藥理學(xué) 腎上腺素受體激動(dòng)藥

第十章

腎上腺素受體沖動(dòng)藥第一頁(yè)，共33頁(yè)。§1構(gòu)效關(guān)系及分類(lèi)一、構(gòu)效關(guān)系兒茶酚胺類(lèi)和非兒茶酚胺類(lèi)1、氨基上氫原子被取代與R的選擇性有關(guān)：取代基從甲基至叔丁基，對(duì)αR的選擇性↓,對(duì)βR的選擇性↑異丙腎上腺素〔異丙基取代〕--------β受體沖動(dòng)劑2、兒茶酚環(huán)上的取代基外周作用強(qiáng)，中樞作用弱，持續(xù)時(shí)間短暫兒茶酚類(lèi)環(huán)上取消一個(gè)羥基，外周作用減弱，作用時(shí)間延長(zhǎng)取消兩個(gè)羥基，外周作用減弱，中樞作用增強(qiáng)〔eg,麻黃堿〕34兒茶酚β-苯乙胺第二頁(yè)，共33頁(yè)。3、烷胺側(cè)鏈上的取代基α-碳上的氫被CH3取代，阻礙單胺氧化酶〔MAO〕的破壞，延長(zhǎng)作用時(shí)間，有些可促進(jìn)遞質(zhì)的釋放。如麻黃堿和間羥胺4、光學(xué)異構(gòu)體碳上左旋體，外周作用較強(qiáng)如左旋去甲腎上腺素碳上右旋體，中樞興奮作用較強(qiáng)：如右旋苯丙胺第三頁(yè)，共33頁(yè)。二、分類(lèi)腎上腺素受體沖動(dòng)藥：沖動(dòng)腎上腺素受體從而產(chǎn)生類(lèi)似Adr作用的藥物，作用與交感N興奮引起的效應(yīng)相似，構(gòu)造屬胺類(lèi)—擬交感胺

α,β受體沖動(dòng)藥〔α,β-adrenoceptoragonists〕α受體沖動(dòng)藥β受體沖動(dòng)藥第四頁(yè)，共33頁(yè)。§2α腎上腺素受體沖動(dòng)藥一、α1α2R沖動(dòng)藥〔一〕去甲腎上腺素〔noradrenaline,NA)[體內(nèi)過(guò)程]大多被攝取1，未攝取的NA肝內(nèi)代謝或組織攝取、消除代謝產(chǎn)物：間甲去甲腎上腺素和VMA(4-羥基-3-甲氧扁桃酸〕

第五頁(yè)，共33頁(yè)。沖動(dòng)α1α2R，對(duì)β1也有較弱的沖動(dòng)作用1、血管：沖動(dòng)α1R，收縮血管除冠狀血管擴(kuò)張外，幾乎所有小A和小V均收縮2、血壓〔心肌收縮力↑〕收縮壓↑舒張壓↑脈壓略增大3、心臟沖動(dòng)β1R，心臟興奮，整體表現(xiàn)心率減慢整體：血壓升高而反射性引起迷走N興奮使心率減慢、心收縮力↓[藥理作用]第六頁(yè)，共33頁(yè)。[臨床應(yīng)用]1、早期神經(jīng)原性休克所致的低血壓休克：血壓下降，微循環(huán)血流灌注缺乏和有效血容量急劇下降而導(dǎo)致重要器官代謝紊亂的臨床綜合征。對(duì)某些藥物引起的嚴(yán)重的過(guò)敏反響，如注射青霉素、異型輸血等〔一般給藥后5分鐘內(nèi)發(fā)生休克占50%，稱過(guò)敏性休克。〕外傷、劇痛和麻醉意外引起休克又稱神經(jīng)原性休克。--神經(jīng)調(diào)節(jié)的作用

NA用于休克治療已不占重要地位第七頁(yè)，共33頁(yè)。2、上消化道出血：胃出血1~3mg〔NA收縮胃粘膜血管，部分止血〕[不良反響]1、部分組織壞死靜脈點(diǎn)滴不能外漏—皮下壞死〔熱敷或αR阻斷劑如酚妥拉明浸潤(rùn)注射〕2、急性腎功能衰竭

