ESC指南及觀點(diǎn)解讀

ESC指南及觀點(diǎn)解讀肺循環(huán)特點(diǎn)高容量低阻力低壓力肺循環(huán)特點(diǎn)肺血管的解剖功能與體循環(huán)有所不同，Bristow在這方面作了概括的描述。肺循環(huán)位于胸腔內(nèi)，它受胸腔及肺泡內(nèi)壓力變化的影響，肺動脈系統(tǒng)按其中層結(jié)構(gòu)可分為彈性和肌性兩部分。前者外徑在1000微米以上，中層主要由彈力纖維組成，但在較小分支亦可有一些平滑肌纖維。后者內(nèi)徑介于100－1000微米之間，中層主要由環(huán)形的平滑肌纖維組成，這種可收縮的肌型動脈可能是形成肺動脈高壓的主要部位。口徑小于100微米者稱微動脈，它沒有肌層。以上血管均伴隨支氣管分支行走。肺毛細(xì)血管與肺泡內(nèi)氣體僅為一層肺泡上皮所隔。正常人肺血管有很大擴(kuò)展性并有豐富之儲備，肺循環(huán)阻力較低，約為體循環(huán)的1/6，Edwards認(rèn)為，當(dāng)肺循環(huán)量超過正常3倍（正常為升/分/米2）肺動脈壓才會升高。肺高壓機(jī)制肺循環(huán)血流量增加肺循環(huán)阻力增高肺血管床減少肺血管阻力增加機(jī)制血管收縮肺動脈增殖和閉塞炎癥血栓形成肺高壓

肺動脈高壓肺靜脈高壓混合型肺高壓肺動脈高壓概念肺動脈高壓是指以肺血管阻力進(jìn)行性增高，并導(dǎo)致右心室衰竭及死亡為特征的一組疾病。主要包括特發(fā)性肺動脈高壓、遺傳性肺動脈高壓和其它疾病相關(guān)性肺動脈高壓，如結(jié)締組織疾病、先天性體－肺循環(huán)分流、門靜脈高壓、人類獲得性免疫缺陷病毒感染等。肺動脈高壓的判定標(biāo)準(zhǔn)：靜息mPAP>25mmHg,并且PCWP≤15mmHg,PVR>3mmHg/L/min（Wood單位）。各型肺動脈高壓有著相同的肺微循環(huán)阻塞性病理學(xué)改變，提示它們有相似的病理生理學(xué)發(fā)展過程。在前列環(huán)素等藥物應(yīng)用前，IPAH患者預(yù)后極差，從被診斷至死亡的存活時(shí)間中位數(shù)僅2.8年，近年隨著基礎(chǔ)、臨床研究的進(jìn)步，已有所改觀。肺動脈高壓流行病學(xué)估計(jì)IPAH最低發(fā)病率和患病率分別為百萬成年人和百萬成年人。PAH患病率約為15～50/百萬。在PAH疾病構(gòu)成比方面，歐美特發(fā)性PAH約占46%，結(jié)締組織病相關(guān)PAH占20%，先天性心臟病相關(guān)PAH占10%；國內(nèi)先天性心臟病，尤其是艾森曼格綜合征相關(guān)PAH患者所占比例明顯較高，而門脈高壓和HIV感染相關(guān)PAH診斷較少。肺動脈高壓概念提出及重要會議1951年Dresdale等首先提出了原發(fā)性肺動脈高壓和繼發(fā)性肺動脈高壓的概念，1973年世界衛(wèi)生組織（WHO）在Geneva主辦了第一屆原發(fā)性肺動脈高壓國際研討會1998年WHO在法國Evian召開了第二次原發(fā)性肺動脈高壓國際研討會，制定了肺動脈高壓臨床分類標(biāo)準(zhǔn)。2003年WHO在意大利的威尼斯又舉行了第三次肺動脈高壓專家工作組會議，對分類標(biāo)準(zhǔn)做了進(jìn)一步修改，并以“特發(fā)性肺動脈高壓”這一概念取代了“原發(fā)性肺動脈高壓”。2008年在美國DanaPoint（達(dá)納岬）舉行的第四次世界PH會議經(jīng)過討論達(dá)成共識，對PH的診斷分類進(jìn)行新的更新（DanaPoint分類）第一屆WHO肺動脈高壓會,Geneva,1973“原發(fā)性肺動脈高壓”的定義把臨床與病理學(xué)術(shù)語區(qū)別開臨床診斷的PPH病理學(xué)上可分為3種形態(tài)：致叢性肺動脈病血栓栓塞性疾病靜脈閉塞性疾病建立了國際性PPH注冊第二屆WHO肺動脈高壓會,Evina,1998推薦新的肺動脈高壓分類描述病理結(jié)果危險(xiǎn)因素/易患疾?。℉IV、CTD等）早發(fā)現(xiàn)（篩查）遺傳學(xué)藥物治療（靜脈用依前列醇）移植第三屆WHO肺動脈高壓會,Venice,2003推薦修改了肺動脈高壓臨床分類（以“特發(fā)性肺動脈高壓”取代“原發(fā)性肺動脈高壓”）病理學(xué)研究進(jìn)展（肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、SMC鉀通道受損、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)改變等）遺傳學(xué)進(jìn)展（BMPR2基因突變等）診斷流程以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的藥物治療策略1.

