中國兒童特應(yīng)性皮炎診療共識(shí)2017版

中國兒童特應(yīng)性皮炎診療共識(shí)（2017版）?????特應(yīng)性皮炎（AD）是一種慢性反復(fù)發(fā)作的炎癥性皮膚病，以劇烈瘙癢和濕疹樣損害為主要特征，好發(fā)于兒童，大多數(shù)嬰兒期發(fā)病，患兒往往有特應(yīng)性素質(zhì)［1］。特應(yīng)性體質(zhì)主要是指個(gè)人或家屬有過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎和（或）AD史以及IgE顯著升高［2］。AD、過敏性哮喘和過敏性鼻炎被稱為兒童特應(yīng)性三聯(lián)征，三聯(lián)征中AD發(fā)病年齡最早，因此在兒童期的發(fā)病率要遠(yuǎn)高于成年期。與成人期AD相比，嬰幼兒期AD無論在皮損分布、皮損類型、用藥選擇、護(hù)理與預(yù)防等方面均有明顯不同。為規(guī)范我國兒童AD的臨床診療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)兒童皮膚病學(xué)組組織國內(nèi)兒童AD診療專家依據(jù)國內(nèi)外AD指南以及長期積累的臨床經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)我國臨床診療特點(diǎn)制定中國0?18歲兒童AD的診療共識(shí)。中國兒童特應(yīng)性皮炎診療共識(shí)（2017版）中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)兒童皮膚病學(xué)組DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.11.002《中華皮膚科雜志》，2017，50（11）：784-789一、流行病學(xué)我國AD患病率總體呈上升趨勢。2004年，中國10個(gè)城市問卷調(diào)查顯示，1~7歲兒童AD患病率為3.07%［3］。2012年上海地區(qū)問卷調(diào)查顯示，3~6歲城市兒童AD患病率為8.3%［4］，2013年12月至2014年5月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)兒童皮膚病學(xué)組開展中國首個(gè)AD的現(xiàn)場流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果表明，中國12個(gè)城市1~7歲兒童AD的患病率為12.94%，AD患病率隨著年齡增長逐步下降，從1~2歲年齡段的19.94%逐步降至6~7歲年齡段的10.39%，這與其自然病程一致；74.60%為輕度，23.97%為中度，1.44%為重度［5］。二、病因與發(fā)病機(jī)制（一）遺傳學(xué)機(jī)制：AD屬多基因疾病，遺傳是構(gòu)成AD易感性的重要因素［6］。AD發(fā)病有母系遺傳傾向：母方患AD,子女出生后3個(gè)月發(fā)病的概率為25%,2歲內(nèi)超過50%;?父親有特應(yīng)性疾病史，子女罹患AD的概率約為22%;?父母雙方有特應(yīng)性疾病史，其子女AD患病概率高達(dá)79%［7］。AD患兒父親和母親中AD的發(fā)生率分別為37%和63%［8］,即母方患病的子女患AD的風(fēng)險(xiǎn)高于父方患病的子女。此外，AD患者的同卵雙胞胎兄弟或姐妹AD發(fā)生率為80%,異卵雙生者AD發(fā)生率為20%［9］。目前已發(fā)現(xiàn)32個(gè)與AD相關(guān)的易感區(qū)域［1］,候選易感基因包括與皮膚屏障功能相關(guān)的基因［如中間絲聚合蛋白（FLG）基因、絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal5型（SPINK5）基因等］以及與免疫機(jī)制相關(guān)的基因如編碼高親力IgE受體a鏈的FCER1A基因、Toll樣受體2基因等。其中，編碼關(guān)鍵表皮結(jié)構(gòu)蛋白的FLG基因突變是已知最強(qiáng)的遺傳危險(xiǎn)因素［10］。(二)免疫學(xué)機(jī)制：AD患者皮膚屏障功能存在障礙，金黃色葡萄球菌、病毒、塵螨等抗原可經(jīng)皮膚進(jìn)入機(jī)體。