第18章抗精神失常藥

第18章抗精神失常藥

趙鑫

概述精神失常(psychiatricdisorders)是多種原因引起的精神活動障礙一類疾病的總稱。精神分裂癥躁狂癥抑郁癥焦慮癥心境障礙性疾病B躁狂癥表現(xiàn)為情緒高漲，思維亢進，聯(lián)想豐富，語言增多等。治療以碳酸鋰為代表C抑郁癥表現(xiàn)為情緒低落，語言減少，消極厭世，甚至企圖自殺。治療以丙咪嗪為代表D焦慮癥表現(xiàn)為緊張、焦慮、心悸、出冷汗、震顫及睡眠障礙等。治療以安定為代表

A精神分裂癥以思維障礙、情感障礙為最常見，臨床表現(xiàn)為病人思維缺乏邏輯性，語言不連貫，還出現(xiàn)各種幻覺、妄想。治療以氯丙嗪為代表。總稱為情感性精神病神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)是兩門密切聯(lián)系的學(xué)科。神經(jīng)病的主要癥狀為運動、感覺和反射障礙，通常涉及神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、形態(tài)和功能改變；精神疾病則主要是由于大腦高級功能紊亂導(dǎo)致的情感、行為和認(rèn)知等精神活動障礙。精神障礙的核心部分是失去現(xiàn)實檢驗?zāi)芰?、有明顯幻覺妄想的精神病性障礙(psychoticdisorders)外圍是一些神經(jīng)癥性疾病(neuroticdisorders)，如焦慮抑郁，再外圍可能是一些人格、適應(yīng)不良等問題。神經(jīng)病學(xué)精神病學(xué)&抗精神病藥抗躁狂抑郁藥抗焦慮藥（參考鎮(zhèn)靜催眠藥，e.g.安定）抗精神失常藥的分類

精神病臨床稱精神分裂癥，主要表現(xiàn)病人的思維、情感、行為發(fā)生異常，所謂“分裂”即病人的精神活動和行為與客觀現(xiàn)實相脫離為主要特征。根據(jù)臨床癥狀，將其分為兩型，即Ⅰ型和Ⅱ型。前者以陽性癥狀（幻覺、妄想）為主，后者則以陰性狀癥（情感淡漠，主動性缺乏）為主。

第一節(jié)抗精神病藥*

Schizophrenia精神分裂癥是以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見的精神病。病因尚未明確。

發(fā)病率0.2‰–0.6‰ ~1%精神分裂癥的病因和發(fā)病機制遺傳神經(jīng)發(fā)育神經(jīng)生化心理社會因素精神病發(fā)病機制：神經(jīng)生化兩種假說:假說一:DA系統(tǒng)功能亢進:長期以來認(rèn)為中腦-皮層/中腦-邊緣多巴胺通路功能亢進，釋放多巴胺過多是發(fā)病的重要因素。DA促釋藥——苯丙胺可致精神分裂癥分裂癥病人病解D2樣受體上調(diào)藥物拮抗DA受體治療精神病有效1.黑質(zhì)-紋狀體2.中腦-邊緣系統(tǒng)情緒、情感反應(yīng)3.中腦-皮層系統(tǒng)

認(rèn)知.思想.感覺.理解.推理等活動4.結(jié)節(jié)-漏斗

調(diào)控下丘腦激素分泌

腦內(nèi)四條多巴胺能神經(jīng)通路錐體外系的運動功能多動癥帕金森I型精神分裂癥

假說二:5—HT受體功能亢進5-HT激動劑麥角胺二乙酰胺導(dǎo)致幻覺一些非經(jīng)典抗精神病藥如氯氮平，利培酮抗精神病作用主要是通過阻斷5—HTR實現(xiàn)的.抗精神病藥作用機制1.阻斷DA受體（DA2）：如經(jīng)典藥物氯丙嗪2.阻斷5-HT受體：如新型非典型抗精神病藥氯氮平、利培酮等吩噻嗪類硫雜蒽類丁酰苯類其他類抗精神病藥又稱神經(jīng)松弛藥（neuroleptics）因為主要用于治療精神分裂癥，也稱為抗精神分裂癥藥（antischizophrenicdrugs）按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：一、吩噻嗪類

