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)以選用雄性動(dòng)物為好，因?yàn)樾坌詣?dòng)物耐受性強(qiáng)?？挂钟羲幙蛇x用小鼠、大鼠，其次為犬、豬。第七十五頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

二、生殖生理學(xué)研究中的選擇在生殖生理研究中，有關(guān)動(dòng)物模型的選擇是有限的，由于人類具有一些獨(dú)特的生殖特征，例如月經(jīng)周期、緩慢的妊娠期、人體直立姿勢(shì)及生殖后緩慢的生活。對(duì)于這些特征的表達(dá)，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物出現(xiàn)的情況與人比較接近，盡管在不同的猴子中，其生理上有明顯的差異。小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、貓、狗及不少其他家畜動(dòng)物適宜于人類生殖生理中某些方面的研究，例如妊娠試驗(yàn)、胚胎的畸形起源等。第七十六頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

三、微生物實(shí)驗(yàn)研究可選用的動(dòng)物很多，包括小鼠、大鼠、沙鼠、豚鼠、地鼠、兔、犬、猴、貓、裸鼠等。C58小鼠對(duì)瘧原蟲有抵抗力，而C57小鼠對(duì)感染瘧原蟲敏感性一致，SMMC/C對(duì)瘧原蟲敏感。120～180g的幼年豚鼠對(duì)鉤端螺旋體、旋毛蟲敏感。貓是寄生蟲弓形屬的宿主，故常選貓做寄生蟲病研究，也可用于阿米巴痢疾的研究，還是病毒引起的發(fā)育不良、聾病等人類很多疾病的良好模型動(dòng)物。第七十七頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日中國(guó)地鼠對(duì)溶組織性阿米巴、利氏曼原蟲病、旋毛蟲病等敏感，常用于這些方面的研究。其睪丸是傳染病學(xué)研究的良好接種器官；腎臟也可做組織培養(yǎng)、接種病毒，如制造流行性乙型腦炎疫苗、狂犬病疫苗等。金黃地鼠對(duì)病毒非常敏感，是病毒研究領(lǐng)域中重要的實(shí)驗(yàn)材料，如進(jìn)行小兒麻疹病毒研究首選金黃地鼠。A系小鼠對(duì)麻疹病毒高度敏感。兔對(duì)許多病毒和致病菌非常敏感，常用于狂犬病、天花、腦炎等研究。第七十八頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

四、休克試驗(yàn)研究失血性休克試驗(yàn)研究中，大多用犬或山羊作為模型動(dòng)物，也有的報(bào)道用貓，因其年齡差別對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響不大，肝臟和腸道反應(yīng)與人類近似。兔、嚙齒類動(dòng)物效果較差。也有人用猴。猴雖與人類更為近似，但成本太高，來源困難，不易推廣。第七十九頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日在感染性休克試驗(yàn)研究中，應(yīng)注意不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)感染的反應(yīng)差異很大。例如，家兔對(duì)注射大腸桿菌內(nèi)毒素的反應(yīng)極不穩(wěn)定，有時(shí)3ug/kg便能致死，有時(shí)2mg/kg仍可存活。犬對(duì)大腸桿菌內(nèi)毒素則頗敏感，表現(xiàn)為有規(guī)律的反應(yīng)。但貓和嚙齒類動(dòng)物常有較大的耐受性。有些動(dòng)物因年齡不同，對(duì)內(nèi)毒素的敏感程度亦不同。如幼齡兔的耐受力可為成年兔的50倍。第八十頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日創(chuàng)傷性休克試驗(yàn)研究與失血性和感染性休克的情況不同。復(fù)制創(chuàng)傷性休克模型時(shí)，所用刺激不便定量。因此，需要使用較多數(shù)目的動(dòng)物，以滿足統(tǒng)計(jì)需要。所以，選擇嚙齒類等中小型動(dòng)物較為適宜。一般常用大鼠、兔、犬等，大中型動(dòng)物只偶爾使用。第八十一頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

