安全無毒化學(xué)品的設(shè)計(jì)原理和方法

安全無毒化學(xué)品的設(shè)計(jì)原理和方法第一頁，共七十四頁，2022年，8月28日設(shè)計(jì)安全無毒化學(xué)品的一般原則設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的方法

▲毒理學(xué)分析及相關(guān)分子設(shè)計(jì)▲利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)安全的化學(xué)品▲利用基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系▲利用等電排置換設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品▲用有相同功效而無毒的物質(zhì)替代有毒有害物質(zhì)▲消除有毒輔助物質(zhì)的使用Content第二頁，共七十四頁，2022年，8月28日1、設(shè)計(jì)安全無毒化學(xué)品的一般原則2、建立設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的基石一、設(shè)計(jì)安全無毒化學(xué)品的一般原則

第三頁，共七十四頁，2022年，8月28日（1）具有所要求的使用功能，對人類和環(huán)境無害。▲不能進(jìn)入機(jī)體；▲對機(jī)體的生物化學(xué)和生理過程不產(chǎn)生有害的影響。（2）分子釋放于環(huán)境后的行為或釋放后結(jié)構(gòu)的變化。在空氣、水、油中的分散性和在環(huán)境中可能引發(fā)的直接和間接的有害效應(yīng)。（3）2個關(guān)系：分子結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系；分子的結(jié)構(gòu)與生物效能的關(guān)系。1、設(shè)計(jì)安全無毒化學(xué)品的一般原則

第四頁，共七十四頁，2022年，8月28日（1）外部（External）效應(yīng)原則－物質(zhì)分子與人、動物、生物和植物機(jī)體減少接觸的可能性。（2）內(nèi)部（Internal）效應(yīng)原則－物質(zhì)分子對人、動物、生物和植物機(jī)體產(chǎn)生和預(yù)防中毒的可能性?；瘜W(xué)品安全無毒的保障：自身無毒（原始、轉(zhuǎn)化和代謝毒性）不容易接觸和吸收外部和內(nèi)部效應(yīng)原則第五頁，共七十四頁，2022年，8月28日與物質(zhì)在環(huán)境中的分布相關(guān)的物理化學(xué)性質(zhì)

盡可能減少在環(huán)境中的擴(kuò)散和分布?揮發(fā)性，小/密度，大/熔點(diǎn)，高；?水溶性，小/脂溶性，大；?殘留性，小/生物降解性，大；氧化/水解/光解/微生物降解?有毒轉(zhuǎn)化－轉(zhuǎn)化為具有生物活性（毒性）物質(zhì)的可能性，盡量避免。?無毒轉(zhuǎn)化－轉(zhuǎn)化為無生物活性物質(zhì)的可能性，越大越好。（1）外部效應(yīng)原則1第六頁，共七十四頁，2022年，8月28日與機(jī)體吸收有關(guān)的物理化學(xué)性質(zhì)盡可能降低機(jī)體吸收的可能性?揮發(fā)性，??；?油溶性，大；?分子大小，大；?降解性質(zhì)，大；水解，容易

pH值的影響，大對消化酶的敏感性，大（1）外部效應(yīng)原則2第七頁，共七十四頁，2022年，8月28日對人、動物和水生生物吸收途徑的考慮盡可能減少生物體吸收的可能性?皮膚吸收；?眼睛吸收；?肺吸收；?腸胃系統(tǒng)吸收；?呼吸系統(tǒng)吸收；?其他特定生物的吸收途徑。（1）外部效應(yīng)原則3第八頁，共七十四頁，2022年，8月28日吸收途徑不同，吸收速度和吸收量不同吸收途徑越多，吸收越快，吸收量越大，越容易中毒例子1：NaCN和HCN

NaCN固體或液體，不容易擴(kuò)散接觸吸收－皮膚、眼睛、消化道劇毒化學(xué)品，可以運(yùn)輸HCN氣體，非常容易擴(kuò)散非接觸吸收－皮膚、眼睛、呼吸和消化系統(tǒng)劇毒化學(xué)品，嚴(yán)禁運(yùn)輸狀態(tài)、吸收效果、吸收途徑的影響第九頁，共七十四頁，2022年，8月28日例子2：Na2S和H2S