肺動脈高壓（PAH）

1.1特發(fā)性（IPAH）家族性（FPAH）下列相關(guān)因素所致（APAH）1.3.1結(jié)締組織病1.3.2先天性體－肺分流1.3.3門靜脈高壓1.3.4HIV感染1.3.5藥物和毒物1.3.6其他（甲狀腺病、糖原過多癥、Gaucher’s病、遺傳性出血形毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、血紅蛋白病、骨髓組織增生性疾病、脾切除術(shù)）1.4因嚴(yán)重的肺靜脈或毛細(xì)血管病變所致1.4.1肺靜脈閉塞癥（PVOD）1.4.2肺毛細(xì)血管瘤(PCH)1.5新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（PPHN)肺循環(huán)高壓臨床分類－威尼斯2003肺循環(huán)高壓臨床分類－威尼斯20033．與呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥有關(guān)3.6發(fā)育異常肺循環(huán)高壓臨床分類－威尼斯20034.1肺動脈近端血栓栓塞4.3非血栓性的肺栓塞（腫瘤、寄生蟲、異物）類肉瘤樣病、組織細(xì)胞增多癥、淋巴管瘤病、肺血管壓迫（腺病、腫瘤、纖維性縱隔炎）DanaPoint分類先天性心臟病解剖學(xué)分類肺動脈高壓臨床表現(xiàn)活動后氣短和乏力(98.6%)、胸痛(29.2%)、暈厥(26.4%)、咯血(20.8%)、心悸(9.7%)，其他癥狀有下肢水腫、胸悶、干咳、心絞痛、腹脹及聲音嘶啞等。氣短往往標(biāo)志PAH患者出現(xiàn)右心功能不全。而當(dāng)發(fā)生暈厥或黑蒙時(shí)，則往往標(biāo)志患者CO已經(jīng)明顯下降。肺動脈高壓體征P2亢進(jìn)，第二心音固定分裂肺動脈瓣收縮早期噴射性喀喇音三尖瓣區(qū)收縮期雜音頸靜脈充盈或怒張，下肢水腫杵狀指，發(fā)紺右室肥厚導(dǎo)致劍突下出現(xiàn)抬舉性搏動出現(xiàn)三尖瓣區(qū)S3，S4奔馬律。肺循環(huán)高壓的診斷應(yīng)包括四個(gè)步驟：臨床懷疑PH;證實(shí)PH；對PH進(jìn)行臨床分類；對PH進(jìn)行臨床評估一、臨床懷疑PH臨床上無基礎(chǔ)心肺疾病的人出現(xiàn)呼吸困難，或患者出現(xiàn)不能單純用心肺疾病來解釋的呼吸困難，都應(yīng)考慮到PH的可能。當(dāng)患者有發(fā)生PH的高危因素時(shí)，如CTD、HIV感染、門脈高壓、先天性心臟病等，更應(yīng)考慮到PH的存在。另外，臨床上部分患者是因?yàn)槠渌蜃鲂碾妶D、胸片、心臟超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)PH。

