發(fā)熱待查的診斷思路

發(fā)熱待查的診斷思路發(fā)熱是最常見的臨床癥狀，但發(fā)熱的原因卻不盡相同，涉及的疾病也極其紛繁復(fù)雜。還有部分患者長(zhǎng)期發(fā)熱，雖四處求醫(yī)仍診斷不明。因此，對(duì)長(zhǎng)期不明原因發(fā)熱的診斷，常被認(rèn)為是最富挑戰(zhàn)性的臨床問題。

不明原因發(fā)熱(FUO，feverofunknownorigin)又稱發(fā)熱待查，其經(jīng)典定義于1961年由皮特斯多夫(Petersdorf)和比森(Beeson)基于對(duì)100例患者進(jìn)行的前瞻性研究所提出：①發(fā)熱時(shí)間持續(xù)≥3周;②體溫多次>38.3℃;③經(jīng)過(guò)≥1周完整的病史詢問、體格檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查后仍不能確診。2021/3/102北京協(xié)和醫(yī)院感染科病房以收治FUO及疑難重癥感染性疾病患者為主。經(jīng)回顧性分析了2004年至2010年間收治的997例FUO患者的病因構(gòu)成，其中，感染性疾病占48.0%，結(jié)締組織病占16.9%、腫瘤性疾病占7.9%，其他疾病占7.1%，診斷未明占20.1%。2021/3/1032021/3/104在協(xié)和醫(yī)院的數(shù)據(jù)中，結(jié)核病一直高居FUO病因構(gòu)成的首位。在2004-2010年間的病因分析中，結(jié)核病病例數(shù)占FUO總病例數(shù)的21.8%，占感染性疾病病例數(shù)的45.3%。其中，肺外結(jié)核病例占85.7%。FUO結(jié)締組織病中，成人斯蒂爾(still)病占31.5%，血管炎占24.4%。FUO惡性腫瘤中，淋巴瘤占68.4%。2021/3/105對(duì)華山醫(yī)院1999-2009十年間1558例FUO病例進(jìn)行的分析顯示，感染性疾病占全部病例的38%，結(jié)締組織-血管性疾病占30%、腫瘤占11%，仍然是FUO最常見的3大原因。在這3大類疾病中，局灶性感染、結(jié)核、心內(nèi)膜炎、成人斯蒂爾(still)病、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎以及淋巴瘤較為常見，但表現(xiàn)各有其不典型之處。2021/3/1062021/3/107發(fā)熱待查(FUO)定義:

FeverofunknowOringin,FUO

經(jīng)典定義：

—

熱程>2～3周

—

期間數(shù)次>38.3℃

—

經(jīng)住院1周檢查未能明確原因2021/3/108不明原因的發(fā)熱病因因地域而有差異，近期設(shè)計(jì)較好的前瞻性隊(duì)列研究和一項(xiàng)歐洲的回顧性研究報(bào)道發(fā)熱病因比例：感染15%~30%，腫瘤10%~30%，結(jié)締組織疾病33%~40%，其他（藥物熱、甲亢）5%~14%,仍診斷不明的20%~30%。2021/3/109常見引起發(fā)熱的疾病總體分類發(fā)熱性質(zhì)病因疾病各種病原體（細(xì)菌、病毒、急性、慢性全身或局灶感染感染性支原體、衣原體、螺旋體、發(fā)熱立克次體和寄生蟲等）血液病淋巴瘤、惡組、噬血細(xì)胞綜合征、白血病等風(fēng)濕熱、藥物熱、SLE、皮肌炎、變態(tài)反應(yīng)及結(jié)締組織病多肌炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性脂膜炎、成人Still病等實(shí)體腫瘤腎癌、腎上腺癌、肝癌、肺癌等理化損傷熱射病、大的手術(shù)、創(chuàng)傷及燒傷等神經(jīng)源性發(fā)熱腦出血、腦干傷、植物神經(jīng)功能紊亂等其他甲亢、內(nèi)臟血管梗塞、組織壞死、痛風(fēng)非感染性發(fā)熱感染、腫瘤、結(jié)締組織病最常見2021/3/1010