氯丙嗪是這類藥物的典型代表，也是目前應(yīng)用最廣的抗精神病藥物，應(yīng)用始于1952年，帶來了精神分裂癥臨床治療學(xué)的重大突破，使數(shù)以萬計的精神分裂癥患者脫離了傳統(tǒng)的電休克治療的痛苦，也引發(fā)了藥理學(xué)家對該類藥物的極大興趣。帶動了抗精神病藥物的研究和發(fā)展，并取得了較大成就。氯丙嗪（Chlorpromazine）又稱冬眠靈（Wintermin）【體內(nèi)過程】（1）口服吸收不規(guī)則,2-4h達峰；（2）脂溶性高,易透過血腦屏障,丘腦、海馬等部位濃度高；（3）主要經(jīng)肝藥酶代謝；（4）原形物及代謝物由腎排。(1)安定作用：對CNS較強的抑制作用，在安靜環(huán)境中易誘導(dǎo)入睡，但易覺醒。易產(chǎn)生耐受性?！舅幚碜饔脵C制】主要是阻斷DA-R，還可阻斷α-R和Ｍ-R。1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機理：與阻斷α1-R和H1-R有關(guān)。(2)抗精神病作用：可消除幻覺、妄想、躁狂等癥狀，生活自理，恢復(fù)理智。需長期服藥，無耐受性。機制：阻斷中腦-邊緣通路和中腦-皮層通路的多巴胺D2-likeR。缺乏通路的選擇性。

(3)鎮(zhèn)吐作用：有強大的鎮(zhèn)吐作用。但對暈動?。〞炣?、暈船）引起的嘔吐無效。作用特點：（1）小劑量能選擇性抑制延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）的D2-R。（2）大劑量直接抑制嘔吐中樞。(4)影響體溫調(diào)節(jié)：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨環(huán)境溫度的變化而升降。

特點：對正常或發(fā)熱的體溫均可降低，在低溫環(huán)境（如冰敷）下，可使體溫降至34℃左右。

(5)加強中樞抑制藥的作用：氯丙嗪可加強麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙醇的作用。合用時，應(yīng)適當(dāng)減少后者的用量。

2．自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響(1)α-R阻斷作用：降低血壓。

機理：①阻斷α-R，翻轉(zhuǎn)AD的升壓效應(yīng)；②抑制血管運動中樞；③直接擴張血管。(2)阻斷M-R作用：大劑量出現(xiàn)口干、便秘、視力模糊、心動過速及尿潴留等不良反應(yīng)。3．內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

氯丙嗪阻斷下丘腦垂體通路的D2受體，使垂體內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)受到抑制。

催乳素抑制因子--催乳素分泌增加促性腺激素釋放促皮質(zhì)激素（ACTH）生長素分泌機理：阻斷下丘腦-垂體通路的DA-R【臨床用途】1.精神分裂癥：首選藥，用于臨床急診或急性期治療。25-50mg氯丙嗪與等量異丙嗪深部肌肉注射或靜脈滴注對Ⅰ型精神分裂癥（陽性癥狀），尤其急性患者效果顯著對Ⅱ型精神分裂癥（陰性癥狀）無效甚至加重病情對慢性精神分裂癥療效差對器質(zhì)性精神?。X血管病，酒精、感染中毒性精神?。┖桶Y狀性精神病的陽性癥狀有效，但劑量要小，及時停藥對其它精神病伴有的陽性癥狀也有顯著療效2.多種疾病及藥物引起的嘔吐和頑固性呃逆疾病：尿毒癥、惡性腫瘤藥物：洋地黃、嗎啡、四環(huán)素等對暈動癥無效

氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶組成人工冬眠合劑。具有鎮(zhèn)靜、催眠、降溫、抗休克作用。用于高熱驚厥、感染性休克及嚴(yán)重感染輔助治療。臨床上配合物理降溫（如冰浴等），用于低溫麻醉。3.人工冬眠及低溫麻醉4.其它應(yīng)用神經(jīng)官能癥：小劑量可治療神經(jīng)官能癥【不良反應(yīng)】1、一般反應(yīng)：2、錐體外系反應(yīng)：長期大量使用氯丙嗪時最常見的副作用。嗜睡、困倦、視物模糊、口干、鼻塞、心悸、便秘、尿潴留、體位性低血壓①帕金森氏綜合征。最為多見，表現(xiàn)為肌肉震顫、肌張力增高、表情呆板（面具臉）、動作遲緩等；

