癌癥通史-南京大學(xué)

NanjingUniversity腫瘤NanjingUniversity背景癌癥威脅人類生命(2009年)2007年2020年全世界新患者1200萬2000萬死亡者760萬1000萬中國新患者250萬/年550萬/年死亡者150萬/年250萬/年NanjingUniversity每年新增病例312萬（美國為166萬），即全國每一分鐘有6人被診斷為癌癥。每年癌癥死亡人數(shù)270萬（美國為58萬）。前五大癌癥為肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌。男性肺癌、胃癌、肝癌比例明顯高于女性。女性癌癥分布較分散，子宮癌、宮頸癌、卵巢癌等發(fā)病率也較高。美國死亡率較高的前列腺癌、乳腺癌在中國卻不如胃癌、肝癌。肺癌在全球榮膺“癌癥之王”。背景2012中國腫瘤登記年報流行病學(xué)調(diào)查CANADA:LeukemiaRegionsofHighestIncidenceBRAZIL:CervicalcancerU.S.:

ColoncancerAUSTRALIA:SkincancerCHINA:LivercancerU.K.:LungcancerJAPAN:StomachcancerNanjingUniversity談癌色變的年代NanjingUniversity癌癥的認識歷程癌癥的認識過程：埃及EdwinSmithPapyrus（3000BC）描述了乳腺癌古希臘西醫(yī)之父Hippocrates(約460BC-370BC)描述了數(shù)種腫瘤，稱之為癌圣經(jīng)啟示錄中描述為惡而且毒的瘡,導(dǎo)致很多人死亡古羅馬百科學(xué)家AulusCorneliusCelsus（25BC-50AC）提出外科治療手段古羅馬醫(yī)學(xué)家、內(nèi)外科醫(yī)生、哲學(xué)家AeliusGalenus（129AC-216AC）提出瀉藥治療癌癥NanjingUniversity癌癥的本質(zhì)正常細胞是嚴格按照設(shè)計好的程序去參與構(gòu)建不同的組織從而使機體生存下來，腫瘤細胞卻只考慮一件事情：盡可能繁殖自我，卻不盡本分嚴格地說，腫瘤不是細胞的病，而是組織病NanjingUniversity一、腫瘤源于正常組織：腫瘤組織是由失去了聚集能力和構(gòu)成正常組織能力的細胞構(gòu)成的癌癥的本質(zhì)NanjingUniversity一、腫瘤源于正常組織：組織病理分類：良性腫瘤--只在某一處生長而不侵襲到鄰近組織；惡性腫瘤能夠侵襲到鄰近組織和發(fā)生轉(zhuǎn)移（引起90%死亡）。癌癥的本質(zhì)TimeNanjingUniversity一、腫瘤源于正常組織：組織病理分類：良性腫瘤--只在某一處生長而不侵襲到鄰近組織；惡性腫瘤能夠侵襲到鄰近組織和發(fā)生轉(zhuǎn)移（引起90%死亡）。癌癥的本質(zhì)結(jié)腸癌肝臟轉(zhuǎn)移乳腺癌腦轉(zhuǎn)移NanjingUniversity癌癥的本質(zhì)二、腫瘤源于機體內(nèi)許多特定種類的細胞