表引起發(fā)熱待查的疾病常見疾病少見疾病罕見疾病腫瘤性淋巴瘤、肝和CNS轉(zhuǎn)移瘤巨細(xì)胞病毒、弓形蟲、傷寒、腎及腎周膿腫、牙齦膿腫、HIV、隱球菌心房粘液瘤、CNS腫瘤、myelodysplasticdisease感染性肺外結(jié)核（腎結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、粟粒狀結(jié)核）、腹腔膿腫（膈下膿腫，闌尾旁膿腫、結(jié)腸旁膿腫、肝膿腫）、盆腔膿腫、亞急性心內(nèi)膜炎、非結(jié)核分枝桿菌感染、permanentlyplacedcentralIVline巨細(xì)胞病毒、弓形蟲、傷寒、腎及腎周膿腫、牙齦膿腫、HIV、隱球菌腦膿腫、慢性鼻竇炎、亞急性或慢性脊柱骨髓炎、李斯特菌、耶爾森菌、布魯氏菌、周期熱、兔咬熱、慢性Q熱、貓抓熱、EB病毒、瘧疾、鉤體病、芽生菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病、感染性動(dòng)脈瘤、落基山斑點(diǎn)熱、萊姆病、利什曼原蟲、錐蟲病、旋毛蟲病、植入物感染、復(fù)發(fā)性乳突炎、化膿性頸靜脈炎結(jié)締組織性Still病，顳動(dòng)脈炎（老年人）結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（老年）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡血管炎（如Takayasu動(dòng)脈炎，高敏性血管炎），F(xiàn)elty綜合癥，假性痛風(fēng)、風(fēng)濕熱、Sjogren綜合癥、白塞病、家族性地中海熱其他藥物熱、硬化病、酒精性肝病肉芽腫性肝病、肺栓塞（多發(fā)性、復(fù)發(fā)性）地區(qū)性腸炎、Whipple病、Fabry病、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、嗜鎘細(xì)胞瘤、addison病、亞急性甲狀腺炎、顆粒細(xì)胞缺乏、多發(fā)性肌炎、Wegener肉芽腫、隱匿性血腫、Weber-Christian病、類肉瘤病、下丘腦功能損害、習(xí)慣性過(guò)高熱、功能性發(fā)熱、肝臟巨大血管瘤、腸系膜纖維瘤病、假性淋巴瘤、原發(fā)性肉芽腫病、kikuchi病、軟化病（malakoplakia）、高IgD綜合癥2021/3/1011發(fā)熱待查的診斷

2021/3/1012發(fā)熱待查診斷思路及工具

詳細(xì)、反復(fù)的病史詢問和全面仔細(xì)的體格檢查依舊是確定FUO病因的最基本、最重要的方法。

在病史詢問中，應(yīng)特別注意對(duì)局部癥狀、旅行史、動(dòng)物接觸史以及用藥史等的詢問，應(yīng)重視常見疾病的不典型臨床表現(xiàn)。

2021/3/1013一、詳細(xì)采集病史的重要性

是否發(fā)熱熱型熱程與熱度病史線索伴隨癥狀2021/3/1014急性發(fā)熱：指自然熱程在2周以內(nèi)者絕大多數(shù)為感染性發(fā)熱病毒是主要病原體非感染者僅占少數(shù)2021/3/1015長(zhǎng)期低熱（慢性微熱）定義：體溫37.5～38.4℃，持續(xù)4周以上非功能性疾病功能性疾病結(jié)核、鏈球菌感染后狀態(tài)、慢性尿路感染、慢性病灶性感染（牙周膿腫、鼻竇炎、膽道感染、前列腺炎、慢性盆腔炎等）、慢性病毒性肝炎、CMV感染、梅毒等甲亢、結(jié)締組織病、肝硬化、消化性潰瘍、原因未明的腸炎、血液病、惡性腫瘤、間腦綜合征、原發(fā)性選擇性IgA缺陷病等感染非感染月經(jīng)前低熱、妊娠期低熱、夏季微熱、神經(jīng)功能性微熱、感染后低熱等、偽裝熱2021/3/1016