五、抗炎與免疫試驗(yàn)研究中的選擇1.小鼠C3H系小鼠補(bǔ)體活性高CBA/N系小鼠免疫力較低，伴有免疫缺陷，對(duì)某些抗原缺乏反應(yīng)裸鼠無胸腺，缺乏T細(xì)胞免疫Scid小鼠重度聯(lián)合免疫缺陷，缺乏細(xì)胞免疫和體液免疫。第八十二頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日2.中國(guó)地鼠頰囊缺少組織相容性抗原3.大鼠對(duì)炎癥反應(yīng)敏感，特別是踝關(guān)節(jié)，與種系、年齡與機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)。大鼠多發(fā)性關(guān)節(jié)炎較其他動(dòng)物的炎癥模型更接近于人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。幼齡或老齡大鼠還適合做中耳疾病和內(nèi)耳炎的研究。3.豬霉形體關(guān)節(jié)炎可用于人的關(guān)節(jié)炎研究第八十三頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日4.雞紅細(xì)胞可用于炎癥的吞噬反應(yīng)試驗(yàn)5.豚鼠易于致敏，對(duì)組胺反應(yīng)十分敏感，適于做過敏性實(shí)驗(yàn)研究和平喘藥、抗組胺藥的篩選。是評(píng)價(jià)免疫抑制藥和抗風(fēng)濕藥的有效模型。作為過敏性腦脊髓炎模型動(dòng)物的優(yōu)點(diǎn)是該模型較穩(wěn)定，觀察指標(biāo)明確、客觀，且不需要特殊的條件。在該模型發(fā)病過程的不同階段用藥，可觀察藥物的防治作用。不足之處是，豚鼠對(duì)該模型的敏感性不如Lewis近交系大鼠。第八十四頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日6.兔制備各種免疫血清的原材料。青紫藍(lán)兔后肢腘窩部有一個(gè)粗大的淋巴結(jié)，在體外易觸摸和固定，適用于淋巴結(jié)內(nèi)注射藥物或通電，進(jìn)行免疫功能研究。7.綿羊制備抗正常人血清的免疫血清，可以研究早期骨髓瘤、巨球蛋白血癥和一些丙種球蛋白缺乏癥，紅細(xì)胞還是血清學(xué)補(bǔ)體結(jié)合反應(yīng)中不可替代的試驗(yàn)材料。第八十五頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日8.仔豬皮膚與人類接近，比其他動(dòng)物皮毛囊稀疏、質(zhì)地柔軟、制取斷層皮片操作較為方便、來源豐富等，常用作人燒傷后敷蓋物，比常用的液體石蠟紗布要好，排斥現(xiàn)象少。但是，必須注意豬不宜過大，體重應(yīng)在25kg以內(nèi)。否則，皮下脂肪過厚會(huì)影響手術(shù)的速度和質(zhì)量。豬的心臟瓣膜也可以直接移植于人體。第八十六頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日動(dòng)物對(duì)變態(tài)反應(yīng)的程度各不相同，動(dòng)物接受致敏物質(zhì)反應(yīng)的靈敏程度依次為豚鼠、兔、犬、小鼠、貓、青蛙。過敏性哮喘研究常選用大鼠、豚鼠和犬。犬的哮喘與人類過敏性哮喘相似，均由IgE介導(dǎo)。因此，應(yīng)用該模型動(dòng)物觀察藥物有無抗過敏作用，與臨床頗為吻合。第八十七頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日小鼠耳郭金黃地鼠頰囊兔眼球結(jié)膜兔耳郭蝌蚪和金魚的尾青蛙的舌和蹼蝙蝠、小雞的翅六、微循環(huán)試驗(yàn)研究中的選擇蜜蜂的眼鼠背透明小室兔眼底、虹膜、鼻粘膜、口唇、牙齦、舌尖和鼓膜大鼠氣管、肩胛肌貓的縫匠肌等第八十八頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日選用小鼠的耳郭做微循環(huán)試驗(yàn)，可以避免手術(shù)，簡(jiǎn)化觀察程序，因小鼠的耳郭是薄片狀器官，表皮較薄，血管呈平面分布，不需要特殊處理，只需麻醉，在落射光下，即可觀察微循環(huán)，很適宜慢性實(shí)驗(yàn)觀察。在觀察全身性疾病對(duì)微循環(huán)的影響，尤其是慢性疾病需要長(zhǎng)期連續(xù)觀察微循環(huán)的改變，使用時(shí)優(yōu)越性更為明顯。第八十九頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日用金黃地鼠觀察微循環(huán)時(shí)，動(dòng)物不宜過大，體重應(yīng)在90～120g。由于其頰囊盲端由兩層透明組織構(gòu)成，囊壁組織薄而顏色淡，透光性好，微血管清晰，且頰囊可耐受儲(chǔ)存谷物的摩擦等經(jīng)常性刺激，頰囊的伸縮性也很大，其容量可由l～2ml擴(kuò)張到5～6ml，操作中一般較大的牽拉刺激對(duì)微循環(huán)的影響不大，這些對(duì)實(shí)驗(yàn)都非常有利。又因其頰囊是雙側(cè)對(duì)稱，可在同一動(dòng)物身上進(jìn)行自身對(duì)照。因此，可利用金黃地鼠頰囊作為觀察微循環(huán)的部位，了解感染、創(chuàng)傷、移植性腫瘤等造成的病理狀態(tài)下的變化情況。第九十頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日進(jìn)行內(nèi)臟微循環(huán)試驗(yàn)觀察時(shí)，常選用青蛙、大鼠、小鼠、豚鼠、兔、貓和犬的腸系膜、大網(wǎng)膜和腸壁，可利用臟器“開窗”手術(shù)做慢性實(shí)驗(yàn)，如進(jìn)行頭顱、腹腔或胸膜開窗術(shù)，觀察腦、肺、心臟的微循環(huán)。用兔的眼部做微循環(huán)試驗(yàn)時(shí)，必須選用白色兔，因其眼球結(jié)膜色白，微血管清晰可見，而灰色或黑色兔，眼球結(jié)膜色深，微血管不易辨認(rèn)。第九十一頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日腸系膜是內(nèi)臟的一部分，其血液供應(yīng)和內(nèi)臟一致，它的變化接近內(nèi)臟。因此，常以該處微循環(huán)變化作為內(nèi)臟微循環(huán)變化的標(biāo)志。在選擇動(dòng)物時(shí)應(yīng)盡量選擇脂肪組織少、微血管分布多、菲薄透明，并有小淋巴管的部位進(jìn)行觀察。如選用大鼠，體重應(yīng)不超過300g，可直接觀察腸系膜?；孛げ康哪c系膜是最好的微循環(huán)觀察區(qū)，因?yàn)樵搮^(qū)域小而局限，沒有腸蠕動(dòng)，取出時(shí)不易損傷，且脂肪組織少。另外，觀察前饑餓4h，可以減少腸系膜上的脂肪，特別在進(jìn)行大鼠胰腺微循環(huán)試驗(yàn)時(shí)，術(shù)前要禁食，使胃排空，否則會(huì)影響手術(shù)視野。第九十二頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日犬的血液循環(huán)系統(tǒng)很發(fā)達(dá)，適合于微循環(huán)的實(shí)驗(yàn)研究，如失血性休克、實(shí)驗(yàn)性彌散性血管內(nèi)凝血等。猴、貓與人類的循環(huán)系統(tǒng)相似，且較發(fā)達(dá)，血壓穩(wěn)定，血管壁較堅(jiān)韌，對(duì)藥物有與人類一致的靈敏反應(yīng)，便于手術(shù)操作和適于分析藥物對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的作用機(jī)制。貓還有較強(qiáng)的心搏力，能描繪完好的血壓曲線，更適合藥物對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的作用機(jī)制的分析。第九十三頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日第四節(jié)藥物安全性