人類大多數(shù)腫瘤來源于上皮組織。80%以上的癌癥死亡有這類腫瘤引起，包括：胃腸道上皮層、皮膚、乳腺、胰腺、肺、肝、膽囊、卵巢、膀胱等來源的腫瘤

NanjingUniversity二、腫瘤源于機體內(nèi)許多特定種類的細胞：

上皮細胞癌：由保護性細胞層的上皮細胞發(fā)展而來的腫瘤稱為鱗狀細胞癌；來源于上皮組織中具有分泌能力的細胞發(fā)展而來的腫瘤稱為腺癌。兩種類型可以共存于同一個器官，如肺、子宮等。食管癌胃癌結(jié)腸癌癌癥的本質(zhì)二、腫瘤源于機體內(nèi)許多特定種類的細胞：來源于各種連接組織的稱為肉瘤，來源于多種間質(zhì)細胞，占臨床1%，成纖維、脂肪、成骨、肌細胞等。數(shù)種常見的肉瘤骨肉瘤脂肪肉瘤平滑肌肉瘤橫紋肌肉瘤惡性纖維組織細胞瘤纖維肉瘤滑膜肉瘤血管肉瘤軟骨肉瘤骨肉瘤脂肪肉瘤平滑肌肉瘤癌癥的本質(zhì)二、腫瘤源于機體內(nèi)許多特定種類的細胞：另一類非上皮組織來源的惡性腫瘤來源于造血系統(tǒng)，如白血病急性淋巴細胞型白血病急性骨髓性白血病慢性髓細胞性白血病慢性淋巴細胞性白血病多發(fā)性骨髓瘤非Hodgkin淋巴瘤Hodgkin淋巴瘤急性淋巴細胞性白血病急性骨髓性白血病多發(fā)性骨髓瘤癌癥的本質(zhì)二、腫瘤源于機體內(nèi)許多特定種類的細胞：最后一類非上皮組織來源的腫瘤，是由構(gòu)成中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的細胞惡性轉(zhuǎn)化而來多形性成膠質(zhì)細胞瘤星形細胞瘤硬腦（脊）膜肉瘤神經(jīng)細胞瘤眼癌成神經(jīng)細胞瘤室管膜瘤少突膠質(zhì)細胞瘤成神經(jīng)管細胞瘤星形細胞瘤膠質(zhì)母細胞瘤癌癥的本質(zhì)NanjingUniversity腫瘤是由單克隆發(fā)育而來（一個被廣泛認可的事實？）

