第八章 甾體及其苷類

第八章

甾體及其苷類Chapter8Steroids

第一節(jié)概述第二節(jié)

甾體化合物第三節(jié)強(qiáng)心苷第四節(jié)甾體皂苷第一節(jié)概述甾體化合物甾核——環(huán)戊烷駢多氫菲又名類固醇化合物（steroids），1936年給這類化合物提出一個(gè)總稱“甾體化合物”，“甾”字很形象化地表示了這類化合物的骨架，即在含有四個(gè)稠合環(huán)“田”字上面連有三個(gè)支鏈“〈〈〈”。C10、C13上各有一個(gè)甲基，稱為角甲基。C17位有側(cè)鏈“甾”ABCD天然甾體化合物C17側(cè)鏈A/BB/CC/DC21甾類羰甲基衍生物反反順強(qiáng)心苷不飽和內(nèi)酯環(huán)順/反反順甾體皂苷含氧螺雜環(huán)順/反反反植物甾醇脂肪烴順/反反反昆蟲變態(tài)激素脂肪烴順反反膽酸戊酸順反反甾體母核有七個(gè)手性碳原子，C5、C8、C9、C10、C13、C14、C17,故理論上應(yīng)有27=128種光學(xué)異構(gòu)體，但由于稠環(huán)的存在及其引起的空間阻礙，實(shí)際上可能存在的異構(gòu)體大大減少，一般只以穩(wěn)定的構(gòu)型存在。

立體化學(xué)ABCD甾族化合物的立體結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)甾族化合物現(xiàn)知的只有兩種構(gòu)型，一種是A和B環(huán)以反式相并聯(lián)。另一種是A和B環(huán)以順式相并聯(lián)。而B和C環(huán)，C和D環(huán)之間多是以反式相并聯(lián)的。構(gòu)象式為

AB反式構(gòu)象式為

A.B順式從構(gòu)型看與甾體所連接的基團(tuán)，可以在環(huán)平面之前，也可以在環(huán)平面之后，一般將甾族化合物分子中環(huán)平面之上的基團(tuán)稱為β-構(gòu)型，用實(shí)線表示；把在環(huán)平面之下的基團(tuán)稱為α-構(gòu)型，用虛線表示。

5α-膽甾烷-3-醇的兩種異構(gòu)體如下:5α-膽甾烷-3β-醇5α-膽甾烷-3α-醇第二節(jié)

C21甾類化合物

C21-steroidsC21甾類（C21-steroids）含21個(gè)C具抗炎、抗腫瘤、抗生育等多種活性孕甾烷（pregnane）或其異構(gòu)體為骨架

來源于蘿藦科鵝絨藤屬植物斷節(jié)參,民間用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及跌打損傷（苷元）（三糖苷）（五糖苷）舉例第三節(jié)

強(qiáng)心苷類

（Cardiacglycosides）目前臨床應(yīng)用的有二、三十種，用于治療充血性心力衰竭及節(jié)律障礙等心臟疾病，如西地蘭、地高辛、毛地黃毒苷等。

但強(qiáng)心苷類能興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)而引起惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；且有劇毒，若超過安全劑量時(shí)，可使心臟中毒而停止跳動(dòng)。其中某些強(qiáng)心苷對(duì)動(dòng)物腫瘤有效，主要是細(xì)胞毒作用。1785年，W.Withering使用洋地黃葉治療水腫，到現(xiàn)在已從十幾個(gè)科一百多種植物中發(fā)現(xiàn)強(qiáng)心苷類，主要有夾竹桃科、玄參科、蘿摩科、衛(wèi)矛科、百合科、大戟科等等。較重要的植物有黃花夾竹桃、紫花洋地黃、毛花洋地黃、杠柳、鈴藍(lán)、海蔥、福壽草、羊角拗等。動(dòng)物中尚未發(fā)現(xiàn)有強(qiáng)心苷類成分，蟾蜍中所含的蟾毒也對(duì)心肌有興奮作用，具強(qiáng)心作用，但其非苷類，而屬甾類。