評(píng)價(jià)試驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇藥物安全性評(píng)價(jià)是涉及億萬人的健康和安全、新藥走向臨床過程的重要一步。為了保證所獲結(jié)果的正確、可靠，許多國(guó)家政府都制定了實(shí)驗(yàn)室管理準(zhǔn)則(GLP)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范(SOP)，以保證新藥的安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)在高標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一規(guī)范下進(jìn)行。在藥物安全性評(píng)價(jià)研究中，近年發(fā)展了許多體外試驗(yàn)，例如，微生物基因突變?cè)囼?yàn)，體外細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)等。第九十四頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日盡管如此，預(yù)測(cè)藥物不良反應(yīng)的整體動(dòng)物試驗(yàn)在藥物安全性評(píng)價(jià)中仍是最重要的，是不可取代的。新藥安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物提出了較一般生物試驗(yàn)更為嚴(yán)格的要求，這種嚴(yán)格要求是合理的，沒有高品質(zhì)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，動(dòng)物所反映的藥物毒性的質(zhì)和量均無法判斷，結(jié)果也不可信。第九十五頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日對(duì)藥物在動(dòng)物身上表現(xiàn)出來的毒性要有正確認(rèn)識(shí)。如果動(dòng)物表現(xiàn)出藥物的毒性反應(yīng)，通常認(rèn)為至少在一部分人群中將會(huì)出現(xiàn)毒性；如果動(dòng)物不表現(xiàn)出藥物毒性反應(yīng)的結(jié)果，并不能保證藥物在臨床上不會(huì)出現(xiàn)毒性反應(yīng)。藥物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)包括急性毒性、長(zhǎng)期毒性、生殖毒性、致突變、致癌、刺激過敏等。不同的試驗(yàn)要用不同的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，試驗(yàn)要求也不完全一致。第九十六頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

一、急性毒性試驗(yàn)通常是觀察一次給藥后所產(chǎn)生的急性毒性反應(yīng)和死亡情況，如果仔細(xì)觀察，常能發(fā)現(xiàn)該藥的可能靶器官及其特異性作用。不少藥物需做半數(shù)致死量(LD50)，但是，也有不少國(guó)家對(duì)相當(dāng)一部分藥物，不再要求做LD50，這樣可以節(jié)約大量的動(dòng)物和藥品。如果藥物毒性很小，則進(jìn)行耐受劑量試驗(yàn)。

第九十七頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日做藥物的LD50，常用小鼠和大鼠，而且最常用的是封閉群的動(dòng)物，如ICR、KM小鼠，SD或Wistar大鼠。不少實(shí)驗(yàn)也有用其他非封閉群動(dòng)物，甚至用近交系動(dòng)物及非嚙齒類動(dòng)物的。急性毒性是一個(gè)簡(jiǎn)單的試驗(yàn)，但是如果動(dòng)物質(zhì)量欠佳，體重不準(zhǔn)，組間體重差異大或者有不良的外環(huán)境影響(例如室溫過高或過低)，均可產(chǎn)生不正確的數(shù)據(jù)，導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論。第九十八頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

二、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)該試驗(yàn)的目的是觀察連續(xù)給予受試物后，由于積蓄而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度，提供毒性反應(yīng)的靶器官及其損害是否可逆等信息，確定無毒性反應(yīng)的劑量，為擬定人用安全劑量提供參考。第九十九頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日由于長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間一般較長(zhǎng)，而且實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的高、中劑量組是給予中毒劑量的藥物，如要獲得真正的藥物毒性作用結(jié)果，就必須保證動(dòng)物的質(zhì)量和適宜的環(huán)境。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)需要兩種以上的動(dòng)物，才能比較正確地預(yù)示受試藥物在臨床上的毒性反應(yīng)，常用的一種是嚙齒類的大鼠，另一種是狗、猴或小型豬。第一百頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日嚙齒類常用SD或Wistar大鼠等封閉群動(dòng)物，試驗(yàn)期在3個(gè)月內(nèi)者宜用6～8周齡大鼠，超過3個(gè)月者宜用5～6周齡大鼠。大動(dòng)物首選Beagle狗，因?yàn)檫@種狗溫順，無需長(zhǎng)期專門訓(xùn)練，即可長(zhǎng)期給藥。且這種狗體型較小，能節(jié)約藥物的用量。純種，對(duì)藥物的反應(yīng)較—致。四肢較長(zhǎng)，靜脈給藥容易。通常根據(jù)試驗(yàn)的長(zhǎng)短選用4～12月齡狗。第一百零一頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