癌癥的本質(zhì)NanjingUniversity腫瘤是多階段逐步發(fā)展形成的：

正常組織增生組織發(fā)育異常成瘤遷徙轉(zhuǎn)移癌癥的本質(zhì)NanjingUniversity腫瘤發(fā)生發(fā)展的多階段模型大多數(shù)人類癌癥的發(fā)生發(fā)展需要數(shù)十年時間?幾乎所有的惡性腫瘤的發(fā)生率與年齡因此存在著明顯的關(guān)系腫瘤發(fā)生發(fā)展的多階段模型多階段致癌學(xué)說的臨床依據(jù)息肉切除后患者中結(jié)腸癌的發(fā)病率比沒有手術(shù)的患者減少了80%單基因突變不足以導(dǎo)致細胞惡變。大多數(shù)腫瘤進展的過程是腫瘤細胞基因組改變的累積所驅(qū)動的，即突變基因數(shù)量的增加導(dǎo)致細胞從良性轉(zhuǎn)為惡性。？？癌癥的是如何起始的NanjingUniversity人類腫瘤90-95%是環(huán)境因素引起的，5-10%是由遺傳因素引起SomevirusesorbacteriaHeredityDietHormonesRadiationSomechemicals癌癥的是如何起始的NanjingUniversity癌癥的病因?qū)W一、環(huán)境因素（外因）：80%：（1）化學(xué)：致癌性羥（2）感染：HPV、HBV/HCV、EBV；細菌等（3）物理：射線二、自身因素（內(nèi)因）：20%（1）遺傳因素:5-10%（2）免疫（3）內(nèi)分泌三、環(huán)境因素與自身因素相互作用：抑郁、缺乏運動、飲食化學(xué)致癌物一、有機化學(xué)致癌物：（1）烷化劑：轉(zhuǎn)移甲基或乙基團到核酸，如亞硝胺、黃曲霉素（2）芳烷化劑：轉(zhuǎn)移芳香族或多環(huán)基團到核酸，如汽車廢氣、香煙、焦油、熏烤食物（3）芳基異羥肟胺類：轉(zhuǎn)移芳香胺到核酸，存在于各種染料、殺蟲劑、除草劑、塑料、橡膠等二、無機化學(xué)致癌物和石棉：金屬鉻、鎳、砷等化學(xué)致癌機制一、化學(xué)致癌物的代謝激活：CYP450二、化學(xué)致癌物作用于DNA：（1）DNA加合物的形成：影響堿基配對、移碼突變、染色體重排、缺失（2）癌基因和抑癌基因：點突變、擴增、易位、重排、缺失（3）表觀遺傳改變：如鎳導(dǎo)致DNA超甲基化、組蛋白去乙?；任锢碇掳┮弧⑤椛洌海?）電離輻射：X線、gamma射線和粒子輻射（2）非電離輻射：紫外線（UV-B，280-320nm）（3）氡：U238的分解產(chǎn)物，衰減后形成釙218/214，釋放alpha粒子，誘發(fā)肺癌。二、物理致癌機制：（1）直接損傷DNA（2）通過形成氧自由基損傷DNA微生物類致癌物15%的人類腫瘤與病毒感染有關(guān)一、病毒：（1）DNA病毒：HBV、HCV、EBV和HPV等（2）RNA病毒：HTLV-1人T細胞白血病病毒-1二、其他微生物：（1）細菌：幽門螺桿菌（人胃MAILT淋巴瘤及胃腺癌）（2）其他：埃及血吸蟲、瘧原蟲/EBV、部分真菌（黃曲霉菌）自身因素二、自身因素（內(nèi)因）：20%（1）遺傳因素:5-10%，家族性、遺傳易感性（單核苷酸多態(tài)性SNP）（2）免疫：HIV、免疫抑制劑使用者（3）內(nèi)分泌：乳腺癌、前列腺癌等細胞增殖驅(qū)動細胞增殖抑制DNA修復(fù)基因正常組織細胞增殖調(diào)控方式原癌基因抑癌基因癌癥的發(fā)生機制NanjingUniversity癌基因：加速系統(tǒng)癌基因：存在于病毒或細胞基因組中的一類在一定條件下能使正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列。癌基因產(chǎn)物具有以下的生理功能：生長因子：加速信號生長因子受體：接收加速信號酪氨酸蛋白激酶：活化、傳遞信號GTP酶（G-蛋白）：活化、傳遞（放大）信號絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶：活化、傳遞信號轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合蛋白：執(zhí)行加速信號癌基因：加速系統(tǒng)原癌基因的異?；罨螯c突變(RAS）染色體重排或基因易位（t8:14;t9:22-bcr-abl）基因擴增(MYC）基因低/去甲基化插入誘變(virus)癌基因：加速系統(tǒng)端粒：保護和穩(wěn)定染色體，長約15kb，是5’-TTAGGG-3’的重復(fù)序列端粒酶：能以自身RNA為模板合成端粒DNA，維持染色體末端端粒酶：潤滑系統(tǒng)抑癌基因：剎車系統(tǒng)TumorSuppressorGeneProteinsDNACellnucleusSignalingenzymesGrowthfactorReceptorTranscription