二、PH的證實(shí)PH的診斷可通過心電圖、胸片、經(jīng)胸多普勒心臟超聲檢查證實(shí)。心電圖對診斷PH的敏感性和特異性均不高，分別為55％和70％，所以不能僅憑心電圖正常就排除PH。90％的IPAH患者在初次就診時(shí)，胸片即可發(fā)現(xiàn)異常，包括：肺門動脈擴(kuò)張伴遠(yuǎn)端外圍分支纖細(xì)（“截?cái)唷闭鳎?、右心房室擴(kuò)大。還可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺靜脈高壓。但不能僅憑正常胸片排除輕度的左心疾病所致或肺靜脈閉塞性PH。超聲心電圖是一項(xiàng)很好的PH無創(chuàng)篩查方法。多項(xiàng)研究顯示，超聲所測量的PASP與右心導(dǎo)管所測值具有良好的相關(guān)性（0.57～0.93）。為減少診斷的假陽性，對PASP超聲測值為36－50mmHg的輕度肺高壓患者，必須結(jié)合臨床資料和其它檢查判斷是否為PH。

右心導(dǎo)管檢查心率、體循環(huán)血壓和動脈血氧飽和度。上下腔靜脈壓力、血氧飽和度和氧分壓。右心房、右心室壓力（注意需測量右室舒張末壓而非右室平均壓）和血氧飽和度。肺動脈壓力(PAP)和混合靜脈血氧飽和度(SvO2)。PCWP。CO、心指數(shù)(CI)。全肺阻力、肺動脈阻力和體循環(huán)阻力。對疑診門脈高壓相關(guān)PAH患者還需測量肝靜脈壓力梯度(>5mmHg提示門脈壓力增高)。三、PH的臨床分類肺高壓的臨床分類所需的基本檢查包括：肺功能檢查、血液學(xué)檢查、心臟超聲、肺通氣/灌注顯像，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行肺部增強(qiáng)CT和肺動脈造影。

四、肺動脈高壓的評價(jià)（類型、運(yùn)動耐量、血流動力學(xué)）一旦肺動脈高壓的診斷成立，就應(yīng)進(jìn)一步檢查，明確其所屬類型，評估患者的運(yùn)動耐量以及血流動力學(xué)情況。血液學(xué)檢查和免疫學(xué)檢查血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能檢查應(yīng)作為常規(guī)檢查。應(yīng)篩查有無易栓癥，包括抗磷脂抗體檢查，即狼瘡抗凝物和抗心磷脂抗體。CTD的診斷主要根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查。免疫組化檢查包括抗核抗體、抗SCL70和RNP。大約1/3的IPAH患者呈現(xiàn)陽性，但抗核抗體滴度低（1：80稀釋度）?？购丝贵w滴度有意義升高和/或有可疑的CTD臨床征象的患者都應(yīng)進(jìn)一步行血清學(xué)檢查和風(fēng)濕科會診。HIV的血清學(xué)檢查。

四、肺動脈高壓的評價(jià)（類型、運(yùn)動耐量、血流動力學(xué)）一旦肺動脈高壓的診斷成立，就應(yīng)進(jìn)一步檢查，明確其所屬類型，評估患者的運(yùn)動耐量以及血流動力學(xué)情況。腹部超聲可靠地排除肝硬化和（或）門脈高壓。還可鑒別門脈高壓的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致。運(yùn)動耐量客觀評估患者的運(yùn)動耐量，對于判定病情嚴(yán)重程度和治療效果有重要意義。最常用檢查包括：6MWT和心肺運(yùn)動試驗(yàn)。血流動力學(xué)右心導(dǎo)管可用于證實(shí)肺動脈高壓的存在，評價(jià)血流動力學(xué)受損的程度、測試肺血管反應(yīng)性。急性血管反應(yīng)試驗(yàn)急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性標(biāo)準(zhǔn)是：mPAP下降>10mmHg,絕對值下降至≤40mmHg，伴心輸出量不變或增加。通常僅10％～15％的IPAH患者為陽性。對長期大劑量CCB治療能持續(xù)保持反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)是：經(jīng)過幾個(gè)月單獨(dú)服用CCB治療，IPAH患者能維持在NYHA功能I～I(xiàn)I級狀態(tài)，并且血流動力學(xué)指標(biāo)接近正常。在血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性的患者中，僅有一半左右的患者能符合此標(biāo)準(zhǔn)以上試驗(yàn)主要以IPAH患者為研究對象，對于CTD或先天性體－肺分流相關(guān)肺動脈高壓患者的研究尚不多，但指南仍建議對這部分患者也應(yīng)積極篩查，對合適的患者采用CCB治療。