暴露于抗原后，機(jī)體產(chǎn)生的IgE與其受體FcsRI結(jié)合誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放多種炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致AD急性炎癥反應(yīng)［11-12］；抗原激活樹突細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞，后者遷移至局部淋巴結(jié)，誘導(dǎo)初始T淋巴細(xì)胞分化為以Th2細(xì)胞為主的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞；同時(shí)，初始T淋巴細(xì)胞的分化也受到角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素的誘導(dǎo)等［13-14］。免疫細(xì)胞與細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)般交織并相互作用，觸發(fā)一系列免疫反應(yīng)，Th2型細(xì)胞因子白細(xì)胞介素5(IL-5)可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞活化，損傷組織，1-31引發(fā)炎癥和瘙癢，Th1型細(xì)胞因子干擾素Y(IFN-y)與AD的慢性化相關(guān)，Th2型細(xì)胞因子在成人AD中發(fā)揮重要作用［1,15］。失衡的免疫狀態(tài)加劇皮膚炎癥，誘發(fā)搔抓行為，進(jìn)一步破壞皮膚屏障功能，形成惡性循環(huán)，促使AD不斷進(jìn)展。(三)皮膚屏障功能：皮膚屏障功能受損通常表現(xiàn)為皮膚pH上升，經(jīng)表皮水分丟失增加，水含量下降以及皮脂含量降低。皮膚屏障缺陷主要表現(xiàn)為角質(zhì)層原始結(jié)構(gòu)異常，這與FLG缺乏相關(guān)，在正常人群中該基因的突變頻率<10%,而在AD患者中為10%?50%［16-18］,在中國AD患者為26%?31.4%［19-20］°FLG基因功能缺失突變及局部皮損內(nèi)炎癥因子的調(diào)控均能導(dǎo)致該蛋白缺乏［21］。屏障功能受損導(dǎo)致變應(yīng)原易于入侵，誘導(dǎo)AD炎癥反應(yīng)發(fā)生［22］。AD的皮膚屏障功能缺陷還與編碼其他表皮分化復(fù)合物、角質(zhì)層糜蛋白酶、角蛋白16、緊密連接蛋白的基因等有關(guān)。（四）病因和加重誘發(fā)因素：主要包括免疫-變應(yīng)性因素及非免疫性因素兩方面［1］。1.免疫-變應(yīng)性因素：①吸入變應(yīng)原，如塵螨、動(dòng)物皮屑、花粉等，其中最重要的是塵螨，而花粉作為季節(jié)性吸入性變應(yīng)原，是季節(jié)性加重的因素［23］；②食物變應(yīng)原，食物過敏可能是嬰兒期AD的誘因之一，但牛奶、雞蛋等食物過敏則大多會(huì)隨著年齡的增加、免疫耐受的形成而逐漸減輕，如雞蛋過敏患者66%在5歲前可緩解，75%在7歲前緩解，而牛奶過敏患者76%在5歲前就能緩解［24］；③接觸性變應(yīng)原，特應(yīng)性素質(zhì)者對(duì)鎮(zhèn)鹽過敏很常見［25］；合成纖維、毛織品、洗滌劑、自來水、汗液、日光等均可加重AD,誘發(fā)炎癥急性發(fā)作；④感染，是重要的誘發(fā)因素，特應(yīng)性素質(zhì)者防御皮膚感染的天然免疫成分如抗菌肽LL-37和B防御素等存在缺陷，局部葡萄球菌、單純皰疹病毒、淺表真菌如馬拉色菌感染均較常見［26-27］。2.非免疫性因素：情緒因素如壓力、焦慮（兒童期晚期和青少年期）等往往能加重病情。三、臨床表現(xiàn)（一）臨床分期：根據(jù)年齡將AD分為嬰兒期（0?2歲）、兒童期（2?12歲）和青少年及成人期（212歲）。（二）典型臨床表現(xiàn)：①皮疹分布，嬰兒期主要位于面頰部、額部和頭皮，逐漸發(fā)展至軀干和四肢伸側(cè)；兒童期主要分布于面部、軀干和四肢伸側(cè)，并逐漸轉(zhuǎn)至屈側(cè)，如肘窩、腘窩等部位；②瘙癢和干皮癥，幾乎是所有AD患者的共同臨床特征；③抓痕、炎性皮損（紅斑、丘疹、水皰、滲出和脫屑）、苔蘚樣變，是最主要的皮疹類型，且往往共存。但AD患者臨床表現(xiàn)可以不典型，應(yīng)注意防止誤診漏診。