Na2S

固體（無水），不容易擴(kuò)散接觸吸收－皮膚、眼睛、消化道劇毒化學(xué)品，可以運(yùn)輸H2S氣體，非常容易擴(kuò)散非接觸吸收－皮膚、眼睛、呼吸和消化系統(tǒng)劇毒化學(xué)品，嚴(yán)禁運(yùn)輸狀態(tài)、吸收效果、吸收途徑的影響第十頁，共七十四頁，2022年，8月28日生物聚集（Bioaccumulation）某些化學(xué)品在某些生物體內(nèi)會聚集和積累，造成累計(jì)性中毒。例如：水生生物和魚類體內(nèi)累積鉛、鉻、鎘、汞等有毒重金屬，含量是水體中濃度的100~10000倍。生物放大（Bio-magnification)

生物體內(nèi)的有毒轉(zhuǎn)化和食物鏈的延伸使化學(xué)品的毒性放大，10~10000倍。生物聚集和生物放大第十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日消除或減少不純物盡可能減少雜質(zhì)造成的毒性?不同化學(xué)類別的不純物；?有毒或更毒的同系物；?有毒或更毒的幾何異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。（1）外部效應(yīng)原則4第十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日增大解毒性能盡可能提高在生物體內(nèi)的無毒代謝和轉(zhuǎn)化?增大排泄的可能性；選擇親水性化合物；增大物質(zhì)分子與葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸結(jié)合的可能性，或使分子易于乙?；?；其他相關(guān)考慮。?增大可生物降解性；氧化/還原/水解（2）內(nèi)部效應(yīng)原則1第十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日避免物質(zhì)的直接毒性盡可能降低本征毒性?選擇一類無毒的物質(zhì)?選擇功能團(tuán)避免使用有毒功能團(tuán)；讓有毒結(jié)構(gòu)在生物化學(xué)過程中消去；對有毒功能團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)屏蔽；改變有毒基團(tuán)的位置。（2）內(nèi)部效應(yīng)原則2第十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日避免生物活化盡可能避免生物代謝和轉(zhuǎn)化的增毒效應(yīng)?不使用已知生物活化途徑的分子；強(qiáng)親電性或親核性基團(tuán)；不飽和鍵；其他分子結(jié)構(gòu)特征。?對可生物活化的結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)屏蔽。（2）內(nèi)部效應(yīng)原則3第十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日加大宣傳力度，使安全有效的化學(xué)品的思想深入人心；確立安全有效化學(xué)品設(shè)計(jì)的科學(xué)性、技術(shù)經(jīng)濟(jì)可行能；對風(fēng)險(xiǎn)化學(xué)品的仔細(xì)研究和分析；毒理學(xué)研究中強(qiáng)化機(jī)理研究和構(gòu)效關(guān)系研究；改革化學(xué)教育體系和內(nèi)容，培養(yǎng)復(fù)合型綠色化學(xué)人才；化學(xué)界和工業(yè)界的相互結(jié)合與參與。2、建立設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的基石第十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與效能的關(guān)系（Structure-ActivityRelationships,簡稱SAR）效（Activity）：化學(xué)物質(zhì)對生命機(jī)體造成的生物化學(xué)影響或稱毒性。物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系是安全有效的分子設(shè)計(jì)的基石。構(gòu)效關(guān)系第十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日復(fù)合型綠色化學(xué)人才的培養(yǎng)模式化學(xué)品的工業(yè)和商業(yè)功效工業(yè)合成化學(xué)人才傳統(tǒng)的工業(yè)化學(xué)人才培養(yǎng)模式醫(yī)藥和殺蟲劑化學(xué)人才藥理學(xué)、生物化學(xué)、毒理學(xué)傳統(tǒng)的醫(yī)藥和殺蟲劑化學(xué)人才培養(yǎng)模式復(fù)合型綠色化學(xué)人才藥理學(xué)、生物化學(xué)、毒理學(xué)化學(xué)品的工業(yè)和商業(yè)功效第十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日1、毒理學(xué)分析及相關(guān)分子設(shè)計(jì)借助藥學(xué)原理，應(yīng)用于非醫(yī)用化學(xué)品：減少吸收，利用致毒機(jī)理消除毒性；利用構(gòu)效關(guān)系消除毒性；利用后代謝原理消除毒性；利用等效的無毒物質(zhì)代替有毒物質(zhì)。二、設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的方法第十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日（1）化學(xué)品的毒性三種致毒途徑：接觸（Exposure）致毒；生物吸收致毒；物質(zhì)的固有毒性致毒。產(chǎn)生毒性的根源：分子中的部分結(jié)構(gòu)（基團(tuán)）－毒性載體（Toxicophore）－與細(xì)胞生物分子活性位的相互作用。1、毒理學(xué)分析及相關(guān)分子設(shè)計(jì)第二十頁，共七十四頁，2022年，8月28日接觸相化學(xué)品毒性的發(fā)生過程接觸吸收、分散、代謝、排泄與目標(biāo)組織中的生物分子相互作用毒效毒性動力學(xué)相毒性動態(tài)學(xué)相接觸動力學(xué)（Exposure-kinetics)：有毒化學(xué)品在環(huán)境中的輸運(yùn)過程。毒性動態(tài)學(xué)（Toxicokinetics）：有毒化學(xué)品在細(xì)胞膜或器官膜中的輸運(yùn)過程。第二十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日A.吸收：化學(xué)品從接觸處進(jìn)入血液的過程。▲腸胃系統(tǒng)吸收；▲肺吸收；▲皮膚吸收。人體的細(xì)胞膜－脂類物質(zhì)；人體的血液－水性溶液。