終止急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)的指征體循環(huán)收縮壓下降超過30%或低于85mmHg。心率增加超過40%或大于100次/分。心率低于60次/分并出現(xiàn)體循環(huán)低血壓。發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)。肺動脈壓下降達(dá)到目標(biāo)值。血管擴(kuò)張劑已應(yīng)用至最大劑量。五、病情嚴(yán)重程度的評估臨床和血流動力學(xué)指標(biāo)是評價(jià)患者病情嚴(yán)重程度和指導(dǎo)治療的重要參數(shù)。PAH病因是決定患者預(yù)后的最重要因素。五、病情嚴(yán)重程度的評估臨床指標(biāo)中最具有預(yù)測價(jià)值的是NYHA功能分級運(yùn)動耐量6MWT對于肺動脈高壓患者的預(yù)后具有重要的預(yù)測價(jià)值。試驗(yàn)時(shí)動脈血氧飽和度下降超過10％時(shí)，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.9倍。功能III/IV級的患者在接受前列環(huán)素治療前6MWT≤250米，或治療后3月時(shí)6MWT<380米，其預(yù)后不良。ml/kg/min，提示預(yù)后較差。

Borg呼吸困難分級指數(shù)

血流動力學(xué)IPAH患者治療前基線平均右房壓和平均肺動脈壓的升高，心輸出量和中心靜脈血氧飽和度的下降預(yù)示患者預(yù)后不良。急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性者的預(yù)后較陰性者好。五、病情嚴(yán)重程度的評估血液學(xué)檢查PH患者常有高尿酸血癥，與血流動力學(xué)異常相關(guān)。

急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性者的預(yù)后較陰性者好。右室負(fù)荷過重的PAH患者腦鈉肽（BNP）升高，并且與右心功能不全嚴(yán)重程度及病死率相關(guān)。神經(jīng)內(nèi)分泌激素如去甲腎上腺素和ET-1血漿水平與生存率相關(guān)。最近有報(bào)道說，PAH患者治療前和治療后肌鈣蛋白升高提示預(yù)后不佳。五、病情嚴(yán)重程度的評估評價(jià)PAH患者病情嚴(yán)重程度、穩(wěn)定性和預(yù)后的重要參數(shù)PAH患者隨訪內(nèi)容及間隔時(shí)間流程

關(guān)于PAH診斷的建議

Ⅰ類：（1）超聲心動圖檢查提示三尖瓣反流速度>3.4m/s，估測肺動脈收縮壓>50mmHg，無論是否合并其他提示PAH的征象，應(yīng)高度懷疑PH可能(證據(jù)水平：B)。（2）超聲心動圖檢查提示三尖瓣反流速度≤2.8m/s，估測肺動脈收縮壓≤36mmHg，且不合并其他提示PAH的征象，可排除PH(證據(jù)水平：B)。（3）對PAH患者均應(yīng)行右心導(dǎo)管檢查，以明確診斷及估計(jì)病情嚴(yán)重程度(證據(jù)水平：C)。（4）對特發(fā)性、遺傳性或減肥藥相關(guān)性PAH應(yīng)選擇腺苷或伊洛前列素進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，以判斷是否能從大劑量CCBs中受益(證據(jù)水平：C)。（5）對所有PAH患者均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血生化、自身免疫抗體及甲狀腺功能檢查，以便進(jìn)行準(zhǔn)確臨床分類(證據(jù)水平：C)。（6）對所有PAH患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肺通氣灌注掃描或CT肺動脈造影檢查以排除CTEPH(證據(jù)水平：C)。（7）建議對所有PAH患者行腹部B超檢查進(jìn)行門脈高壓篩查(證據(jù)水平：C)。（8）建議對PAH進(jìn)行病情嚴(yán)重程度的評價(jià)，病情穩(wěn)定的患者應(yīng)每3～6個(gè)月隨訪一次，制定以目標(biāo)為導(dǎo)向的治療策略(證據(jù)水平：C)。Ⅱa類：（1）超聲心動圖檢查提示三尖瓣反流速度≤2.8m/s，估測肺動脈收縮壓≤36mmHg，且合并其他提示PAH的征象，應(yīng)考慮PH可能(證據(jù)水平：C)。（2）超聲心動圖檢查提示三尖瓣反流速度～3.4m/s，估測肺動脈收縮壓37～50mmHg，無論是否合并其他提示PAH的征象，應(yīng)考慮PH可能(證據(jù)水平：C)。（3）病情惡化應(yīng)復(fù)查右心導(dǎo)管或采用右心導(dǎo)管檢查評價(jià)PAH內(nèi)科治療的效果(證據(jù)水平：C)。（4）急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的中心開展(證據(jù)水平：C)。（5）對所有患者均應(yīng)進(jìn)行高分辨率CT檢查(證據(jù)水平：C)。（6）對疑診為慢性血栓栓塞性PH患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肺動脈造影(證據(jù)水平：C)。Ⅱb類：（1）對相關(guān)因素所致PAH進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)(證據(jù)水平：C)。（2）對第二、三、四及五大類PH進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)(證據(jù)水平：C)。Ⅲ類：（1）采用硝酸甘油、硝苯地平進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)(證據(jù)水平：C)。（2）開胸或經(jīng)胸肺活檢確診PAH(證據(jù)水平：C)。肺動脈高壓治療基礎(chǔ)治療不同病因治療靶向藥物治療房間隔造瘺肺移植及心肺聯(lián)合移植基礎(chǔ)治療