定義：存在于植物中具強(qiáng)心作用的甾體苷類化合物。一、概述強(qiáng)心苷的組成強(qiáng)心苷＝糖苷元六/五碳糖6－去氧糖2，6－二去氧糖糖甲醚多與3-OH結(jié)合甲型：五元環(huán)乙型：六元環(huán)二、化學(xué)結(jié)構(gòu)及實(shí)例五元內(nèi)酯環(huán)（-內(nèi)酯）六元內(nèi)酯環(huán)（,-內(nèi)酯）強(qiáng)心苷元αβγδαβ強(qiáng)心苷元的結(jié)構(gòu)特征C3－OHβ為主，少數(shù)α（表型）C10β型，大多是CH3C13CH3C14－OHβC17內(nèi)酯環(huán)，β型化合物命名

甲型強(qiáng)心苷以強(qiáng)心甾(cardenolide)為母核強(qiáng)心甾（cardenolide）毛地黃苷元3,14-二羥基-5-強(qiáng)心甾-20(22)-烯3,14- dihydroxy-5-card-20(22)-enolide化合物命名

乙型強(qiáng)心苷以海蔥甾(scillanolide)為母核海蔥苷元3,14-二羥基-海蔥甾-4,20,22-三烯3,14-dihydroxy-scilla-4,20,22-trienolide海蔥甾（scillanolide）強(qiáng)心苷——糖

1～5個(gè)糖，直鏈連接。糖種類六碳醛糖、五碳醛糖

6-去氧糖及其甲醚

2，6-二去氧及其甲醚

（特有）可能有乙?；?、氨基糖D-毛地黃毒糖（D-digitoxose）D-夾竹桃糖(D-cymarose)強(qiáng)心苷——糖的連接方式

糖的連接方式苷元-(2,6-二去氧糖)x-(羥基糖)y

苷元-(6-去氧糖)x-(羥基糖)y

苷元-(羥基糖)x

甲型強(qiáng)心苷——毛地黃強(qiáng)心苷

R1R2毛地黃毒苷digitoxinHH親脂性強(qiáng)，多口服，用于慢性病例羥基毛地黃毒苷

gitoxinHOH親脂性低，難吸收地高辛digoxinOHH親脂性低，注射，用于急性病例

gitaloxinHOCHO親脂性增強(qiáng)，易吸收，減少積蓄

去乙?；ㄜ誄（西地蘭，注射用）毛花毛地黃苷C（一級(jí)苷）（注射用）－Glc－乙?；馗咝粒ㄗ⑸溆茫┮倚蛷?qiáng)心苷植物來源：百合科、景天科、鳶尾科、毛茛科、檀香科、楝科來源于海蔥（Scillamaritima）

R海蔥苷元H原海蔥苷A-Rha海蔥苷A-Rha-glc葡萄糖海蔥苷A-Rha-glc-glc乙型強(qiáng)心苷元蟾毒配基及其酯類（不屬于強(qiáng)心苷）

n=2,4,5,6日蟾毒它靈毒類

來源于蟾蜍分泌物三、理化性質(zhì)強(qiáng)心苷——物理性質(zhì)性狀：

無色結(jié)晶或無定形粉末溶解度：

可溶于水、丙酮、醇類等極性溶劑，幾乎不溶于醚、苯、石油醚等非極性溶劑。

強(qiáng)心苷——化學(xué)性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)：遇堿開環(huán)、異構(gòu)化、有的可形成環(huán)氧衍生物。內(nèi)酯環(huán)雙鍵：氧化開裂成酮醛或酸羥基：易脫水鄰二羥基：可被氧化強(qiáng)心苷——苷鍵的水解

酸催化水解（1）溫和酸水解試劑：稀酸0.02～0.05mol/L的HCl或H2SO4

反應(yīng)條件：含水醇中半小時(shí)至數(shù)小時(shí)，加熱回流作用：可水解2－去氧糖苷鍵

（2）劇烈酸水解試劑：酸濃度3％～5％反應(yīng)條件：時(shí)間長(zhǎng)，需加壓作用：可水解2－羥基糖苷缺點(diǎn)：引起苷元脫水（1）溫和酸水解（2）劇烈酸水解（3）鹽酸丙酮法（Mannich水解）試劑：丙酮溶液中，0.4％～1％HCl