全面了解病史，尤其是可能為發(fā)熱原因提供線索的相關(guān)病史：1.發(fā)熱史：熱程、熱型、熱度；

2.發(fā)熱規(guī)律：是否伴有寒戰(zhàn)、是否有節(jié)律性、是否總是與其他特定癥狀伴隨（如皮疹、關(guān)節(jié)痛），是否有季節(jié)性；3.疾病史：結(jié)核病，免疫功能低下相關(guān)性疾?。?/p>

4.特殊地區(qū)定居或旅游史：瘧區(qū)、牧區(qū)；5.其他，如手術(shù)史、用藥史、冶游史，等等。FUO病因診斷的一般方法2021/3/10171.不放過(guò)任何可疑體征；2.不放過(guò)任何部位；3.需要引起重視一些重要的體征：皮疹、出血點(diǎn)，淋巴結(jié)、肝、脾腫大，關(guān)節(jié)腫大、畸形、功能障礙，局部隆起、腫塊，新出現(xiàn)的心臟雜音，肺部羅音，局部叩痛，等等；4.容易被忽視的體征：口、咽、甲狀腺，等

FUO病因診斷的一般方法

認(rèn)真、過(guò)細(xì)、徹底的體格檢查：2021/3/1018體格檢查約60%的體檢異常發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致正確診斷輕微腫大的甲狀腺(甲狀腺炎)牙周病或牙齒松動(dòng)(牙膿腫)玫瑰疹(傷寒）隨體位改變的心雜音(心房粘液瘤)輕度肝脾腫大(傷寒、瘧疾）肛門部疼痛（肛周膿腫）2021/3/1019

重視皮疹

發(fā)熱伴有出血疹，常見于：

流腦，敗血癥，細(xì)菌性心內(nèi)膜炎腎綜合癥出血熱血液病，等等2021/3/1020

重視皮疹

發(fā)熱伴有其他皮疹，常見于：病毒感染：麻疹、水痘、登革熱……

細(xì)菌感染：風(fēng)濕熱、猩紅熱……

結(jié)締組織?。篠LE，成人Still病……

藥物熱，等等2021/3/1021淋巴結(jié)

全身性淋巴結(jié)腫大可見于：傳染性單核細(xì)胞增多癥、結(jié)核病、兔熱病、弓形蟲病、HIV感染，以及白血病、惡性淋巴瘤、結(jié)締組織病等局部淋巴結(jié)腫大可見于：局限性感染、惡性淋巴瘤、惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移等注意檢查引流區(qū)2021/3/1022顳動(dòng)脈腫大顳動(dòng)脈炎結(jié)膜瘀點(diǎn)SBE口腔潰瘍/面部皮疹SLE出血點(diǎn)SBE片狀出血?dú)W氏結(jié)節(jié)、Janeway損害SBE（足部檢查意義相同）脾腫大淋巴瘤瘧疾SBESLECMV/EB前列腺腫大前列腺炎外周神經(jīng)病變結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎面部疼痛鼻竇炎牙齦膿腫淋巴結(jié)腫大