三、生殖毒性試驗(yàn)包括3個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn)：1．一般生殖毒性試驗(yàn)?zāi)康氖桥袛嘈坌?、雌性?dòng)物在連續(xù)用藥后，一般生殖行為和生育力的變化。觀察內(nèi)容有：雄性的特征和生育力，雌性的交配力及受孕率。死胎、活胎數(shù)以及胎仔外觀、內(nèi)臟、骨骼的變化。第一百零二頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日2．致畸敏感期毒性試驗(yàn)判斷雌性動(dòng)物在胚胎器官形成前后所給的藥物對(duì)胚胎的毒性和致畸性，觀察黃體數(shù)，吸收胎數(shù)，死胎數(shù)，活胎數(shù)及胎仔的外觀、內(nèi)臟、骨骼的異常。第一百零三頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日3．圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)?zāi)康氖桥袛啻菩詣?dòng)物在產(chǎn)前(妊娠后期)及產(chǎn)后(至哺乳結(jié)束)給藥對(duì)子代的影響，觀察分娩期的長(zhǎng)短，泌乳情況，子代的生存、生長(zhǎng)、發(fā)育及行為、生殖功能。不同種屬動(dòng)物對(duì)藥物的敏感性是不同的，如抗代謝藥硫唑嘌呤，對(duì)大鼠并不產(chǎn)生致畸效果，但對(duì)家兔則是很強(qiáng)的致畸藥物。因此，在進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)時(shí)，至少要應(yīng)用兩種以上的動(dòng)物。第一百零四頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日生殖毒性試驗(yàn)中，嚙齒類可用小鼠、大鼠、倉鼠等，非嚙齒類可用兔、狗、雪豹及靈長(zhǎng)類。因?yàn)榇笫蠛屯镁哂泻芨叩姆敝沉?，一胎產(chǎn)多仔，妊娠期短，一年多次發(fā)情，自發(fā)畸胎率低，且胎仔較大，便于實(shí)驗(yàn)操作，所以，生殖毒性試驗(yàn)常用這兩種動(dòng)物。有些藥物生殖毒性試驗(yàn)希望應(yīng)用食肉動(dòng)物，可用雪豹及狗，偶有用靈長(zhǎng)類。有人應(yīng)用低等動(dòng)物(例如水螅)來代替高等動(dòng)物，進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)，但是尚未為藥政機(jī)構(gòu)所認(rèn)可。第一百零五頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

四、致突變及致癌試驗(yàn)哺乳類動(dòng)物致突變?cè)囼?yàn)是耗費(fèi)大、時(shí)間長(zhǎng)、設(shè)施要求很高的試驗(yàn)，所以各國(guó)科學(xué)家均致力于一些替代試驗(yàn)，這些替代試驗(yàn)主要有鼠傷寒沙門菌突變株進(jìn)行回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames試驗(yàn))，培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)(常用中國(guó)倉鼠肺細(xì)胞)及體內(nèi)的微核試驗(yàn)（首選NIH小鼠）。第一百零六頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的要求甚高。通常用F344大鼠及A系小鼠，但是供應(yīng)的大、小鼠繁殖場(chǎng)必須提供5年內(nèi)該品系大、小鼠的癌自發(fā)率的數(shù)據(jù)，否則，致癌試驗(yàn)的數(shù)據(jù)難以進(jìn)行可靠的比較，很難得出正確的結(jié)果?；蛱蕹∈螅缫职┗騪53或抑癌基因lats剔除小鼠，其對(duì)致癌物質(zhì)更敏感，作為長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物將有更大的應(yīng)用前景。，第一百零七頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)的一個(gè)困難是對(duì)環(huán)境的要求特別高。因?yàn)橹掳┰囼?yàn)長(zhǎng)達(dá)2～3年。如果沒有嚴(yán)格的SPF條件，很難想象這樣的實(shí)驗(yàn)?zāi)苓M(jìn)行到底，因?yàn)椴皇窃谶@樣的條件下飼養(yǎng)大、小鼠，它們的生命期尚不及致癌試驗(yàn)所要求的周期。

長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)的另一個(gè)困難在于要排除一切其他致癌因素，因此對(duì)飼料的成分、飲水的凈化程度及空氣的凈化程度都有嚴(yán)格的要求。所以致癌試驗(yàn)從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物角度來說，是對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物遺傳品質(zhì)、健康品質(zhì)及環(huán)境維護(hù)能力的真正考驗(yàn)。第一百零八頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

五、藥物依賴性試驗(yàn)?zāi)壳?，許多鎮(zhèn)痛藥或鎮(zhèn)靜、催眠藥物，經(jīng)長(zhǎng)期使用，有的甚至僅使用1或2次，即會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的依賴性，這種對(duì)藥物的依賴性在臨床用藥中應(yīng)盡量避免，如應(yīng)用不當(dāng)．很容易因?qū)λ幬锏囊蕾囆远斐芍袛嘤盟幒螽a(chǎn)生戒斷狀態(tài)，其臨床癥狀有時(shí)非常嚴(yán)重，甚至?xí){生命。為此，許多作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，就必須做藥物的依賴性試驗(yàn)。第一百零九頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日藥物的依賴性試驗(yàn)觀察期一般都較長(zhǎng)，觀察項(xiàng)目也較多，一般實(shí)驗(yàn)室有一定的難度。但是，就實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇來說，對(duì)于身體依賴性試驗(yàn)，無論是自然戒斷試驗(yàn)、替代試驗(yàn)或者誘導(dǎo)試驗(yàn)，都采用大、小鼠及猴；而誘導(dǎo)試驗(yàn)一般均只選用大、小鼠，不采用猴。至于精神依賴性試驗(yàn)，通常選用大鼠即可。第一百一十頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