（三）不典型臨床表現(xiàn)：表1中列出的部分表現(xiàn)在AD患兒中并不少見，因此在對(duì)患兒做全面的皮膚科檢查時(shí)不應(yīng)遺漏，避免臨床誤診或漏診。（四）特應(yīng)性標(biāo)志：干皮癥、Hertoghe征、掌紋征、白色劃痕等可作為兒童期AD特應(yīng)性標(biāo)志（表2）。四、診斷鑒別診斷和臨床評(píng)估（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前國內(nèi)診斷主要還是采用Hanifin和Rajka診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及英國（Williams）診斷標(biāo)準(zhǔn)。前者是最早制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，條目復(fù)雜，較適用于臨床觀察研究，后者簡便，特異性和敏感性與Hanifin和Rajka診斷標(biāo)準(zhǔn)相似，更適用于流行病學(xué)調(diào)查。在中國嬰幼兒AD人群的診斷價(jià)值尚缺乏大樣本研究的驗(yàn)證。最近的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)531-32],無論是Hanifin和Rajka診斷標(biāo)準(zhǔn)，還是Williams診斷標(biāo)準(zhǔn)，與臨床醫(yī)生的診斷仍有較大的差距，因此有專家提出中國兒童AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但仍在進(jìn)一步驗(yàn)證中。（二）鑒別診斷：按八口不同的臨床表現(xiàn)進(jìn)行相應(yīng)的鑒別診斷。1.以紅斑、滲出或鱗屑為主要表現(xiàn)：應(yīng)與接觸性皮炎、慢性單純性苔蘚、銀屑病、魚鱗病、腸病性肢端皮炎以及朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥等鑒別。2.以丘疹、結(jié)節(jié)、水皰或膿皰為主要表現(xiàn)：應(yīng)與新生兒痤瘡、毛周角化病、疥瘡、皰疹樣皮炎、大皰性類天皰瘡、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、癢疹型隱性遺傳營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥以及高IgE綜合征等鑒別。3.以紅皮病為主要表現(xiàn)：應(yīng)與Netherton綜合征、Omenn綜合征、生物素酶缺乏癥、全羧化酶合成酶缺乏癥、Wiskott?Aldrich綜合征、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、先天性低丙種球蛋白血癥以及運(yùn)動(dòng)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥等鑒別。（三）臨床評(píng)估：1.實(shí)驗(yàn)室檢查評(píng)估：AD的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查僅提供參考依據(jù)，可表明患兒處于特應(yīng)性狀態(tài)，提示病情活動(dòng)，或是給予存在相關(guān)疾病的提示。常用項(xiàng)目包括嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、IgE、特異性IgE（放射變應(yīng)原吸附法、免疫熒光法或ELISA方法）、皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、特應(yīng)性斑貼試驗(yàn)、免疫狀態(tài)指標(biāo)（T細(xì)胞亞群、免疫球蛋白）等。血清中Th2細(xì)胞趨化因子即胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子水平能反映AD短期內(nèi)的狀況，是評(píng)價(jià)AD嚴(yán)重程度非常有效和敏感的輔助指標(biāo)[33]。2.