腎血管收縮，少尿、無(wú)尿、腎本質(zhì)損害，保持尿量>25ml/小時(shí)第八頁(yè)，共33頁(yè)。①口服收縮胃黏膜，在堿性腸液易分解。②皮下注射收縮血管，發(fā)生組織壞死。

③靜脈推注，引起B(yǎng)P急劇升高，心律紊亂。

去甲腎上腺素第九頁(yè)，共33頁(yè)。〔二〕間羥胺〔阿拉明，metaraminol〕特點(diǎn)：非兒茶酚胺，性質(zhì)穩(wěn)定，維持久，不易被MAO破壞。[藥理作用]1、直接沖動(dòng)αR，對(duì)β1R作用弱2、被攝取入囊泡，經(jīng)置換促進(jìn)囊泡中NA的釋放3、短時(shí)間連續(xù)應(yīng)用，囊泡NA減少，快速耐受4、升壓作用比NA持久，但作用較弱[臨床應(yīng)用]抗休克，代替NA，可肌注，副作用比NA少第十頁(yè)，共33頁(yè)。二、α1腎上腺素受體沖動(dòng)藥去氧腎上腺素〔新福林，phenylephrine〕1、選擇性作用于α1，對(duì)β根本無(wú)作用2、血管收縮，升壓比NA弱而較持久，心率↓3、腎血流量明顯減少(比NA明顯〕----較少用于抗休克4、臨床應(yīng)用：a.擴(kuò)瞳〔瞳孔開(kāi)大肌α1R〕----快速短效擴(kuò)瞳藥，用于眼底檢查縮血管，BP升高，反射性興奮迷走神經(jīng)

第十一頁(yè)，共33頁(yè)。三、α2腎上腺素受體沖動(dòng)藥

可樂(lè)定clonidine1、興奮延髓背側(cè)孤束核突觸后膜的α2R，交感神經(jīng)中樞向外發(fā)放的沖動(dòng)↓，血壓降低；2、大劑量沖動(dòng)外周血管平滑肌α2R，血管收縮，降壓作用減弱。第十二頁(yè)，共33頁(yè)。§3α腎上腺素受體沖動(dòng)藥〔一〕腎上腺素Adrenaline腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞分泌的主要激素。性質(zhì)不穩(wěn)定，遇光、遇熱或在中性尤其堿性溶液內(nèi)均易氧化變色而失效。[體內(nèi)過(guò)程]口服無(wú)效：Adr在堿性腸液、胃腸粘膜和肝中被迅速破壞皮下注射：吸收慢，作用持續(xù)1hr〔收縮部分血管〕肌內(nèi)注射：吸收快，作用時(shí)間僅10~30min神經(jīng)末梢攝取或由COMT、MAO破壞第十三頁(yè)，共33頁(yè)。

[藥理作用]1、心臟：強(qiáng)效心臟興奮藥，β1R：收縮力↑、心率↑、傳導(dǎo)↑、興奮性↑β2R：冠狀血管舒張、血液供給↑不利：進(jìn)步心肌代謝，心肌耗氧量↑2、血管：α受體興奮：縮血管皮膚、粘膜及腹腔內(nèi)臟血管〔尤其腎血管〕收縮β2R興奮：舒張血管〔骨骼肌，肝臟和冠狀血管〕第十四頁(yè)，共33頁(yè)。

[藥理作用]

3、血壓正常劑量/治療量或較低濃度，收縮壓↑，舒張壓不變or下降大劑量/高濃度，脈壓↑，收縮壓↑，舒張壓↑典型的雙相反響，先明顯升壓，后微弱降壓?。☆A(yù)先使用α受體阻斷劑，翻轉(zhuǎn)Adr的升壓作用。

第十五頁(yè)，共33頁(yè)。4、平滑?。褐夤?---緩解支氣管哮喘

◆支氣管平滑肌的β2R興奮，平滑肌松弛;

◆αR興奮，收縮支氣管粘膜血管，降低毛細(xì)血管通透性，消除支氣管粘膜水腫?！粢种品蚀蠹?xì)胞釋放過(guò)敏性物質(zhì)組胺。βR—膀胱逼尿肌舒張，αR—三角肌和括約肌收縮，排尿困難和尿潴留