②急性肌張力障礙。表現(xiàn)為口舌、面、頸部大幅度怪異動作。

③靜坐不能：出現(xiàn)坐立不安，反復(fù)徘徊。④遲發(fā)性運動障礙：表現(xiàn)為不自主的呆板運動（吸吮、舐舌、咀嚼等）及四肢舞蹈動作，停藥后不消失。機理：阻斷黑質(zhì)一紋狀體通路的D2受體。3、精神異常：如意識障礙、萎靡、淡漠、興奮躁狂、抑郁和幻覺，應(yīng)與原有疾病鑒別4、驚厥與癲癇：局部或全身抽搐，EEG有癲癇樣放電5、過敏反應(yīng)：皮疹、皮炎、肝損害、粒細(xì)胞減少。6、心血管和內(nèi)分泌障礙：長期用藥可見乳房增大、泌乳、排卵延遲、月經(jīng)不調(diào)或停閉、兒童生長遲緩等。7、急性中毒【藥物相互作用】增強某些藥物的中樞抑制作用與嗎啡，哌替啶合用注意呼吸抑制，血壓降低對抗DA-R激動劑和左旋多巴的作用肝藥酶誘導(dǎo)劑加速氯丙嗪代謝1.與中樞抑制藥合用，減量2.癲癇史者禁用3.青光眼、昏迷患者、嚴(yán)重肝功能損害者禁用4.伴心血管疾病的老年患者、冠心病患者慎用[禁忌證]其它吩噻嗪類側(cè)鏈為哌嗪環(huán)：奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪側(cè)鏈為哌啶環(huán)：硫利達嗪奮乃靜.氟奮乃靜.三氟拉嗪

[特點]

1.抗精神作用、鎮(zhèn)吐作用、錐體外系不良反應(yīng)較強

2.鎮(zhèn)靜、降壓作用較弱硫利達嗪（thioridazine，甲硫達嗪）1.抗精神病錐體外系反應(yīng)少2.鎮(zhèn)靜、安定作用相當(dāng)強

表1吩噻嗪類抗精神病藥作用比較藥物抗精神病劑量（mg/日）作用鎮(zhèn)靜作用錐體外系反應(yīng)降壓作用氯丙嗪300~800++++++++（肌注）++(口服)氟奮乃靜2.5~20+++++三氟拉嗪6~20+++++奮乃靜8~32++++++硫利達嗪200~300+++++++++強++次+弱

二、硫雜蒽類

氯普噻噸（chlorprothixene，泰爾登）①抗精神分裂癥和抗幻覺、妄想作用比氯丙嗪弱。②鎮(zhèn)靜作用強，α受體阻斷、M受體阻斷作用較弱。③化學(xué)結(jié)構(gòu)與三環(huán)類抗抑郁藥相似，故有較弱的抗抑郁和抗焦慮作用。適用于伴有焦慮、抑郁癥狀的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥、更年期抑郁癥等，副作用為錐體外系反應(yīng)。氟哌噻噸（flupenthixol）為選擇性的多巴胺受體阻斷藥?？咕癫∽饔幂^強，與氯丙嗪相似；也用于治療抑郁、焦慮；有特殊的激動效應(yīng)，禁用于狂躁癥；鎮(zhèn)靜作用弱，椎體外系反應(yīng)常見。三、丁酰苯類

氟哌啶醇（haloperidol）

①抗精神?。ㄔ昕?、幻覺、妄想）作用強，主要用于治療以興奮躁動、幻覺、妄想為主的精神分裂癥及躁狂癥(對慢性癥狀有較好療效);

②鎮(zhèn)吐作用也較強，

③錐體外系反應(yīng)發(fā)生率較高（約80%）

氟哌利多（droperidol）

結(jié)構(gòu)、作用機制均與氟哌啶醇相似，但體內(nèi)代謝迅速，作用更快、更強、更短

臨床主要用于增強鎮(zhèn)痛藥的作用。與芬太尼配伍組成神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛合劑，用于外科麻醉、某些小手術(shù)、燒傷大面積換藥、各種內(nèi)鏡檢查及造影等(被稱為神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)neuroleptanalgesia).也可作為麻醉前給藥和精神分裂癥的急性躁狂狀態(tài)的治療。匹莫齊特(pimozide)氟哌利多的衍生物抗幻覺和妄想效果好與氯丙嗪比較，鎮(zhèn)靜、降壓和抗膽堿等副作用較弱，錐體外系反應(yīng)較強四、其他類

五氟利多（penfluridol）

本藥為口服長效抗精神病藥，因能儲存于脂肪組織中緩慢釋出，1次用藥療效可維持?jǐn)?shù)日至1周。尤其適用于慢性患者的維持與鞏固治療

舒必利（sulpiride）

選擇性阻斷邊緣系統(tǒng)和皮層D2受體，對精神病人的幻覺、妄想和退縮等癥狀均有較好的療效，起效快,藥物電休克.并有抗抑郁作用；

氯氮平（clozapine）

是一種非經(jīng)典的抗精神病藥，療效優(yōu)于氯丙嗪和氟哌啶醇，幾乎無錐體外系反應(yīng)，曾認(rèn)為是精神分裂癥治療上的一個突破。治療機制涉及阻斷5-HT和D4受體有關(guān)目前主張用于經(jīng)典的抗精神病藥治療無效或錐體外系反應(yīng)嚴(yán)重者，不作為治療精神分裂癥的首選藥。用藥過程中定期檢查血象，警惕粒細(xì)胞減少。