疾病嚴(yán)重程度評(píng)估：評(píng)估AD的嚴(yán)重程度，已有的評(píng)估方式包括SCORAD評(píng)分、濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)評(píng)分、研究者整體評(píng)分、瘙癢程度視覺模擬尺評(píng)分、皮炎生活質(zhì)量指數(shù)問卷（兒童皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)）等。五、健康教育兒童AD患病率高，以劇烈瘙癢、皮疹反復(fù)發(fā)作和睡眠障礙為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患兒及其家庭的生活質(zhì)量，因此健康宣教的重要性尤為突出。在臨床工作中應(yīng)做到以下內(nèi)容的健康教育：①AD是一種慢性和反復(fù)發(fā)作性疾病，緩解期和復(fù)發(fā)期交替出現(xiàn)，70%的患兒在兒童期后期癥狀會(huì)顯著改善，但是發(fā)病特別早和嚴(yán)重、有AD家族史和早期變應(yīng)原致敏的患兒更可能病情遷延［34］，②目前國際上公認(rèn)的AD治療策略為“階梯式”分級(jí)治療，AD治療的目標(biāo)是控制癥狀、減輕瘙癢和改善生活質(zhì)量；③在基礎(chǔ)治療中，保濕潤膚被認(rèn)為是AD治療的基礎(chǔ)，需要長期堅(jiān)持；④盡可能避免生活中的一些誘發(fā)因素，如溫度、濕度的劇烈改變、粗糙的衣服材質(zhì)、使用有刺激性的沐浴露等；⑤關(guān)于飲食：尊重客觀臨床表現(xiàn)，強(qiáng)調(diào)過敏史，需要對(duì)過敏原檢測結(jié)果有正確的解讀，避免過度飲食回避；已經(jīng)明確存在食物過敏的嬰幼兒患者應(yīng)該回避過敏食物，必要時(shí)可咨詢營養(yǎng)師進(jìn)行飲食指導(dǎo)；⑥不能濫用或過分恐懼糖皮質(zhì)激素。六、治療策略（一）尋找病因和誘發(fā)加重因素：①食物，主要通過詳細(xì)詢問病史、過敏原檢測、飲食回避和激發(fā)試驗(yàn)來針對(duì)性回避過敏原，并注意保障營養(yǎng)；②汗液刺激，是重要的誘發(fā)因素，因此患兒應(yīng)勤洗澡，去除汗液的同時(shí)，減少皮膚表面變應(yīng)原和微生物的刺激；③物理刺激，包括衣物、空氣干燥、護(hù)理用品等；④環(huán)境因素，包括特定季節(jié)的吸入性變應(yīng)原、有機(jī)溶劑如甲苯等；⑤感染因素，發(fā)生細(xì)菌/真菌感染時(shí)，在明確感染后應(yīng)針對(duì)性治療；正常清潔皮膚可減少微生物定植，應(yīng)避免預(yù)防性使用抗生素；⑥情緒，緩解壓力、緊張等不良情緒；⑦搔抓，避免搔抓，打斷“瘙癢-搔抓-瘙癢加重”的惡性循環(huán)。（二）基礎(chǔ)治療：即修復(fù)皮膚屏障和保濕，①清潔和沐?。号柙「眩疁?2~37℃，時(shí)間5min，最后2min可加用潤膚油；繼發(fā)細(xì)菌感染時(shí)要仔細(xì)去除痂皮，使用無刺激和低致敏性清潔劑，可含抗菌成分；可在盆浴時(shí)加入次氯酸鈉，抑制細(xì)菌活性，緩解八口引起的瘙癢［35］;②潤膚劑：是維持期治療的主要手段，應(yīng)做到足量和多次，每日至少使用2次［36］；有報(bào)道，含花生［37］或燕麥［38］成分的潤膚劑可能會(huì)增加部分患者的致敏風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)發(fā)生感染時(shí)，單獨(dú)使用潤膚劑而無有效的抗炎治療，將顯著增加發(fā)生播散性細(xì)菌和病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)注意［39］。此外，新生兒期應(yīng)盡早外用保濕劑，可減少和推遲AD的發(fā)生［40］。（三）外用治療：1.外用糖皮質(zhì)激素（topicalcorticosteroids,TCS）：目前仍是治療和控制各期AD的一線藥物，TCS治療兒童AD應(yīng)注意的事項(xiàng)包括：①根據(jù)年齡、病情嚴(yán)重程度、部位和皮損類型選擇不同強(qiáng)度和劑型；②盡可能選擇中、弱效TCS,尤其是薄嫩部位應(yīng)避免使用強(qiáng)效TCS:③面頸部易吸收TCS，故應(yīng)短期使用，并逐步減量或與外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑交替使用；④皮損控制后，可采用“主動(dòng)維持療法”，即在既往皮損部位和新發(fā)皮疹部位每周使用2次TCS，可推遲AD的復(fù)發(fā)時(shí)間和減少復(fù)發(fā)次數(shù)，并減少TCS的用量［41］；⑤皮損范圍特別廣泛時(shí)，應(yīng)以系統(tǒng)用藥控制為主；⑥注意TCS的不良反應(yīng)：皮膚萎縮、多毛、色素減退、繼發(fā)或加重感染等。