六、其他毒性試驗(yàn)藥物毒理試驗(yàn)的原則之一是給藥途徑必須與將采用的臨床給藥途徑相一致，如果受試物將來是作為外用藥，或是栓劑通過陰道或直腸給藥，則毒理試驗(yàn)時(shí)，也必須通過外用，或通過陰道、直腸給藥。因此，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇和應(yīng)用也必須做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以適應(yīng)實(shí)驗(yàn)的需要。第一百一十一頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日當(dāng)受試物是一種外用藥，通過皮膚給藥，無論是皮膚急性毒性試驗(yàn)，還是長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，一般均選用兔、豚鼠或大鼠。通常選用較年輕的動(dòng)物(兔2kg、豚鼠300g、大鼠200g)，背部脫毛，脫毛面積相當(dāng)于體表面積的10％左右。而且必須采用適宜的方法固定；保持受試物與體表接觸的時(shí)間，使藥物能通過皮膚充分吸收，方能觀察到藥物的毒性及中毒的靶器官。第一百一十二頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日作為外用藥，通常尚需進(jìn)行該藥的刺激和過敏試驗(yàn)。因?yàn)榇笫蟮钠つw對(duì)于觀察藥物的刺激試驗(yàn)不太適宜，故刺激試驗(yàn)通常用兔或豚鼠。而過敏試驗(yàn)最常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物則是豚鼠。至于栓劑，無論是直腸給藥還是陰道給藥，通常均以年輕的家兔或大鼠較為適宜。第一百一十三頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日滴鼻劑或吸人劑也是參照臨床給藥途徑，用大鼠、豚鼠和家兔進(jìn)行試驗(yàn)。眼科用藥的刺激試驗(yàn)，則以家兔較為適宜。有些藥物，特別是一些生物制品或生物工程產(chǎn)品，由于有較為嚴(yán)格的種屬特異性，如果按照一般原則選用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，則可能會(huì)出現(xiàn)臨床上表現(xiàn)為較強(qiáng)毒性的藥物，而在動(dòng)物的安全試驗(yàn)中不能充分體現(xiàn)；在這種情況下，安全性評(píng)價(jià)的意義就不大了。為此，有時(shí)不得不做多種動(dòng)物的預(yù)試驗(yàn)，從中選擇敏感動(dòng)物，以便為臨床用藥找到根據(jù)。第一百一十四頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日第五節(jié)臨床

醫(yī)學(xué)研究中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇

一、心血管系統(tǒng)疾病研究中的選擇心血管系統(tǒng)的疾病在人類普遍發(fā)生，給人類帶來嚴(yán)重的后果。由于在病人體內(nèi)進(jìn)行各項(xiàng)試驗(yàn)研究是十分有限的。而且對(duì)病變的廣度和深度也無法進(jìn)行活體定量檢測(cè)，因此，人們廣泛利用相應(yīng)的動(dòng)物模型來進(jìn)行研究。第一百一十五頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

（一）

動(dòng)脈粥樣硬化癥研究有關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化癥研究，早期選用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是鳥類(雞、鴿等)和兔。雞和鴿能自發(fā)主動(dòng)脈粥樣硬化，主要是形成脂紋期病變。在短期喂膽固醇后，可有主動(dòng)脈的可預(yù)測(cè)區(qū)域病變發(fā)生。因而，這類動(dòng)物在研究與病變發(fā)生有關(guān)的早期代謝變化方面具有重要價(jià)值。兔在飼料誘發(fā)的極度高血脂下可發(fā)生粥樣硬化病灶，但病變局部解剖學(xué)情況與人類不同。另外，兔作為草食動(dòng)物，與人類的膽固醇代謝不完全一致。第一百一十六頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日目前，已有多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物被應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化癥的研究，包括大鼠、鴿、豬、小鼠、犬、火雞、非人靈長(zhǎng)類。其中非人靈長(zhǎng)類，特別是恒河猴，可發(fā)生廣泛的主動(dòng)詠粥樣硬化，廣泛的心冠狀動(dòng)脈，腦、腎等處動(dòng)脈的粥樣硬化癥，而且它還是心肌梗死常發(fā)的少數(shù)動(dòng)物之一。在病變研究方面，該類動(dòng)物是動(dòng)脈粥樣硬化研究的良好的模型動(dòng)物。但是，非人靈長(zhǎng)類來源困難，不易獲得，野外捕獲的遺傳背景不清楚，人工繁殖每胎只產(chǎn)一仔，飼養(yǎng)管理困難，成本高。第一百一十七頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日小型豬可自發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，在用高脂飼料誘發(fā)下，可加速粥樣硬化的形成。其病變特點(diǎn)及分布情況都與人類相似，主要分布在主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈，由增生的血管平滑肌細(xì)胞、少量泡沫細(xì)胞、膽固醇結(jié)晶、纖維帽和灶性鈣化組成。由于小型豬在生理解剖和粥樣硬化病變的特點(diǎn)方面接近于人類，近年來常被用作動(dòng)脈粥樣硬化研究的模型動(dòng)物。當(dāng)然，該動(dòng)物也存在飼養(yǎng)管理麻煩、成本高、試驗(yàn)數(shù)目]不宜過多、不便作遺傳分析等缺點(diǎn)。第一百一十八頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