有毒化學(xué)品易吸收的條件：良好的水溶性和脂溶性。（1）化學(xué)品的毒性1第二十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲物理化學(xué)因素：分子大小、分子量、水溶性、油溶性、狀態(tài)（氣液固）、分解常數(shù)、粒子大小等▲生物化學(xué)因素接觸途徑表面積/m2

吸收壁壘厚/m血液流動速度/(L/min)

皮膚1.8100~10000.5

腸胃2008~121.4

肺1400.2~0.45.8影響吸收和膜滲透的物理化學(xué)和生物化學(xué)因素第二十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日B分散：有毒物質(zhì)吸收進(jìn)入人體后在體內(nèi)的擴(kuò)散過程。決定于血液流動速度和從毛細(xì)血管向器官的擴(kuò)散速度。通常很快。有毒物質(zhì)吸收后主要集中于心臟、肝、腎、大腦等器官。B.分散第二十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日排泄：人體有區(qū)分有營養(yǎng)價(jià)值的食物和無營養(yǎng)價(jià)值的物質(zhì)（包括有害物質(zhì)）的功能。無營養(yǎng)價(jià)值的物質(zhì)會以盡可能大的速度釋放出來。代謝：人體把吸收的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為水溶性更大、更容易排泄的物質(zhì)的酶催化過程（Metabolism或Biotransformation）。代謝是人體固有的把有潛在的毒性的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為排泄物質(zhì)的防御機(jī)制。生物活化（Bioactivation），代謝過程中把無毒的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為有毒的物質(zhì)。注意!!!C.代謝第二十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日毒性動態(tài)學(xué)：有毒化學(xué)物質(zhì)分子與生物分子特定部位的相互作用過程及其引發(fā)的生物化學(xué)事件和生物物理事件（細(xì)胞的正常生物化學(xué)功能的破壞）。不可逆中毒：毒物分子與細(xì)胞大分子形成共價(jià)鍵?？赡嬷卸荆簹滏I等其它弱化學(xué)作用。D.毒性動態(tài)學(xué)（Toxicodynamics）第二十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日A.減少腸胃吸收：增大顆粒度或保持非離子化形式；增大油溶性，降低水溶性；設(shè)計(jì)成分子量>500，熔點(diǎn)>150C的物質(zhì)或處于固態(tài)；調(diào)變?nèi)〈?，使分子在pH<2時(shí)強(qiáng)離子化；使用含硫酸根的分子。（2）通過分子修飾減少吸收1第二十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日B.減少肺吸收：降低揮發(fā)性，高沸點(diǎn)，低蒸氣壓；低水溶性，高油溶性，高熔點(diǎn)，大顆粒度。C.減少皮膚吸收：盡可能使用固體物質(zhì)；增大極性或水溶性，降低油溶性；增大顆粒度或分子量。（2）通過分子修飾減少吸收2第二十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日A.含有親電試劑物質(zhì)的毒性機(jī)理親電性物質(zhì)會與生物大分子的親核部分（巰基、硫原子、氨基等）發(fā)生共價(jià)相互結(jié)合而中毒，導(dǎo)致癌癥、肝、血液、腎、生殖和發(fā)育系統(tǒng)中毒等。