第十六頁(yè)，共33頁(yè)。5、代謝：促進(jìn)糖原分解〔α，β2〕----血糖↑；降低外周組織對(duì)葡萄糖的攝取〔部分原因與抑制insulin釋放有關(guān)〕脂肪分解↑，游離脂肪酸〔β1、β3〕↑。6、中樞：治療量：無(wú)中樞作用大劑量：中樞興奮第十七頁(yè)，共33頁(yè)。[臨床應(yīng)用]

1、心臟驟?！材缢?、麻醉等〕：心室注射N(xiāo)A,Adr,ISo〔配合除顫器、起博器和抗心律失常藥〕2、過(guò)敏性疾病過(guò)敏性休克：藥物〔青霉素等〕和異性蛋白所致的休克，皮下or肌內(nèi)注射—Adr(首選藥物〕控制支氣管哮喘的急性發(fā)作β2R興奮，血管神經(jīng)性水腫及血清病緩解病癥3、部分止血：含0.1%Adr的棉球填塞出血處〔鼻、牙齦〕第十八頁(yè)，共33頁(yè)。過(guò)敏性休克:

①小血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性，血漿容量和外周阻力，血壓②

支氣管平滑肌痙攣，粘膜水腫呼吸困難③

心臟抑制①R沖動(dòng)，收縮血管，使血壓上升②〔+〕心臟，擴(kuò)張冠脈，改善心功能③擴(kuò)張支氣管〔R〕，收縮支氣管粘膜血管，減輕支氣管粘膜水腫，解除呼吸困難過(guò)敏性休克的的特點(diǎn)腎上腺素為治過(guò)敏性休療克的首選藥物第十九頁(yè)，共33頁(yè)。4、與局麻藥配伍使用減少局麻藥用量、延緩局麻藥的吸收，延長(zhǎng)局麻時(shí)間5、治療青光眼:促進(jìn)房水流出，受體反響脫敏[不良反響]心悸、頭痛、沖動(dòng)不安劑量過(guò)大，心律失常、腦溢血禁用于器質(zhì)性心臟病、高血壓、動(dòng)脈硬化、糖尿病第二十頁(yè)，共33頁(yè)。〔二〕多巴胺〔Dopamine〕[藥動(dòng)學(xué)]口服與Adr相似，COMT、MAO破壞,不易透過(guò)BBB[藥理作用]選擇性沖動(dòng)多巴胺受體D1R，也沖動(dòng)αR，β1R1、心血管：冠狀血管、腎血管、腸系膜血管處存在D1R10g/kg/min，沖動(dòng)D1R，激活A(yù)C，cAMP↑，血管舒張20g/kg/min，沖動(dòng)β1R，收縮力↑，心輸出量↑再加大劑量，沖動(dòng)αR，血管收縮第二十一頁(yè)，共33頁(yè)。[藥理作用]2、血壓：收縮壓↑，舒張壓根本不變，脈壓↑3、腎臟低劑量，舒張血管，腎血流量↑濾過(guò)率↑排鈉利尿：Na排出量↑〔多巴胺直接對(duì)腎小管D1R作用〕。大劑量，沖動(dòng)腎血管的αR，使腎血管收縮第二十二頁(yè)，共33頁(yè)。

[臨床運(yùn)用]1)抗休克〔如感染中毒性休克、心源性休克等〕用藥前注意保證血容量，改善微循環(huán)〔舒血管藥〕2)與利尿藥合并應(yīng)用于急性腎衰竭第二十三頁(yè)，共33頁(yè)。(三)麻黃堿ephedrine1887年，日本長(zhǎng)井長(zhǎng)義從麻黃草中分出了麻黃堿單體。1929年，中國(guó)陳克恢與其協(xié)和同事CarlF.施密特共同從中藥麻黃中別離出左旋麻黃堿。給麻醉犬或毀腦脊髓貓靜脈注射麻黃堿1-5mg可使頸動(dòng)脈壓長(zhǎng)時(shí)間升高，心肌收縮力增強(qiáng)，使血管收縮，支氣管舒張，能使離體子宮很快收縮，對(duì)中樞神經(jīng)有興奮作用，滴入眼內(nèi)引起瞳孔散大。這些作用都和腎上腺素一樣，所不同的是口服有效，且作用時(shí)間長(zhǎng)，毒性較低。1924年，他發(fā)表了關(guān)于麻黃堿藥理作用的第一篇論文，對(duì)麻黃堿藥理作用的研究很快進(jìn)入臨床觀察，并證明它可以治療過(guò)敏性疾病、干草熱和支氣管哮喘，還可用于脊椎麻醉，以防血壓下降。第二十四頁(yè)，共33頁(yè)。