(二)高血壓研究對(duì)于高血壓的研究，雖然有時(shí)使用豬、猴、羊等，但常選用的動(dòng)物是犬和大鼠。犬與人類的高血壓有許多相似之處：①高血壓早期血壓波動(dòng)大，以后逐漸升高，并維持在高水平。②環(huán)境和緊張刺激引起血壓明顯升高。③高血壓發(fā)展過程中出現(xiàn)高神經(jīng)活動(dòng)障礙。④部分動(dòng)物血中兒茶酚胺含量增加。特別是對(duì)神經(jīng)精神性高血壓研究，犬極為合適。大鼠的飼養(yǎng)繁殖、手術(shù)和血壓測(cè)定比其他動(dòng)物方便，對(duì)藥物反應(yīng)與人類相似，故被選用。因兔的血壓不夠穩(wěn)定，一般不用。第一百一十九頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日若是研究高血壓病理、生理和藥理，自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)是良好的模型因其和人類的自發(fā)性高血壓有很多相似之處。表現(xiàn)在：①遺傳因素占主要地位。②在高血壓早期無明顯器質(zhì)性改變。③病程相似，血壓升高隨年齡增加而加劇，到6個(gè)月時(shí)，上升到最高水平。④緊張刺激和大量食鹽等環(huán)境因素會(huì)加重高血壓的發(fā)展。第一百二十頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日⑤血壓上升早期或高血壓前期有高血流動(dòng)力的特征，即血壓波動(dòng)、心率加快、心排血量增加、左心室壓力變化速率增加、腎血流量減少等。⑥發(fā)生繼發(fā)性心血管損害，出現(xiàn)心腦腎合并癥。降壓治療，可防止或減輕病變的進(jìn)展和合并癥的發(fā)生。除自發(fā)性高血壓大鼠外，現(xiàn)在還培育出許多類型的高血壓大鼠模型，如遺傳性高血壓大鼠(GH)、易卒中自發(fā)性高血壓大鼠(SHRSP)、自發(fā)性血栓形成大鼠（STR)、對(duì)Dahl鹽敏感大鼠(DS)、米蘭種高血壓大鼠(MHS)、蒙斯特種高血壓大鼠、里昂種高血壓大鼠(LH)以及對(duì)DOCA鹽敏感的以色列種高血壓大鼠(SBH)。第一百二十一頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)性高血壓通常以刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)反射性而成，或注射加壓物質(zhì)以及分次手術(shù)結(jié)扎腎動(dòng)脈，誘發(fā)腎源性高血壓。不過，要根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡牟煌M(jìn)行選擇。第一百二十二頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

(三)心肌缺血試驗(yàn)研究無論是對(duì)冠心病還是心肌梗死的研究，犬、豬、貓、兔和大鼠都可用作冠狀動(dòng)脈阻塞實(shí)驗(yàn)。犬是心肌缺血試驗(yàn)良好的模型動(dòng)物。犬心臟的解剖與人類近似，占體重的比例很大，冠狀血管容易操作，心臟抗心律紊亂能力較強(qiáng)。此外，犬較容易馴服，可供慢性觀察。第一百二十三頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日豬心臟的側(cè)支循環(huán)和傳導(dǎo)系統(tǒng)血液供應(yīng)類似于人的心臟，側(cè)支循環(huán)不如犬豐富，易于形成心肌梗死，室顫發(fā)生率高，如在左冠狀動(dòng)脈前降支起點(diǎn)1～2cm處，部分閉塞約有1/3的動(dòng)物發(fā)生室顫，完全閉塞則有l(wèi)/2的動(dòng)物發(fā)生室顫。兔開胸進(jìn)行冠狀動(dòng)脈結(jié)扎不需人工呼吸，可大量進(jìn)行。但由于將動(dòng)脈伴行的靜脈一起結(jié)扎，不能從冠狀靜脈取血做生化測(cè)定，這是兔用于心肌缺血試驗(yàn)的缺點(diǎn)。第一百二十四頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日測(cè)試心肌耐缺氧試驗(yàn)時(shí)，大鼠優(yōu)于小鼠和兔。小鼠和兔離體心臟耐缺氧試驗(yàn)特異性雖然高，但不能同時(shí)測(cè)定心臟各種血液動(dòng)力學(xué)變化，如心輸出量、血壓、靜脈壓、心房壓等，難以分析耐缺氧與血液動(dòng)力學(xué)改變的關(guān)系。而大鼠心肺灌流測(cè)定心肌耐缺氧，可以克服以上缺點(diǎn)。大鼠心肌梗死后存活率較低，結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈死亡率為42％。貓耐受心肌梗死能力較強(qiáng)。第一百二十五頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