反應(yīng)條件：室溫下，約兩周作用：可得到原生的苷元和糖0.4％～1％

HCl丙酮Mannich水解

酶催化水解高選擇性。植物中與強(qiáng)心苷共存的酶：紫花苷酶等存在于其他生物的酶：

蝸牛消化酶，水解所有苷鍵

三糖次級(jí)苷+葡萄糖苷元+3洋地黃毒糖+葡萄糖紫花洋地黃酶蝸牛消化酶酶催化水解不飽和內(nèi)酯環(huán)產(chǎn)生的反應(yīng)

2－去氧糖產(chǎn)生的反應(yīng)甾體母核產(chǎn)生的反應(yīng)強(qiáng)心苷——顯色反應(yīng)

不飽和內(nèi)酯環(huán)產(chǎn)生的反應(yīng)活性次甲基反應(yīng)原理

只有甲型強(qiáng)心苷呈陽性，可用于區(qū)別甲型與乙型強(qiáng)心苷不飽和內(nèi)酯環(huán)產(chǎn)生的反應(yīng)常用試劑反應(yīng)名稱試劑顏色最大吸收波長(zhǎng)nmLegal反應(yīng)亞硝酰鐵氰化鈉深紅或藍(lán)470Kedde反應(yīng)3,5-二硝基苯甲酸深紅或紅590

2－去氧糖產(chǎn)生的反應(yīng)

1.Keller－Kiliani反應(yīng)：試劑：在冰醋酸中，F(xiàn)e3＋＋濃硫酸顯色：醋酸層呈藍(lán)色或籃綠色適用范圍：含游離或可水解的2－去氧糖2.占噸氫醇（xanthydrol）反應(yīng)：試劑：占噸氫醇試劑顯色：紅色適用范圍：分子中含有2－去氧糖的所有化合物

四、強(qiáng)心苷的提取分離

提取一級(jí)苷易溶于水，次生苷易溶于親脂性溶劑。常用甲醇或70%乙醇

純化

1.溶劑法：氯仿—甲醇混合液萃取

2.鉛鹽法：與雜質(zhì)生成沉淀

3.吸附法：活性炭、氧化鋁

分離

1.兩相溶劑萃取法

2.逆流分配法

3.色譜分離親脂性硅膠吸附色譜弱親脂性分配色譜氯仿－甲醇－水乙酸乙酯－甲醇－水

毛花毛地黃葉70％乙醇溫浸濃縮液靜置，析出沉淀上清液濃縮濃縮液加入氯仿萃取氯仿層（含脂溶性雜質(zhì)及毛地黃苷A和B

）水層加入乙醇至22％，再加入氯仿萃取氯仿層氯仿－甲醇－水（5：1：5）萃取濃縮，重結(jié)晶總苷（含毛地黃苷A、B和C）水層放置析晶毛花毛地黃苷C

ABCR1=R2=HR1=H,R2=OHR1=OH,R2=H去乙酰化毛花苷C（西地蘭）五、強(qiáng)心苷的波譜特征強(qiáng)心苷——波譜特征

紫外光譜（UV）甲型（五元環(huán)）:220nm

乙型（六元環(huán)）：295～300nm

共軛雙鍵：270nm

區(qū)別類型、判斷共軛體系強(qiáng)心苷——波譜特征

紅外光譜（IR）

1700～1800cm-1

2個(gè)羰基吸收峰：低波數(shù)為正常吸收高波數(shù)為非正常吸收，溶劑極性↑強(qiáng)度↓

乙型比甲型低波移動(dòng)40nm

區(qū)別類型、判斷不飽和內(nèi)酯環(huán)的存在強(qiáng)心苷——波譜特征

質(zhì)譜（MS）裂解方式復(fù)雜甲型乙型強(qiáng)心苷——波譜特征

氫譜（1HNMR）

C10、C13－CH3：δ1.00

C19－CH2OH:δ4.0~4.5，ABq，J=12HzC3-H:δ3.90，m甲型C21烯質(zhì)子：δ

4.5~5.7(dd,J=1.8,18Hz)C22烯質(zhì)子：δ

5.6~6.3

乙型C21烯質(zhì)子：δ7.2~7.43(d,J=2Hz)

C22烯質(zhì)子：δ7.8~8.0(dd,J=2，10Hz)C23烯質(zhì)子：δ6.25~6.32(d,J=10Hz)