[體內(nèi)過(guò)程]po.易吸收,sc.im.通過(guò)血腦屏障,中樞系統(tǒng)興奮(不安,失眠)[藥理作用]α,β受體沖動(dòng)——直接作用促進(jìn)NA能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)——間接作用第二十五頁(yè)，共33頁(yè)。1、心血管作用比Adr弱，升壓作用緩慢而持久，3~6h收縮力↑，心率↑心輸出量↑皮膚、粘膜及腹腔內(nèi)臟血管收縮，骨骼肌血管舒張2、松弛支氣管平滑肌，比Adr弱，起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)。3、中樞興奮：引起不安和失眠4、易產(chǎn)生快速耐受性第二十六頁(yè)，共33頁(yè)。[臨床應(yīng)用]

1、防治蛛網(wǎng)膜下腔和硬脊膜外麻醉所致的低血壓2、預(yù)防或緩解支氣管哮喘發(fā)作，輕癥治療好3、鼻粘膜充血所致的鼻塞，0.5~1%滴鼻4、緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜病癥蕁麻疹俗稱“風(fēng)疹〞，是由于皮膚、粘膜小血管擴(kuò)張及浸透性增加而出現(xiàn)的一種局限性水腫反響。血管性水腫(angioedema)又稱血管神經(jīng)性水腫、宏大性蕁麻疹，是發(fā)生于皮下組織較疏松部位或粘膜的局限性水腫。[不良反響]中樞興奮所致的不安、失眠、頭痛心悸。第二十七頁(yè)，共33頁(yè)?！?腎上腺素受體沖動(dòng)藥〔一〕異丙腎上腺素〔isoprenaline〕---β1,β2R沖動(dòng)藥[體內(nèi)過(guò)程]口服無(wú)效；氣霧劑或注射劑均易快吸收主要COMT代謝,作用維持時(shí)間較短，但比Adr略長(zhǎng)[藥理作用]1、心臟β1R：心率↑傳導(dǎo)↑收縮力↑心輸出量↑2、血管和血壓β2R沖動(dòng)，骼肌和冠狀血管舒張，舒張壓↓β1R沖動(dòng)收縮壓↑3、支氣管：β2，松弛支氣管平滑肌，作用比Adr強(qiáng)也能抑制組胺等過(guò)敏介質(zhì)釋放但對(duì)粘膜血管無(wú)收縮作用4、代謝：促進(jìn)糖原、脂肪的分解,耗氧量↑產(chǎn)熱↑第二十八頁(yè)，共33頁(yè)。[臨床應(yīng)用]

1、支氣管哮喘：氣霧劑or舌下給藥，維持1h2、房室傳導(dǎo)阻滯Ⅱ、Ⅲ度(舌下給藥或靜脈點(diǎn)滴)3、心臟驟停(常與NA或間羥胺合用)4、中心靜脈壓高、心排出量低的感染性休克

第二十九頁(yè)，共33頁(yè)?！捕扯喟头佣“穌obutamine——β1沖動(dòng)藥消旋體，左旋沖動(dòng)α1〔作用是沖動(dòng)β1R的1/10〕右旋阻斷α1

1)

強(qiáng)心作用：正性肌力作用較正性頻率作用明顯,心輸出量↑2)增加缺血區(qū)冠狀動(dòng)脈的血流量臨床：急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭〔增強(qiáng)心輸出量而不加快心率〕第三十頁(yè)，共33頁(yè)。(三〕沙丁胺醇---β2受體沖動(dòng)藥興奮心臟作用僅為Iso的1/10,擴(kuò)張支氣管與Iso相近臨床應(yīng)用：用于治療喘息型支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫所致的支氣管痙攣。副作用：惡心，心動(dòng)過(guò)速硫酸沙丁胺醇由英國(guó)Allen&Hunb