淋巴瘤TBCMV靜脈插管敗血癥惡液質(zhì)TB、CAHIV系統(tǒng)性血管炎肝腫大淋巴瘤肝膿腫肝炎肝癌局灶性腹塊腹腔膿腫消化道腫瘤皮疹/蟲咬痕立克次體病病毒性疾病結(jié)締組織疾病萊姆病體格檢查2021/3/1023發(fā)熱體檢示意圖體檢淋巴結(jié)腫大全身性局部性壓痛無(wú)壓痛壓痛無(wú)壓痛、質(zhì)硬傳染性單核細(xì)胞綜合征ALL、淋巴瘤局部感染腫瘤轉(zhuǎn)移皮膚、粘膜出血點(diǎn)、出血斑、紫癜皮疹黃疸流腦、血液病、敗血癥、流行性出血熱、傷寒、副傷寒變態(tài)反應(yīng)性疾病、結(jié)締組織病肝膽系統(tǒng)感染、敗血癥、鉤端螺旋體病頭部外耳道流膿扁桃體腫大局部感染扁桃體炎頸項(xiàng)強(qiáng)直中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、虛性腦膜炎心臟雜音細(xì)菌性心內(nèi)膜炎肺部濕啰音或管狀呼吸音肺部感染2021/3/1024常用的輔助檢查包括：血常規(guī)血樹突狀細(xì)胞(DC)檢測(cè)血培養(yǎng)(須進(jìn)行3次)血生化紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素元（PCT)類風(fēng)濕因子(RF)、磷酸肌酸激酶(CK)及抗核抗體(ANA)檢測(cè)血清蛋白電泳尿常規(guī)及相差鏡檢，尿培養(yǎng)結(jié)核菌素(PPD)試驗(yàn)、T-SPOTTB各種腫瘤標(biāo)志物

骨髓穿刺胸腹部CT等等如果檢查結(jié)果指向某個(gè)臟器病變，應(yīng)進(jìn)一步行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查或活組織檢查。

2021/3/1025

降鈣素原(PCT)：PCT可作為全身炎癥反應(yīng)的早期特異性診斷指標(biāo).在局部感染、病毒感染、慢性非特異性炎癥、癌性發(fā)燒、移植物宿主排斥反應(yīng)或自身免疫性疾病等PCT濃度不增加或輕度增加,而在全身嚴(yán)重感染時(shí)明顯增加且隨病情的發(fā)展而升高,血清PCT濃度與細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度成正比。2021/3/1026

結(jié)核分枝桿菌抗原特異性γ-干擾素釋放分析試驗(yàn)(IGRA)是一種用于結(jié)核桿菌感染的體外免疫檢測(cè)新方法，其使用結(jié)核分枝桿菌特有的抗原而非結(jié)核菌提取物刺激外周血中結(jié)核特異性淋巴細(xì)胞產(chǎn)生γ干擾素，特異性較高，但不能替代傳統(tǒng)結(jié)核病的診斷手段，其檢測(cè)結(jié)果陰性不能除外結(jié)核病診斷。然而，對(duì)于抗酸染色陰性和(或)分枝桿菌培養(yǎng)陰性、肺外結(jié)核、須與非結(jié)核分枝桿菌感染鑒別等情況，IGRA可為診斷提供補(bǔ)充性信息，特別是感染部位的結(jié)核桿菌特異性T細(xì)胞檢測(cè)[例如，漿膜腔積液的結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOTTB)]，可提供更具敏感性與特異性的信息。2021/3/1027確診檢查感染？病原體檢查（痰、血液、膽汁、腦脊液、尿液、大便培養(yǎng)）ASO、ASK、Widal反應(yīng)、Paul-Bunnel反應(yīng)、冷凝集試驗(yàn)病毒抗體滴定度惡性腫瘤？影像診斷內(nèi)鏡檢查腫瘤標(biāo)記物病理組織學(xué)檢查結(jié)締組織病？血清自身抗體檢查：類風(fēng)濕因子、ANA、抗DNA抗體、紅細(xì)胞自身抗體血清補(bǔ)體測(cè)定：CH50C3C4病理組織學(xué)檢查：腎臟、皮膚、肌肉其他必要檢查血清蛋白檢測(cè)：總蛋白濃度、蛋白電泳、免疫球蛋白定量分析血液生化學(xué)檢查2021/3/1028發(fā)熱待查診斷程序2021/3/1029