強(qiáng)心苷——波譜特征

氫譜（1HNMR）

6-去氧糖:C5－CH3：δ1.0~1.5,

d,J=6.5Hz/m

2-去氧糖:高場(chǎng)區(qū)，與端基質(zhì)子有耦合甲氧基糖:－OCH3：δ3.5，s端基質(zhì)子:δ5.0β-D-GlcJ=6~8Hz

α-L-RhaJ=2Hz

β-D-2-去氧糖dd

強(qiáng)心苷——波譜特征碳譜（13CNMR）苷元部分：

CH=CH：

110-180

CHO：

195.7

環(huán)上C=O

200，

O-C：

60-90

95.979.318.635.869.177.177.177.1糖六、強(qiáng)心苷的生物活性強(qiáng)心苷——生物活性治療心力衰竭主要問題：治療指數(shù)狹窄構(gòu)效關(guān)系1.甾核的立體結(jié)構(gòu)，C/D環(huán)順式2.β型不飽和內(nèi)酯環(huán)必需3.C-10位的甲基氧化成羥甲基或醛基后，作用稍有增強(qiáng)，但毒性亦加大。

4.取代基影響其強(qiáng)心作用和脂溶性5.糖本身無活性，但其性質(zhì)及數(shù)目對(duì)強(qiáng)心作用有影響毛地黃強(qiáng)心苷

R1R2毛地黃毒苷

digitoxinHH親脂性強(qiáng)，多口服，用于慢性病例

羥基毛地黃毒苷

gitoxinHOH親脂性低，難吸收地高辛digoxinOHH親脂性低，注射，用于急性病例

gitaloxinHOCHO第四節(jié)

甾體皂苷

（Steroidalsaponins）一、概述定義：一類由螺甾烷（spirostane）類化合物與糖結(jié)合的寡糖苷。分布：已發(fā)現(xiàn)一萬種以上，分布于薯預(yù)科、百合科、玄參科、菝契科、龍舌蘭科應(yīng)用：用于合成甾體避孕藥和激素類藥物的原料

生物活性防治心血管疾病

地奧心血康膠囊——由黃山藥（Dioscoreapanthaica）中提取的8種甾體皂苷組成。

心腦舒通——由蒺藜（Tribulusterrestris）果實(shí)中提取的總皂苷制劑。抑制腫瘤細(xì)胞

云南白藥重樓（Parispolyphylla）中的甾體皂苷。抑制血小板聚集

中藥薤（xie）白用于合成甾體避孕藥和激素類藥物的原料

薯蕷皂苷元、劍麻皂苷元二、化學(xué)結(jié)構(gòu)和實(shí)例甾體皂苷——結(jié)構(gòu)母核螺甾烷（spirostane）根據(jù)C25的構(gòu)型和環(huán)F的環(huán)合狀態(tài)分為螺甾烷醇C25為S構(gòu)型異螺甾烷醇C25為R構(gòu)型呋甾烷醇F環(huán)為開鏈衍生物變形螺甾烷醇F環(huán)為四氫呋喃環(huán)20212325

OO25OO25螺甾烷醇（spirostanols）異螺甾烷醇（isospirostanols）呋甾烷醇（furostanols）變形螺甾烷醇（psedo-spirostanols）OOHOH252627SR易轉(zhuǎn)化甾體皂苷——螺甾烷醇與異螺甾烷醇合成甾體激素和甾體避孕藥的原料薯蕷皂苷元（diosgenin）

5-異螺旋甾-烯-3-醇劍麻皂苷元（sisalagenin）3-羥基-5-螺旋甾-12-酮甾體皂苷——呋甾烷β－葡萄糖苷酶原菝葜皂苷（無抗菌活性）菝葜皂苷（抗菌）三、甾體皂苷的理化性質(zhì)1.性狀

甾體皂苷元有較好晶形。皂苷多為無定形粉末，味苦而辛辣，對(duì)人體黏膜有強(qiáng)烈的刺激性；皂苷多具旋光性，且多為左旋。2.溶解性甾體皂苷元能溶于親脂性溶劑；不溶于水。皂苷一般可溶于水,易溶于熱水、稀醇，難溶于石油醚、苯、乙醚等親脂性溶劑。3.表面活性及溶血作用

甾體皂苷多具有發(fā)泡性，其水溶液振蕩后產(chǎn)生持久性泡沫。甾體皂苷具有溶血作用。4.