哺乳動物的自我防御系統(tǒng)：分泌“自我犧牲”的親核試劑，主要是各種轉(zhuǎn)化酶（主要位于肝等器官）。（3）依據(jù)毒性機(jī)理設(shè)計(jì)更安全的化學(xué)品第二十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日親電物質(zhì)的致毒過程親電化學(xué)物質(zhì)非親電化學(xué)物質(zhì)代謝親電化學(xué)物質(zhì)與自然防御系統(tǒng)提供的親核物質(zhì)作用非毒性、水溶性物質(zhì)排泄與非“犧牲性”親核大分子作用中毒————————————第三十頁，共七十四頁，2022年，8月28日一些商用化學(xué)物質(zhì)的親核反應(yīng)及相應(yīng)毒效親電試劑一般結(jié)構(gòu)親核反應(yīng)毒效鹵化烴R－XX＝Cl,Br,I,F取代反應(yīng)癌癥,-不飽和羰基化合物及相關(guān)化合物C=C－C=OC≡C－C=OC=C－C≡NC=C－S－Michael加成反應(yīng)癌癥，變種，肝、腎、血液、神經(jīng)中毒等-二酮R1COCH2CH2COR2生成Schift堿神經(jīng)中毒環(huán)氧化合物加成反應(yīng)變種，睪丸損傷異氰酸酯－N＝C＝O－N＝C＝S加成反應(yīng)癌癥，變種，免疫系統(tǒng)中都第三十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲降低分子的親電性例子：丙烯酸乙酯，,-不飽和羰基，易發(fā)生Michael加成反應(yīng)甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，親電性降低，不發(fā)生Michael加成反應(yīng)B.設(shè)計(jì)更安全的親電性物質(zhì)1第三十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲掩蔽法：把親電基團(tuán)掩蔽起來，使用時(shí)再去掉掩蔽劑，減少生產(chǎn)、運(yùn)輸和保存過程的危險(xiǎn)性例子1：異氰酸酯，形成酮虧，使用時(shí)加熱生成異氰酸酯B.設(shè)計(jì)更安全的親電性物質(zhì)2例子2：乙烯砜，纖維活性染料，以硫酸酯形式出售第三十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日生物活化代謝反應(yīng)－細(xì)胞色素P450催化的氧化反應(yīng)▲4-烷基酚的生物活化：對甲基化醌的生成C.生物活化引發(fā)親電性的毒性機(jī)理及設(shè)計(jì)原則：?盡量避免使用取代基處于OH對位的取代酚；2-甲基酚和3-甲基酚的毒性是對甲基酚的0.1和0.02倍。?取代基與苯環(huán)相連的C上無氫原子。第三十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日烯醇結(jié)構(gòu)（C＝C－C－OH）可以在醇脫氫酶作用下生成,-不飽和羰基代謝物，從而產(chǎn)生毒性。▲烯醇化合物的代謝環(huán)烯醇：代謝產(chǎn)物同樣有毒第三十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日醇羥基C原子上有芳香環(huán)取代的烯醇，代謝產(chǎn)物毒性更大?！┐蓟衔锏拇x1位烯基、芳香取代的醇與硫酸發(fā)生II相反應(yīng)生成非?；顫姷挠H電物種，會發(fā)生SN1生物親核反應(yīng)，毒性很大。第三十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日烯醇化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)原則?