診斷性治療在不影響進(jìn)一步檢查的情況下，按可能性較大的病因進(jìn)行診斷性治療，期待獲得療效而做出臨床診斷；應(yīng)選用特異性強(qiáng)、療效確切及安全性大的藥物，劑量充足并完成整個(gè)療程；無(wú)特殊原因，不得隨意更換藥物；常見診斷性治療疾?。ǒ懠?、結(jié)核病、阿米巴肝膿腫、淋巴瘤等）2021/3/1030感染性疾病是不明原因長(zhǎng)期發(fā)熱的

重要病因感染性疾病是FUO最常見、最重要的原因,占所有FUO病例的30%～40%。⒈結(jié)核病許多地方，結(jié)核病已在感染性長(zhǎng)期發(fā)熱的病因中上升至首位。其中肺外結(jié)核遠(yuǎn)較肺內(nèi)結(jié)核為多，病變可波及肝、脾、骨、腎、腦膜、腹膜、心包等。發(fā)熱可能是最初唯一的臨床表現(xiàn)正確評(píng)價(jià)結(jié)核菌素、斑點(diǎn)試驗(yàn)2021/3/1031感染性疾病是不明原因長(zhǎng)期發(fā)熱的

重要病因結(jié)核病診斷困難的原因:(1)臨床表現(xiàn)多樣化、不典型,發(fā)病部位隱蔽;(2)當(dāng)深部淋巴結(jié)核有大量干酪樣物質(zhì)形成或結(jié)核菌已有耐藥性產(chǎn)生時(shí),1～3個(gè)月的試驗(yàn)性抗結(jié)核治療,病情可無(wú)改善,容易據(jù)此否定結(jié)核病的診斷;(3)在免疫缺陷患者和使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物的患者,結(jié)核病的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率都很高,極易造成全身性播散,而此時(shí)又易與原有疾病發(fā)展或復(fù)發(fā)相混淆。2021/3/1032感染性疾病是不明原因長(zhǎng)期發(fā)熱的

重要病因2.感染性心內(nèi)膜炎診斷困難的原因:(1)缺乏心臟雜音或新出現(xiàn)的雜音;歐氏結(jié)節(jié)、Janeway結(jié)節(jié)、Roth點(diǎn)少見；(2)除發(fā)熱外其他臨床表現(xiàn)很少;(3)血培養(yǎng)陰性(常因已用抗生素治療或培養(yǎng)基選擇錯(cuò)誤或培養(yǎng)時(shí)間不夠)。超聲心動(dòng)圖可探測(cè)到贅生物的位置、大小、數(shù)量和形態(tài),有助于診斷。2021/3/1033感染性疾病是不明原因長(zhǎng)期發(fā)熱的

重要病因⒊真菌感染在FUO病因中所占比例不大,但隨著免疫抑制劑、化療藥物、激素的應(yīng)用,真菌感染仍應(yīng)警惕,尤其是深部真菌感染,早期表現(xiàn)不典型,但病情進(jìn)展快,病死率高,更應(yīng)引起重視。2021/3/1034感染性疾病是不明原因長(zhǎng)期發(fā)熱的

重要病因⒋引起FUO最常見的病毒是巨細(xì)胞病毒,25%患者發(fā)熱超過(guò)3周。其次是EB病毒。近幾年來(lái)HIV感染發(fā)病率明顯升高。⒌其他：寄生蟲感染,沙門菌病等2021/3/1035感染性疾病是不明原因長(zhǎng)期發(fā)熱的

重要病因6.敗血癥金葡菌敗血癥熱程可長(zhǎng)達(dá)半年，伴隨癥狀常掩蓋原發(fā)病造成診斷上的困難。7.腹腔內(nèi)感染或其他部位膿腫腹腔內(nèi)感染是發(fā)熱待查中常見的病因，尤以肝膿腫和膈下膿腫最為多見，其次為盆腔膿腫齒齦膿腫和腦膿腫也可能是原因不明發(fā)熱的病因。

