藥理學(xué)34抗菌藥物概論

第三十八章抗菌藥物概論1化學(xué)治療（chemotherapy，化療）：抗菌藥物對感染性疾病，或由其他病原微生物、寄生蟲及癌細胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱?？咕幬铮╝ntibacterialagents）：對病原菌具有抑制和殺滅作用的藥物，用于防治細菌感染性疾病。

2機體

體內(nèi)過程

防治作用致病抗病能力不良反應(yīng)

抗菌作用

耐藥性抗菌藥物病原菌3第一節(jié)常用術(shù)語4抗生素（antibiotics）：某些微生物(細菌、真菌、放線菌等)在其生活過程中產(chǎn)生的具有抗病原體作用和其他活性的一類物質(zhì)?？蓮奈⑸锱囵B(yǎng)液中提取，或用半合成或合成法制造。

5抑菌藥（bacteriostaticdrugs）定義：某種或某一類抗菌藥物僅抑制病原菌生長繁殖，而無殺滅作用如：四環(huán)素類，磺胺類等6殺菌藥（bactericidaldrugs）定義：既能抑制病原菌生長繁殖，又可殺滅病原菌如：青霉素類，頭孢菌素類，氨基苷類7抗菌譜（antibacterialspectrum）定義：抗菌藥物的抗菌作用范圍

窄譜抗菌藥：僅對單一菌種或一屬細菌具有抗菌作用，抗菌范圍窄異煙肼——結(jié)核桿菌多黏菌素類——G-菌

廣譜抗菌藥：對多種不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范圍廣如：喹諾酮類，四環(huán)素類8抗菌活性（antibacterialactivity）定義：抗菌藥物抑制和殺滅病原菌的能力測定方法：

1.

體外實驗法

最低抑菌濃度（MIC）

體外抑制病原菌生長的最低藥物濃度

最低殺菌濃度（MBC）

體外殺滅或使菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度

2.

體內(nèi)實驗法——實驗化學(xué)治療方法9

化療指數(shù)（chemotherapeuticindex）評價化療藥物有效性與安全性的指標(biāo)。表示方法：LD50/ED50或LD5/ED95意義：化療指數(shù)愈大(>3-5)，治療效果愈好，毒性愈小，臨床應(yīng)用價值愈高并非絕對：青霉素引起過敏性休克10抗菌后效應(yīng)抗菌后效應(yīng):將細菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后,再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥,去除抗菌藥后的一定時間范圍內(nèi),細菌繁殖不能恢復(fù)正常,這種現(xiàn)象稱抗菌后效應(yīng)或抗生素后效應(yīng).11第二節(jié)抗菌藥物作用機制1213

糖類細菌細胞壁的主要成分蛋白質(zhì)類脂質(zhì)

G+菌：壁質(zhì)（黏肽、多糖肽）50%-60%

耐胞內(nèi)20-30個大氣壓的滲透壓

G-菌：黏肽層較薄，胞漿滲透壓低外膜由脂多糖、磷脂、膜蛋白和Porin蛋白形成一.干擾細菌細胞壁合成14細胞壁黏肽的主要組成：

N-乙酰葡萄糖胺

N-乙酰胞壁酸細胞壁黏肽合成的三個階段：細胞漿內(nèi)細胞膜細胞膜外15N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡萄糖胺16作用于胞漿內(nèi)黏肽合成階段的藥物磷霉素：抑制有關(guān)酶系，阻止N-乙酰胞壁酸的形成環(huán)絲氨酸：抑制D-丙氨酸消旋酶和合成酶活性，阻礙N-乙酰胞壁酸五肽形成17作用于細胞膜黏肽合成階段的藥物萬古霉素：