利培酮（risperidone）

為二代新型抗精神病藥，通過阻斷多巴胺D2受體和5-HT2受體發(fā)揮良好抗精神病作用，但不阻斷膽堿受體，可以改善精神分裂癥的陽性癥狀如幻覺、妄想、思維障礙等，對陰性癥狀亦有效.而錐體外系等副作用較輕?？乖昕褚钟舭Y藥

antimanicandantidepressivedrugs病因:腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)NA功能亢進為躁狂NA功能不足則為抑郁共同的生化基礎(chǔ)：5-HT缺乏二、抗躁狂癥藥碳酸鋰（lithiumcarbonate）

[體內(nèi)過程]吸收快，顯效慢（先分布于細(xì)胞外液，然后蓄積于細(xì)胞內(nèi);通過血腦屏障慢）自腎排泄：增加鈉攝入可促進其排泄，缺鈉或腎小球濾出減少時，可致鋰潴留[藥理作用]抗躁狂作用:正常人,影響小;躁狂癥患者言語、行為恢復(fù)正常；也有一定抗抑郁作用。。

[機制]

1.抑制腦內(nèi)NA和DA釋放，促進其再攝取，減少突觸間隙NA濃度

2.治療濃度抑制NA和DA從神經(jīng)末梢釋放3.攝取突觸間隙的兒茶酚胺，并增加滅活4.影響Na+，Ca2+，Mg2+分布，影響葡萄糖代謝[臨床應(yīng)用]躁狂癥；神經(jīng)分裂癥的興奮躁動狀態(tài)：合用抗精神病藥；預(yù)防和治療躁狂抑郁癥。[不良反應(yīng)]

安全范圍小1.輕度:惡心、嘔吐、腹瀉、無力、肢體震顫2.中毒:腦病綜合征：意識障礙、深反射亢進、共濟失調(diào)、震顫

解救：立即停藥，靜滴NS

（鋰與鈉在近曲小管競爭重吸收）3.治療指數(shù)很低，需監(jiān)測血藥濃度三.抗抑郁癥藥*抑郁（depression）抑郁癥是一種心境障礙（mooddisorder）疾病，心境障礙是指以心境顯著而持久的改變（高漲或低落）為基本臨床表現(xiàn)，并伴有相應(yīng)思維和行為異常的一類精神障礙。抑郁癥的主要表現(xiàn)為：心境抑郁、悲觀失望、興致喪失、精力減退和行動遲緩，心境抑郁是最核心的癥狀。抑郁與腦內(nèi)NE和5-HT功能下降存在密切的關(guān)系抑郁的單胺學(xué)說：背景和內(nèi)容

1951年發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥isoniazid（異煙肼）、iproniazid（異丙煙肼），使抑郁癥病人情緒高漲，1952年發(fā)現(xiàn)iproniazid抑制MAO，后用于治療抑郁癥；50年代用利血平治療高血壓，結(jié)果25%有抑郁狀態(tài)，后證明reserpine是單胺耗竭藥；增加腦內(nèi)單胺特別是NE和5-HT的藥抗抑郁有效。提出：抑郁癥是腦內(nèi)NE和5-HT功能降低。

抑郁癥的其它機制發(fā)病與腦內(nèi)受體功能改變有關(guān)，即長期神經(jīng)遞質(zhì)的異常改變，引發(fā)受體功能產(chǎn)生適應(yīng)性（adaptation）改變。應(yīng)激（stress）與下丘腦—垂體—腎上腺（HPA）軸。抑郁患者HPA軸過度活化，反饋失調(diào),常伴有高皮質(zhì)酮血癥；皮質(zhì)酮對海馬和邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元有損傷作用。臨床常用抗抑郁藥分類三環(huán)類（TCA）單胺氧化酶抑制劑（MAOI）NA重攝取抑制劑（NRI）5-HT重攝取抑制劑（SSRI）NA、5-HT重攝取抑制劑（SNRI）其它：曲唑酮（一）三環(huán)類

丙咪嗪（imipramine米帕明）

[藥理作用]1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常人：頭暈、口干、視力模糊、血壓下降抑郁病人：精神振奮、情緒高漲。作用緩慢（2~3周）

2自主神經(jīng)系統(tǒng)阻斷M（抗膽堿）、a（擴血管）、H受體（鎮(zhèn)靜），3心血管系統(tǒng)血壓下降，心律失常機制：抑制心肌中NA再攝取，NA[機制]抑制突觸前膜對NA及5-HT再攝取，升高突觸間隙NA及5-HT濃度早期環(huán)節(jié)[臨床應(yīng)用]1、內(nèi)源性、及更年期等各型抑郁癥，首選藥。