2021/3/1036感染性疾病是不明原因長(zhǎng)期發(fā)熱的

重要病因8.膽道感染：上升性膽管炎、膽囊炎、膽石癥、膽囊積膿。9.慢性尿路感染：可缺少癥狀，尿常規(guī)可正常。10.艾滋病：艾滋病的機(jī)會(huì)性感染或其本身所引起的長(zhǎng)期發(fā)熱已明顯增加。11.其他各種感染：包括病毒、L型細(xì)菌、螺旋體、立克次體、衣原體、真菌感染等

2021/3/1037腫瘤

淋巴瘤以發(fā)熱為主要癥狀或首發(fā)癥狀者占16％～30％周期熱最具特征，Pel—Ebstein型熱病程較長(zhǎng)，最長(zhǎng)可達(dá)3～4年可無(wú)特異性癥狀，淺表淋巴結(jié)腫大亦可以不明顯。2021/3/1038腫瘤惡性組織細(xì)胞病：該病多伴高熱,可持續(xù),可不規(guī)則?？股乜刂茻o(wú)效,部分病例對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素有反應(yīng)。惡組致高熱的機(jī)制不詳。此類高熱有惡組的表現(xiàn),如肝脾淋巴結(jié)大、黃疸、消瘦、腹水、血細(xì)胞減少,骨髓出現(xiàn)惡組細(xì)胞。白血病肝腫瘤和其他實(shí)體性腫瘤（腎腫瘤、腎上腺瘤、鼻咽癌、肺癌、結(jié)腸癌等）2021/3/1039結(jié)締組織疾病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡90％以上的病例可出現(xiàn)發(fā)熱部分病例缺乏典型皮疹，較易誤診為感染性疾病。80％～95％以上的SLE病例抗核抗體試驗(yàn)陽(yáng)性抗雙鏈DNA抗體、Sm抗體為SLE標(biāo)志性抗體2021/3/1040結(jié)締組織疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：約占FUO病因中6％干燥綜合征多發(fā)性肌炎、皮肌炎混合性結(jié)締組織病(MCTD)Still病藥物熱亞急性甲狀腺炎2021/3/1041其他肉芽腫性疾病

——引起發(fā)熱待查的肉芽腫性疾病主要有肉芽腫性肝炎、結(jié)節(jié)病、局限性回腸炎、老年性顳動(dòng)脈炎等。偽裝熱：若患者體溫升高不符合所患疾病的變化規(guī)律；心率和脈搏無(wú)相應(yīng)增快；退熱迅速，且不伴有出汗；臨床無(wú)明確體征；無(wú)相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常以及患者有精神異常或社會(huì)背景應(yīng)注意排除偽熱，測(cè)試肛溫后可以明確家族性地中海熱(FMF)及周期熱2021/3/10422021/3/10431.掩蓋病情（體溫正常化），延誤診斷；2.二重感染，尤其是真菌感染，掩蓋原病病貌，使病情加重和復(fù)雜化；3.誘發(fā)感染，使發(fā)熱加重、病情復(fù)雜化；4.誘發(fā)陳舊結(jié)核病復(fù)發(fā)；5.出現(xiàn)激素的其他副作用。

不正確診療的情況和后果

濫用糖皮質(zhì)激素2021/3/1044治療：抗菌藥物的使用

濫用抗生素治療的直接后果是造成經(jīng)濟(jì)上的巨大浪費(fèi)

抗生素的使用將使細(xì)菌培養(yǎng)等病原學(xué)檢查的陽(yáng)性率大為下降

長(zhǎng)期使用多種抗生素導(dǎo)致藥物熱、二重感染等情況并不鮮見

疑為感染