避免讓不飽和的C＝C雙鍵與OH基相連，且又與至少連有一個H原子的C原子相連；?避免芳環(huán)結(jié)構(gòu)與烯醇羥基碳原子相連。方法：▼用其它基團(tuán)取代醇羥基C原子上的H原子；▼用體積大的烷基取代不飽和烷基。炔丙基醇：與烯丙基醇的代謝作用相似。第三十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲烯烴和炔烴末端含有不飽和鍵的烯烴和炔烴，經(jīng)細(xì)胞色素P450催化氧化生成有毒代謝物，引發(fā)肝中毒、變種、癌癥等。第三十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲烯烴和炔烴當(dāng)不飽和鍵不在末端而處于分子中間時(shí)，其毒性要小得多。炔烴也有類似的反應(yīng)：第三十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲烯烴和炔烴－設(shè)計(jì)原則設(shè)計(jì)原則：?盡可能避免末端不飽和鍵；?使2位C原子上有烷基取代基，但不能連有芳基、烯丙基和炔丙基；?盡可能避免末端C原子上連有鹵素。第四十頁，共七十四頁，2022年，8月28日D.包含自由基的機(jī)理自由基：含有未成對電子的高反應(yīng)性基團(tuán)。許多化學(xué)物質(zhì)經(jīng)人體代謝后可產(chǎn)生自由基，代謝過程的許多活性物種就是自由基。例如：細(xì)胞色素P450氧化過程的關(guān)鍵步驟就是自由基的生成。化學(xué)品在代謝過程中生成的自由基有毒，容易生成自由基的化學(xué)品有很大的潛在危險(xiǎn)性。第四十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日（4）利用毒性機(jī)理設(shè)計(jì)更加安全化學(xué)品的例子A.用甲苯代替苯苯會在肝中發(fā)生一系列氧化反應(yīng)，生成高親電性的代謝產(chǎn)物（E-粘糠醛），具有毒性，引起血中毒甚至白血病。甲苯氧化的產(chǎn)物是苯甲酸，穩(wěn)定、無毒。第四十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日B.設(shè)計(jì)更安全的二醇醚二醇醚：溶劑、剎車油、汽油添加劑、乳膠漆和清潔劑等。乙二醇單甲醚和單乙醚引發(fā)生殖和發(fā)育系統(tǒng)中毒；乙二醇單丁醚毒性小一些，但會殺死血紅細(xì)胞。二醇醚的毒性來自代謝產(chǎn)物，在氧化酶催化下生成烷氧基取代酸。第四十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日B.設(shè)計(jì)更安全的二醇醚設(shè)計(jì)方法：阻止物質(zhì)代謝為烷氧基取代酸。將醇OH基連接的C原子改為仲C原子，避免氧化為酸，毒性顯著降低。對其功效無影響。說明：分子結(jié)構(gòu)微小的變化就能去除分子的毒性。第四十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日C.設(shè)計(jì)正己烷的安全替代物正己烷：工業(yè)常用溶劑，過度接觸造成神經(jīng)中毒。致毒機(jī)理：2,5位的C原子被細(xì)胞色素P450催化氧化，先生成二醇，再生成二酮，酮基與軸突神經(jīng)網(wǎng)中的賴氨酸堿基殘基氨基結(jié)合，生成吡咯加成物，吡咯環(huán)加成物進(jìn)一步發(fā)生蛋白交聯(lián)反應(yīng)，破壞神經(jīng)功能。第四十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日C.設(shè)計(jì)正己烷的安全替代物正己烷致毒的核心問題是生成-二酮。設(shè)計(jì)原則：2,5位含有取代基，不能生成2,5-二酮。