（四）

心律失常試驗(yàn)研究大鼠、豚鼠、兔及貓等動(dòng)物的心臟較小。這些動(dòng)物的心室纖顫有自發(fā)恢復(fù)的可能，因?yàn)闆_動(dòng)在短的通路中，可能在仍處于不應(yīng)期的區(qū)域內(nèi)消失。異常興奮波將不可能形成環(huán)形運(yùn)動(dòng)。因大鼠來源容易，較常用，但應(yīng)注意大鼠對(duì)強(qiáng)心甙不敏感。豚鼠和兔的心臟適宜做離體標(biāo)本，豚鼠心臟對(duì)心血管藥物的感受性與人類近似。兔耳靜脈注射給藥方便，宜在不麻醉?xiàng)l件下實(shí)驗(yàn)，對(duì)用于心臟的藥物感受性較好，還宜做開胸手術(shù)、固定電極等試驗(yàn)。第一百二十六頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日犬、猴及豬等動(dòng)物的心臟較大。這些動(dòng)物的心室纖顫很難自然恢復(fù)。如研究心律失常的病因?qū)W，用犬很合適。犬對(duì)引起心律失常的刺激很敏感，比人類更易發(fā)展成纖顫。在進(jìn)化上比犬更高級(jí)的猴，使用效果更好．但價(jià)格昂貴，應(yīng)用受到限制。豬的冠狀血管系統(tǒng)與人類很相似，因而現(xiàn)在越來越多地選用小型豬，以結(jié)扎冠狀動(dòng)脈的方法形成心律失常。第一百二十七頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日大、小鼠的心電圖中沒有S－T段，甚至有的導(dǎo)聯(lián)也不見T波，實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)加以注意。豚鼠的血管反應(yīng)敏感，出血癥狀顯著，適宜觀察出血和血管通透性變化的實(shí)驗(yàn)。用犬、兔、豚鼠、小鼠、大鼠及雞等多種動(dòng)物的胚胎以及新生或成年動(dòng)物的心肌進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)．可形成各種有自發(fā)節(jié)律的細(xì)胞，并保留其固有的生物學(xué)特性，可以建立心肌損傷及節(jié)律失常等實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。第一百二十八頁，共一百六十一頁?022年，8月28日

二、消化和呼吸系統(tǒng)疾病研究中的選擇進(jìn)行消化系統(tǒng)疾病的研究，能否正確選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，直接關(guān)系到實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，如兔、羊、豚鼠等動(dòng)物均屬草食動(dòng)物，與人類的消化系統(tǒng)迥然不同，故不能選用。第一百二十九頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日犬有發(fā)達(dá)的消化系統(tǒng)，且有與人類相似的消化過程，適宜于做消化系統(tǒng)的慢性試驗(yàn)，如做唾液腺瘺、食管瘺、胃瘺、膽囊瘺等觀察胃腸運(yùn)動(dòng)、吸收、分泌等的變化。犬的胃小，做胃導(dǎo)管容易，便于進(jìn)行胃腸道的生理學(xué)研究。犬還有與人類極為相似的消化器官，如進(jìn)行牙齒、部分小腸移植等研究，可選擇該動(dòng)物。幼豬的呼吸、泌尿及血液學(xué)系統(tǒng)與人類新生兒相似，適于研究營(yíng)養(yǎng)不良癥，如鐵、銅缺乏癥等。豬的病毒性胃腸炎，可用來研究嬰兒的病毒性腹瀉。第一百三十頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日獼猴對(duì)人的痢疾桿菌病最易感，是研究人的痢疾桿菌病最好的模型動(dòng)物。若選擇犬時(shí)，需通過改變生活條件降低機(jī)體抵抗力，加大投菌量，才可復(fù)制成犬菌痢模型。一般動(dòng)物均有膽囊，而大鼠和馬沒有。試驗(yàn)需要收集膽汁時(shí)，適合從膽總管收集。大鼠的肝臟枯否細(xì)胞90％有吞噬能力，肝臟再生能力強(qiáng)，切除大部（70%左右)肝葉，仍有能力再生，很適于做肝切除術(shù)。第一百三十一頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日老齡NIH小鼠多自發(fā)慢性十二指腸潰瘍。豬以胃的食管端潰瘍?yōu)槎?。自發(fā)性牙病研究，可選擇絨猴，因絨猴對(duì)該病敏感性高。由于絨猴價(jià)格昂貴，得不到時(shí)，可用豬代替?！认傺籽芯?，可選用幼年雌性小鼠造成膽堿缺乏，誘發(fā)出血性胰腺炎。貓、犬等中年以上的肥胖動(dòng)物常會(huì)自發(fā)慢性胰腺炎。犬的胰腺很小，適合做胰腺摘除手術(shù)。大鼠的胰腺十分分散，位于胃和十二指腸彎曲處。第一百三十二頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日甲型肝炎病毒研究，可選擇紅面猴，因該病毒可在紅面猴中增殖。盡管黑猩猩和絨猴對(duì)甲型肝炎病毒具有易感性，人工感染可使其發(fā)病，而且在感染的肝細(xì)胞漿中也能檢出病毒顆粒，但是，它們會(huì)自糞便中排出病毒顆粒，應(yīng)十分小心。第一百三十三頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日黑猩猩與長(zhǎng)臂猿、狒狒等其他非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物相比，對(duì)人的乙型肝炎病毒更易感。但該動(dòng)物價(jià)格昂貴，且不易獲得，不可能進(jìn)行大批量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。樹對(duì)人的乙型肝炎病毒感染率較高，且可形成一定的肝臟病理改變，但是卻不能長(zhǎng)期攜帶該病毒。與上述兩種動(dòng)物相比，豚鼠具有一定的實(shí)用價(jià)值。豚鼠可作為研究乙型肝炎慢性化和免疫耐受機(jī)制、整合病毒基因在肝細(xì)胞癌發(fā)生過程中的作用、Delta聯(lián)合感染和重疊感染的機(jī)制、乙肝疫苗防治和抗病毒化療藥物的篩選等的模型材料。這些研究在人體需觀察20～30年，在豚鼠僅需2～4年。第一百三十四頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日鴨肝炎病毒在鴨體內(nèi)所產(chǎn)生的病理過程和預(yù)后，與人的乙型肝炎相似，所以現(xiàn)在廣泛利用鴨肝炎作為人乙型肝炎的模型，進(jìn)行藥物篩選和藥效學(xué)研究。但是，鴨畢竟是禽類，與哺乳類相距甚遠(yuǎn)，所以進(jìn)一步尋找合適的模型是當(dāng)今重要的課題。現(xiàn)在，已使用攜帶有乙肝病毒的肝癌細(xì)胞株在裸鼠身上傳代，乙肝病毒能在肝癌細(xì)胞中繼續(xù)繁殖，故可以作為抗乙肝病毒藥物的篩選模型。第一百三十五頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日旱獺可用作乙型肝炎的動(dòng)物模型，我國(guó)也從喜瑪拉雅旱獺成功地分離到類人乙型肝炎病毒，但作為乙型肝炎類藥物的篩選模型，尚有待進(jìn)一步完善和證實(shí)。猴很合適慢性支氣管炎研究，因?yàn)楹锏臍夤芟贁?shù)量較多，且至三級(jí)支氣管中部仍有存在。大鼠、小鼠和豚鼠的氣管和支氣管腺不發(fā)達(dá)，只在喉部有氣管腺，支氣管以下卻無，選用這些動(dòng)物做慢性支氣管炎或去痰平喘藥物療效觀察就不合適。豚鼠對(duì)結(jié)核桿菌、白喉?xiàng)U菌很敏感，適合做結(jié)核和白喉的研究。大鼠可用于實(shí)驗(yàn)性肺纖維化、矽肺和肺水腫的研究。第一百三十六頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