2.外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(topicalcalcineurininhibitors,TCI):是治療和控制各期AD的二線藥物，是其他治療療效不佳或出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)的選擇，但在某些特殊部位，如面部、皺褶處，也可考慮作為一線治療。目前主要的藥物有1%吡美莫司乳膏和0.03%及0.1%他克莫司乳膏，吡美莫司乳膏多用于輕中度AD,他克莫司乳膏多用于中重度AD。Meta分析顯示，1%吡美莫司乳膏與0.03%及0.1%他克莫司乳膏相比，治療AD的整體療效沒有差別［42］。TCI不導(dǎo)致皮膚萎縮，可上調(diào)皮膚屏障相關(guān)基因表達(dá)，增加皮膚含水量，減少經(jīng)皮水分丟失，發(fā)揮修復(fù)皮膚屏障的作用［43-44］。TCI治療AD注意事項(xiàng)：①TCI可用于AD急性期和慢性期，特別適用于TCS慎用的部位如皮膚敏感和薄嫩部位；②皮疹反復(fù)發(fā)作部位每周2次間歇使用TCI,即“主動(dòng)維持治療”，可有效預(yù)防和減少AD的復(fù)發(fā)，并減少TCI的總用量［45-46］；③最常見的局部不良反應(yīng)為灼燒感和局部瘙癢，但是使用數(shù)次后能獲得較好的耐受性，局部先用潤膚劑也可減少不良反應(yīng)的發(fā)生；④用藥部位不封包，注意避光。（四）系統(tǒng)性治療：1.抗組胺/抗炎癥介質(zhì)藥物：目前關(guān)于抗組胺藥治療AD的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，抗組胺藥對(duì)AD相關(guān)瘙癢的有效性尚不能確定［47-50］。第一代抗組胺藥具有鎮(zhèn)靜作用，可用于止癢，第二代還可通過抗炎癥細(xì)胞因子活性而發(fā)揮效用?？寡装Y介質(zhì)藥物包括介質(zhì)阻斷劑（血栓素八2、白三烯受體拮抗劑）和細(xì)胞因子抑制劑等。抗組胺藥在AD治療中的最大優(yōu)勢是能緩解合并的過敏癥狀如過敏性哮喘、鼻結(jié)合膜炎和蕁麻疹等，但是療效的個(gè)體差異較大。可根據(jù)個(gè)體差異，綜合決定是否合用抗組胺藥物，根據(jù)具體情況，選用第一代或第二代抗組胺藥物。英國國家衛(wèi)生醫(yī)療質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)署（NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence）制定的有關(guān)0?12歲AD患者的治療指南指出：嚴(yán)重AD患者或伴有嚴(yán)重瘙癢或蕁麻疹的患者可給予二代抗組胺藥；>6個(gè)月的急性發(fā)作期患兒，如果患兒伴有嚴(yán)重睡眠障礙可給予一代抗組胺藥［51］?？菇M胺藥整體安全性高，但兒童需注意預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，尤其是抽搐［2］。2.抗微生物治療：①抗細(xì)菌治療，在沒有明顯繼發(fā)感染征象時(shí)口服抗生素?zé)o效，在有明確細(xì)菌感染時(shí)，短期使用系統(tǒng)性抗生素治療有效；TCS或TCI能減少AD患者金黃色葡萄球菌的定植率；長期外用抗生素可能導(dǎo)致耐藥和過敏的發(fā)生；②抗病毒治療，重癥未控制的AD、血清IgE水平升高和AD早期發(fā)病是發(fā)生病毒感染的危險(xiǎn)因素，而規(guī)范外用糖皮質(zhì)激素不是發(fā)生病毒感染的危險(xiǎn)因素［52］；發(fā)生皰疹性濕疹時(shí)應(yīng)積極給予抗病毒治療如阿昔洛韋、伐昔洛韋等。3.糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑：在兒童AD的治療中，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素風(fēng)