2,5-二甲基己烷的沸點(diǎn)比正己烷高40C，應(yīng)用受限制。第四十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲構(gòu)效關(guān)系：物質(zhì)的特征結(jié)構(gòu)會使分子具有內(nèi)在的生化性質(zhì)，引發(fā)生化效應(yīng)（藥效、毒性等）。?藥品：具有某種生化功能（藥效）的特征分子結(jié)構(gòu)稱為“藥效基團(tuán)”（Pharacophore）。?化學(xué)品：希望其不具有生物效應(yīng)（毒性），分子中的某種結(jié)構(gòu)－毒性載體（Toxicophore）?；衔锓肿又械奶厥饨Y(jié)構(gòu)部位與細(xì)胞生物分子活性位的相互作用。

化合物的毒性以及該類化合物中不同結(jié)構(gòu)引起的毒性差異稱為構(gòu)效關(guān)系。2、利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)安全的的化學(xué)品第四十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲構(gòu)效關(guān)系的作用：?根據(jù)分子結(jié)構(gòu)預(yù)測和化物的藥效或毒性；?利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)新的化合物，增加藥效，降低毒性。構(gòu)效關(guān)系的作用第四十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲例子1：壬基酚聚氧化乙烯醚清潔劑、油墨中的發(fā)泡劑和表面活性劑。?結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系C9H19－C6H4－O(CH2CH2O)nCH2CH2OH

n=14~29，嚴(yán)重心臟壞死；

n<14或n>29，無心肌病變。（1）利用定性構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品第四十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲例子2：縮水甘油醚（GlycidylEthers），合成試劑。?結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)－例子n=7~9，口服或呼吸引起睪丸損傷；n＝11~13，無病變。第五十頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲例子3：1,2,4-三唑-3-硫酮（1,2,3-Triazole-3-Thione)含有－C－N基團(tuán)，“毒性基團(tuán)”，對甲狀腺有毒；阻礙甲狀腺合成甲狀腺荷爾蒙，引起甲狀腺機(jī)能減退?？捎糜谥委熂谞钕贆C(jī)能亢進(jìn)。?機(jī)理：在甲狀腺荷爾蒙的合成中，甲狀腺過氧化酶催化碘引入酪氧酸的反應(yīng)，唑類物質(zhì)抑制甲狀腺過氧化酶的作用。?結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系：與取代基類型和位置有極大關(guān)系構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)－例子第五十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日取代1,2,4-三唑-3-硫酮的結(jié)構(gòu)與毒性一般結(jié)構(gòu)R1R2R3相對毒性CH3HHCH3HCH3HHCH3HHHCH3HHHCH3CH3-C6H5HH1.01.2212.07.15.74.73.6第五十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲例子4：羧酸有機(jī)合成原料，合成中間體、增塑劑、催化劑、保鮮劑等。?藥效：2-丙基戊酸，抗驚厥藥。?毒性：肝中毒、畸胎作用等。?結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)－例子▼當(dāng)2位C上全為H原子，或全為烷基取代基而無H原子時(shí)，毒性較?。花?位C與3位C之間或3位C與4位C之間有雙鍵時(shí)，毒性較小。第五十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日毒性較小的羧酸結(jié)構(gòu)第五十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲定量構(gòu)效關(guān)系（QSARs）：關(guān)聯(lián)一系列物質(zhì)生物活性與一種或多種物理化學(xué)性質(zhì)的關(guān)系式。把化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為描述物理化學(xué)性質(zhì)的參數(shù)，而這些物理化學(xué)性質(zhì)又與生物反應(yīng)活性相關(guān)的。?常用回歸式：log(1/p)=a(x)2+b(x)+c(y)+dp為表現(xiàn)出生物活性的事物的最低濃度；