factorsCellproliferationNormalgenespreventcancerRemoveorinactivatetumorsuppressorgenesMutated/inactivatedtumorsuppressorgenesDamagetobothgenesleadstocancerCancercellNormalcell抑癌基因：剎車系統(tǒng)抑癌基因的失活基因點突變等位基因丟失：LOH被癌基因產(chǎn)物失活高甲基化抑癌基因：剎車系統(tǒng)三個重要的抑癌基因NormalcellCellsuicide(Apoptosis)Rb：抑制E2F，使細胞周期受阻于G1期P53：分子警察，G1期阻滯，啟動修復(fù)或凋亡PTEN：有磷酸酶活性，G1期阻滯、誘導(dǎo)凋亡ExcessiveDNAdamageNanjingUniversity部分功能已知的抑癌基因基因基因缺失的后果編碼蛋白的功能APC家族性腸息肉結(jié)直腸腫瘤與b-catenin作用導(dǎo)致其降解BRCA1乳腺癌和卵巢癌DNA修復(fù)，轉(zhuǎn)錄，細胞周期調(diào)控？INK4a/ARF黑色素瘤和肺癌抑制CDK4和Mdm2MSH2遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌錯配修復(fù)NF1vonRecklinghausen氏病，1型神經(jīng)纖維瘤GTPase激活蛋白（GAP），通過p21ras調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)NF22型神經(jīng)纖維瘤編碼merlin蛋白參與細胞骨架和Mdm2抑制p53Li-Fraumeni征，多種腫瘤類型細胞周期重要的轉(zhuǎn)錄因子/DNA損傷監(jiān)控因子PTEN膠質(zhì)母細胞瘤/前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌雙特異性磷酸酶，抑制PI3K信號Rb成視網(wǎng)膜細胞瘤和骨肉瘤與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合使細胞處于G0期VHLvonHippel-Lindau征和腎細胞癌抑制HIF-1a靶基因的表達Wt1Wilms氏瘤腎發(fā)育必需的轉(zhuǎn)錄因子涉及DNA損傷的感受、信號傳遞、損傷修復(fù)及終止的相關(guān)基因DNA修復(fù)基因：檢測修復(fù)系統(tǒng)DNA修復(fù)基因：檢測修復(fù)系統(tǒng)CancerNocancerNoDNArepairNormalDNArepairBasepairmismatchTCATCAGTCGTCAGCAGTCGAGTGAGTAGTCATCTCATC涉及DNA損傷的感受、信號傳遞、損傷修復(fù)及終止的相關(guān)基因1．主要切除修復(fù)相關(guān)基因(ERCC)2．BRCA

3．ATMDNA修復(fù)基因：檢測修復(fù)系統(tǒng)DNA雙鏈斷裂的修復(fù)光激活修復(fù)（photoreactivationrepair）可誘導(dǎo)性修復(fù)（induciblerepair）跨損傷修復(fù)堿基損傷的修復(fù)DNA損傷的修復(fù)DNA修復(fù)基因：檢測修復(fù)系統(tǒng)代謝酶基因：個體差異代謝酶基因也影響腫瘤的發(fā)病絕大多數(shù)化學(xué)致癌物都是間接致癌物，需經(jīng)細胞內(nèi)代謝酶的活化才具有致癌作用。代謝酶基因明顯的多態(tài)性，產(chǎn)生了個體間對某種特定化學(xué)致癌物代謝能力和腫瘤易感性的差異?；瘜W(xué)致癌物的代謝酶Ⅰ相代謝酶:CYP450系統(tǒng),是代謝活化前致癌物為終致癌物的主要酶類Ⅱ相代謝酶:參與對致癌物的解毒過程，包括環(huán)氧物水解酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶（GST）、N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）、硫轉(zhuǎn)移酶、UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶等代謝酶基因：個體差異表觀遺傳改變促進腫瘤的發(fā)生表觀遺傳：即沒有DNA序列變化的、可遺傳的表達改變。如DNA的甲基化、組蛋白的乙?；?去乙?；?、泛素化等。表觀遺傳的改變可以控制上述三類基因的表達，可能多過基因的改變，調(diào)控的靶點（如miRNA)更廣泛。表觀遺傳與腫瘤免疫在腫瘤發(fā)展的三個階段NK細胞是“預(yù)先規(guī)劃好的”去識別癌細胞，是通過識別表達在轉(zhuǎn)化細胞表面上特有的分子模式（正常細胞不具有該模式）抗腫瘤免疫腫瘤細胞對免疫細胞的反擊腫瘤免疫逃避策略機制逃逸對象隱藏身份抑制腫瘤抗原的表達，下調(diào)MHC-I類分子表達細胞毒性T淋巴細胞隱藏壓制抑制NKG2D配體（如MICA）NK細胞失活免疫細胞破壞免疫細胞的受體通過腺苷、MICA飽和免疫細胞受體NK細胞、細胞毒性T細胞NK細胞、各種免疫細胞避免凋亡通過增加IAP抑制caspase級聯(lián)反應(yīng)；對FasL介導(dǎo)的凋亡抵抗誘導(dǎo)免疫細胞凋亡釋放可溶性FasL，釋放細胞因子IL-10、TGF-β細胞毒性T細胞細胞毒性T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞中和細胞內(nèi)毒素通過酶作用解毒H2O2，前列腺素E2巨噬細胞、NK細胞中和補體過度表達mCRP補體系統(tǒng)MelanomacellstravelthroughbloodstreamMelanoma