能與堿式鉛鹽、鋇鹽形成沉淀。5.

顏色反應(yīng)

甾體皂苷在無水條件下，遇某些酸類可產(chǎn)生與三萜皂苷相類似的顏色反應(yīng)。甾體皂苷與醋酐－硫酸的顏色反應(yīng)，最后出現(xiàn)綠色；三萜皂苷最后出現(xiàn)紅色。三萜皂苷三氯醋酸加熱到100℃顯色，而甾體皂苷加熱到60℃就顯色。6.甾體皂苷可與甾醇形成分子復(fù)合物，甾體皂苷的乙醇溶液可被甾醇（常用膽甾醇）沉淀。除膽甾醇外，凡是含有C3位β－OH的甾醇都可與皂苷結(jié)合生成難溶性分子復(fù)合物。若C3-OH為α構(gòu)型，或者是當(dāng)C3-OH被?；蛏绍真I，就不能與皂苷生成難溶性的分子復(fù)合物。生成的分子復(fù)合物用乙醚回流提取時(shí)，膽甾醇可溶于醚，但皂苷不溶，從而達(dá)到純化皂苷和檢查是否有皂苷成分的存在。

顯色反應(yīng)

F環(huán)開裂的F環(huán)閉合的紅色不顯色

黃色

黃色

與三萜皂苷類似：醋酐－濃硫酸：綠色

紅色三氯醋酸：60100三萜皂苷

甾體皂苷

鹽酸二甲氨基苯甲醛試劑（Ehrlich試劑）茴香醛試劑（A試劑）四、甾體皂苷的波譜特征甾體皂苷——波譜特征紫外光譜（IR）205～225nm孤立雙鍵285nm羰基240nmα,β-不飽和酮基235nm共軛二烯甾體皂苷元經(jīng)氧化、脫水后再測(cè)定。紅外光譜（UV）

1.區(qū)別C25構(gòu)型：

25S型：

B>C

25R型：

C>B

二者共存：

B≈CC25有取代時(shí)吸收有變化ABCD紅外光譜（UV）

1.推測(cè)A/B環(huán)構(gòu)型：

當(dāng)C3－OH構(gòu)型已知時(shí)，可推測(cè)A/B環(huán)構(gòu)型。A/B3-OHcm-13-OHcm-1順(5-H)(e)10441037(a)10361032反(5-H)(e)10401037(a)10029965(e)10521050(a)1034IR光譜：可用于區(qū)別C25的立體異構(gòu)體。甾體皂苷在982cm-1（A帶）、920cm-1（B帶）、900cm-1(C帶)、860cm-1

(D帶)及有4個(gè)吸收峰。25S型螺甾烷醇類：B帶>C帶（強(qiáng)3～4倍）25R型異螺甾烷醇類：B帶<C帶（弱2倍）IRSpectrumofSarsasapogeninM898918987851強(qiáng)度：918cm-1>898cm-1SarsasapogeninM為S構(gòu)形甾體皂苷——波譜特征質(zhì)譜（MS）

1.螺甾烷側(cè)鏈

m/z139（基峰）m/z115（中等強(qiáng)度）或m/z126（弱）有-OH取代時(shí)：＋16有雙鍵取代時(shí)：－2甾體皂苷——波譜特征質(zhì)譜（MS）

2.甾核或甾核加E環(huán)

m/z386357347344302287273122282

根據(jù)取代基性質(zhì)和數(shù)目發(fā)生相應(yīng)位移。

1H－NMR譜－CH3；0-1.5，2個(gè)s峰（C18，C19位），2個(gè)d峰－OR：3-6，C16，C26位1）在高場(chǎng)區(qū)有4個(gè)甲基氫的特征峰。其中18-CH3和19-CH3均為單峰，前者處于較高場(chǎng)；21-CH3，27-CH3均為雙峰，后者處于較高場(chǎng)。2）16-H、26-H是與氧同碳的質(zhì)子，處于較低場(chǎng)，4ppm左右。3）27-CH3的化學(xué)位移值還因構(gòu)型不