x和y為描述生物活性的物理化性性質(zhì)；

a、b、c、d為系數(shù)。?作用：定量預(yù)測化合物的毒性（藥效）。美國國家環(huán)保署1981年藥物的毒性定量構(gòu)效關(guān)系，計(jì)算程序（ECOSAR），42類化學(xué)品，100多個回歸方程。（2）利用定量構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品第五十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲基團(tuán)貢獻(xiàn)法（GroupContributionMethod）模型：又稱碎片貢獻(xiàn)法（FragmentsContributionMethod）模型，是定量結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系中最常用的方法。根據(jù)Langmuir1925年提出的獨(dú)立作用原理建立起來。?獨(dú)立作用原理：一種物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)或功效可以看成是物質(zhì)分子中各種結(jié)構(gòu)或基團(tuán)的獨(dú)立貢獻(xiàn)（作用）的加合。。3、用基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系第五十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日?基團(tuán)貢獻(xiàn)法原理：某一活性組分是組成分子的1個或n個碎片或二級結(jié)構(gòu)的貢獻(xiàn)或貢獻(xiàn)之和，而同一碎片所能作出的貢獻(xiàn)在不同的化合物中是相同的，與他所處的化合物無關(guān)。?依據(jù)：在分子水平上，模型中的每一碎片與活性之間有清楚的機(jī)理關(guān)系3、用基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系第五十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲基團(tuán)貢獻(xiàn)法的實(shí)現(xiàn)：?有足夠量的一系列測量值（訓(xùn)練系列）可用于建造模型；?可分辨一系列結(jié)構(gòu)碎片與活性之間的關(guān)系，從而理性化地解釋其作用。▲基團(tuán)貢獻(xiàn)法的應(yīng)用：定量預(yù)測未知物的構(gòu)效關(guān)系。3、用基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系第五十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日▲電子等排同物理性質(zhì)現(xiàn)象：具有特征的分子結(jié)構(gòu)和電子特征的物質(zhì)，不管其結(jié)構(gòu)是否相似，通常具有相似的物理性質(zhì)和其他性質(zhì)，Langmuir稱之為電子等排同物理性質(zhì)現(xiàn)象。?電子等排物：是這樣一些物質(zhì)和基團(tuán)，他們由于有相同數(shù)目的原子、相同數(shù)目的電子且電子的排布方式相同，因而有相同的電荷。4、用等電排置換設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品第五十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日?Burger的電子等排物定義：分子軌道理論除Langmuir所述以外，具有相似分子形狀和體積，大致相似的電子排布，因而表現(xiàn)出相似物理化性性質(zhì)的分子、原子、取代基等。4、用等電排置換設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品第六十頁，共七十四頁，2022年，8月28日電子等排物舉例第六十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日電子等排物舉例第六十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日電子等排物舉例－苯、吡啶和噻吩苯、噻吩和吡啶是電子等排物，盡管它們的結(jié)構(gòu)并不完全相同，它們的化學(xué)性質(zhì)仍然相似，比如：都具有芳香性，都是液體，分子體積和大小相差不大等。苯和噻吩的沸點(diǎn)十分相近（~81C)。原因：－CH＝CH－與－N＝和－S－是電子等排結(jié)構(gòu)。應(yīng)用：電子等排的化合物可能具有相似的生物活性；通過等電排結(jié)構(gòu)的置換，可能給某化合物賦予某些生物活性，增強(qiáng)或降低某些方面的生物活性。第六十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日電子等排物舉例－苯并蒽7-甲基苯并蒽：已知的致癌物7-甲基-1-氟苯并蒽：無致癌活性原因：7-甲基苯并蒽在代謝過程中會在1,2位發(fā)生環(huán)氧化而被生物活化引發(fā)中毒，而用電子等排物氟原子取代氫原子后，氟原子使1,2位的環(huán)氧化反應(yīng)受阻。第六十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日電子等排物舉例－乙酸和氟乙酸乙酸：CH3COOH，無毒性氟乙酸：FCH2COOH，毒性很大，半致死量（LD50)25mg/kg原因：在生物體內(nèi)，乙酸與輔酶A（CoA）發(fā)生相互作用，生成乙酰輔酶A（CH3COCoA)，乙酰輔酶A是檸檬酸循環(huán)中一個必不可少的中間體，檸檬酸循環(huán)是制造能量的一個基本生化過程。氟乙酸與乙酸是電子等排物，也能生成氟代乙酸輔酶A。氟代乙酸輔酶A進(jìn)入檸檬酸循環(huán)后生成氟代檸檬酸鹽，他會阻礙鳥頭酸酶（Aconitase）工作，因而引發(fā)毒性。第六十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日電子等排物置換法應(yīng)用舉例－抗?jié)兯廂溄前罚∕etiamide）：降低腸胃道的酸分泌，但其硫脲結(jié)構(gòu)有致毒作用。塞麥