(initialtumor)BrainLiver腫瘤為什么可怕？遷出—侵襲和轉(zhuǎn)移侵襲轉(zhuǎn)移級聯(lián)發(fā)育的6個獨立步驟extravastaion轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞被物理滯留于毛細血管；形成微血栓；接觸基底膜；克隆性生長；侵入周圍組織遷出—侵襲和轉(zhuǎn)移遷出—侵襲和轉(zhuǎn)移克隆形成是整個轉(zhuǎn)移級聯(lián)過程中的限速步驟原發(fā)瘤第一波轉(zhuǎn)移灶肉眼可見轉(zhuǎn)移灶第二波微小轉(zhuǎn)移灶致命性轉(zhuǎn)移灶腫瘤招募合作者NanjingUniversityNanjingUniversity思考：如果我們成功地避免了各種疾病帶來的死亡，我們是否遲早將成為腫瘤的犧牲品？“長壽與腫瘤”腫瘤標志物（tumormarker）是早期診斷的基礎(chǔ)，其特征為：靈敏度高：可檢測出所有腫瘤患者特異性好：可準確區(qū)分所有腫瘤患者和非腫瘤患者腫瘤標志物常見腫瘤標志物1．胚胎抗原類（癌胚抗原類）2．糖脂或糖蛋白類3．酶類胚胎性抗原（fetalantigen）：是指在胚胎發(fā)育階段由胚胎組織產(chǎn)生的正常成分，在胚胎發(fā)育過程中逐漸減少，出生后消失或僅痕跡量存在。當細胞癌變時此類抗原可被重新合成于腫瘤細胞表面，或分泌到體液中，如甲胎蛋白、癌胚抗原等常見腫瘤標志物糖脂或糖蛋白類：一般細胞表面都有豐富的糖蛋白，當細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時，這些糖蛋白也可發(fā)生改變，形成與正常細胞不同的特殊抗原，即糖蛋白類抗原，包括糖脂和糖蛋白，是臨床上廣泛應(yīng)用的一類腫瘤標志物。如：糖鏈抗原CA125（卵巢癌）、CA15-3（乳腺癌）、CA19-9（胰腺癌）等。常見腫瘤標志物酶類：前列腺特異性抗原（prostatespecificantigen，PSA）：前列腺癌神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）：神經(jīng)母細胞瘤Alpha-L巖藻糖苷酶：原發(fā)肝癌g-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶谷氨酰胺酶特點：特異性較差常見腫瘤標志物DNA和RNA作為腫瘤標志物血清/血漿中的DNA血清/血漿中的mRNA常見腫瘤標志物腫瘤類型臨床樣本DNA標志物RNA蛋白標志物頭頸癌唾液血清p53，微衛(wèi)星改變，HPV和EBV病毒DNA細胞角蛋白SCC，CD44，CYFRA，端粒酶肺癌痰/肺泡灌洗液，血清Ras和p53突變，微衛(wèi)星改變細胞角蛋白，MAGE，CEACEA，CA125，端粒酶，CYFRA乳腺癌血清微衛(wèi)星改變細胞角蛋白，hMAM，MAGE，CEACA15-3，CEA，CA125結(jié)腸癌糞便，血清Ras、APC和p53突變細胞角蛋白，CEACEA，CA19-9，CA15-3，端粒酶胰腺癌糞便，血清Ras和p53突變細胞角蛋白，CEACA19-9膀胱癌尿液，血