推薦級別證據(jù)水平利尿劑(49％-70％)ⅠC地高辛(18％-53％)ⅡbC吸氧(10％-20％)ⅡaC口服抗凝劑（50％-80％）ⅡaC

吸入依洛前列環(huán)素（Iloprost）依洛前列環(huán)素是一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，可以通過靜脈注射、口服和霧化吸入給藥。理論上，霧化吸入具有一定的優(yōu)勢，可以選擇性地作用于肺循環(huán)。事實(shí)上，由于泡內(nèi)肺動脈被肺泡單位緊密包繞，因此經(jīng)吸入沉積在肺泡的依洛前列環(huán)素可以直接作用于肺泡壁上的小動脈，產(chǎn)生舒張作用。為確保藥物能沉積在肺泡產(chǎn)生作用，應(yīng)使霧化顆粒直徑足夠?。?～5m）。研究顯示，單次吸入依洛前列環(huán)素（萬他維）可以使mPAP降低10%20%，作用持續(xù)45～60min。因此需頻繁吸入才能維持療效（每天6～12次）。依洛前列環(huán)素的不良反應(yīng)常有頻繁咳嗽、面部潮紅和頭痛?？傮w來說，該藥的耐受性較好。吸入依洛前列環(huán)素已被歐洲EMEA批準(zhǔn)用于NYHA功能III級的IPAH患者，而且在澳大利亞和新西蘭也被批準(zhǔn)用于NYHA功能III、IV級的PAH和沒有手術(shù)指征的CTEPH患者。對于IPAH患者,建議等級/證據(jù)級別：IIa/B波生坦（bosentan）波生坦是這類藥中最早被合成，同時(shí)阻滯ETA受體和ETB受體，具有口服活性的非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑。隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，長期口服波生坦可使PAH患者的運(yùn)動耐量、功能分級、血流動力學(xué)參數(shù)、心臟超聲多普勒指標(biāo)以及病情出現(xiàn)惡化的時(shí)間得到明顯改善。5型磷酸二酯酶抑制劑西地那非(Sildenafil)是具有口服活性的選擇性環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）-PDE-5的抑制劑，通過增加細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度使平滑肌細(xì)胞松弛、增殖受抑而發(fā)揮藥理作用。PDE-5選擇性富含于肺循環(huán)中，慢性PH時(shí)其基因表達(dá)增加、活性增強(qiáng)。這提示西地那非可能對肺血管作用更強(qiáng)。許多非對照研究已顯示出口服西地那非對PAH、CTEPH和肺纖維化有關(guān)PH有效。2005年6月美國FDA已批準(zhǔn)西地那非20mgtid用于PAH的治療。房間隔球囊造口術(shù)幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)及臨床研究顯示，房間隔缺損的存在對嚴(yán)重PH者可能是有益的。盡管右向左分流使體動脈血氧飽和度下降，但心房之間的分流可增加體循環(huán)血流量，結(jié)果氧運(yùn)輸增加。此外，房水平分流能緩解右心房、室壓力，減輕右心衰竭的癥狀和體征。房間隔球囊造口術(shù)