三、神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究中的選擇神經(jīng)系統(tǒng)試驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)根據(jù)動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)方面的特性來選擇。DBA/2N小鼠在35日齡時(shí)，聽源性癲癇發(fā)生率為百分之百，是研究癲癇病的良好模型。C3H/HeN小鼠對(duì)脊髓灰質(zhì)炎病毒Lan-sing株敏感。C57BL/KalWN小鼠有先天性腦積水。第一百三十七頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日沙鼠是研究腦梗死所呈現(xiàn)的中風(fēng)、術(shù)后腦貧血以及腦血流量的良好實(shí)驗(yàn)材料，因?yàn)樗哪X血管不同于其他動(dòng)物，腦椎底動(dòng)脈環(huán)后交通支缺損。結(jié)扎沙鼠的一側(cè)頸總動(dòng)脈，數(shù)小時(shí)后，就有20％～65％的沙鼠出現(xiàn)腦梗死。另外，沙鼠還具有類似人類自發(fā)性癲癇發(fā)作的特點(diǎn)。第一百三十八頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日高原鼠兔對(duì)嗎啡不敏感，可用于神經(jīng)系統(tǒng)方面的研究。研究嗎啡對(duì)人的中樞作用，應(yīng)注意嗎啡對(duì)小鼠和貓主要表現(xiàn)為中樞興奮，而對(duì)犬、兔、猴、大鼠與人類一致，表現(xiàn)為中樞抑制。豚鼠對(duì)實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎較兔、大鼠、小鼠、羊、貓、猴敏感，該病與人類的脫髓鞘病相似。因此，豚鼠常用來作為脫髓鞘病研究的模型動(dòng)物。第一百三十九頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日犬與貓具有發(fā)達(dá)的神經(jīng)系統(tǒng)，是神經(jīng)研究的良好模型。貓?jiān)谘芯繘_動(dòng)傳導(dǎo)、知覺以及機(jī)體各系統(tǒng)對(duì)接觸化學(xué)刺激因素如藥物、工業(yè)廢料等各種反應(yīng)方面普遍使用。犬是紅、綠色盲，因而以紅色刺激進(jìn)行的條件反射實(shí)驗(yàn)不能選擇犬。不過，靈活型和遲鈍型的神經(jīng)試驗(yàn)常選用犬。綿羊的藍(lán)舌病和人的腦積水相似，適宜于腦積水研究。第一百四十頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日樹鼩是地球上幸存下來的靈長(zhǎng)類原型之一。在給樹鼩施行腦外科手術(shù)過程中，即使不用任何麻醉，樹鼩也能忍受切割皮膚、肌肉、硬腦膜等組織引起的疼痛，除大量流涎外，無異常行為，也很少掙扎。有趣的是，如用滴管給它喂牛奶，它依然能貪婪地吮吸。這些現(xiàn)象，在大鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是很少見的，正由于樹鼩在進(jìn)化上處于這樣一種獨(dú)特的地位，從神經(jīng)生物學(xué)的角度來看，它是一種很好的實(shí)驗(yàn)材料。第一百四十一頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日黑猩猩的智力發(fā)育和人類幼兒及智能低下的成年人相近，對(duì)黑猩猩學(xué)習(xí)行為所取得的數(shù)據(jù)，可應(yīng)用于人類幼兒教育，對(duì)智力低下的成年人的教育也有參考價(jià)值。猴的高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)發(fā)達(dá)，常用于行為學(xué)的研究。研究小兒麻痹癥，猴也是優(yōu)選動(dòng)物。第一百四十二頁，共一百六十一頁，2022年，8月28日

四、泌尿和生殖系統(tǒng)疾病研究中的選擇老年A系小鼠腎臟病多發(fā)。6～10個(gè)月的SWR系小鼠常發(fā)多尿癥。這對(duì)相關(guān)疾病研究都具有利用價(jià)值。大鼠和小鼠給予雌激素