阻抑十肽聚合物形成阻止十肽聚合物轉(zhuǎn)運至細胞膜外與相應(yīng)受體結(jié)合

桿菌肽：

抑制焦磷酸酶活性阻礙十肽聚合物脫磷酸反應(yīng)阻斷磷脂循環(huán)18

作用于胞膜外黏肽合成階段的藥物β-內(nèi)酰胺類

與PBPs結(jié)合，阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸十肽聚合物交叉聯(lián)結(jié)，阻礙黏肽最終合成，導(dǎo)致細菌細胞壁缺損對G+菌敏感對G-菌不敏感：外膜保護黏肽層19二.損傷細菌細胞膜及其功能抗真菌的多烯類抗生素（兩性霉素B）與細胞膜上固醇類物質(zhì)結(jié)合抗G-菌多肽類抗生素（多黏菌素）吡咯類抗菌藥（酮康唑）與細胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合抑制固醇類物質(zhì)合成細胞膜通透性增加細菌體內(nèi)重要成分外漏細菌死亡20三.影響細菌體內(nèi)生命物質(zhì)合成1.抑制細菌蛋白質(zhì)的合成氨基苷類：與30S亞基結(jié)合，影響蛋白質(zhì)合成全過程——殺菌四環(huán)素類：與30S亞基結(jié)合，阻礙肽鏈形成——抑菌氯霉素、林可霉素和紅霉素：與50S亞基結(jié)合，阻止肽鏈形成和延長——抑菌21三.影響細菌體內(nèi)生命物質(zhì)合成2.

抑制細菌核酸合成（1）影響細菌葉酸代謝磺胺類，對氨基水楊酸二氫葉酸合成酶甲氧芐啶二氫葉酸還原酶干擾葉酸代謝氨基酸、核酸合成受阻影響核酸、核蛋白合成細菌繁殖受阻22影響細菌體內(nèi)生命物質(zhì)合成（2）抑制核酸合成

喹諾酮類：抑制DNA螺旋酶DNA降解細菌死亡

利福霉素類：抑制RNA聚合酶抑制mRNA的形成

氟胞嘧啶：抑制腺苷酸合成酶干擾DNA合成23第三節(jié)細菌耐藥性發(fā)生機制24細菌耐藥性分類獲得性耐藥性:細菌與藥物多次接觸后,細菌對藥物的敏感性下降甚至消失.

25

固有耐藥性獲得耐藥性形成原因理化因素誘發(fā)突變細菌和抗菌藥多次接觸

DNA自發(fā)變化介導(dǎo)物質(zhì)染色體遺傳基因質(zhì)粒特性對相類似的藥物耐藥不會消失改變可以消失可代代相傳一般不代代相傳易傳播可轉(zhuǎn)變?yōu)楣逃心退幮耘e例腸道G-菌—青霉素金葡菌—β-內(nèi)酰胺類抗生素

細菌耐藥性（bacterialresistance）26獲得性耐藥性的生物化學(xué)表現(xiàn)一.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶β-內(nèi)酰胺類酶——水解酶對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)，使β-內(nèi)酰胺環(huán)裂開有β-內(nèi)酰胺酶譜

青霉素酶：窄譜頭孢菌素酶：廣譜27耐藥機制氨基苷類抗生素鈍化酶——合成酶由質(zhì)粒介導(dǎo)多存在于G-菌，腸球菌，金葡菌胞漿膜外，催化某些基團（乙酰、磷?；┙Y(jié)合到抗生素-OH或-NH2基上，使之失活

28耐藥機制其他滅活抗菌藥物的酶

酯酶：大腸桿菌紅霉素酯化酶紅霉素

氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：G+和G-菌氯霉素

核苷酸轉(zhuǎn)移酶：金葡菌林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類29耐藥機制二.抗菌藥作用靶位改變靶酶(蛋白)的改變細菌對β-內(nèi)酰胺類耐藥原因：（1）產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶（2）靶酶——青霉素結(jié)合蛋白改變途徑：＠細菌降低靶酶與抗生素結(jié)合的親和力

＠細菌增加靶酶的生成

＠細菌產(chǎn)生新的靶酶

30耐藥機制靶位結(jié)構(gòu)改變

鏈霉素：菌體核糖體30S亞基的靶位結(jié)構(gòu)改變

林可霉素、紅霉素：核糖體23S亞基RNA上腺嘌呤甲基化

利福平：RNA多聚酶β亞基結(jié)構(gòu)發(fā)生改變

磺胺類：細菌改變體內(nèi)二氫葉酸合成酶

喹諾酮類：DNA螺旋酶發(fā)生改變31耐藥機制

三.降低外膜的通透性膜孔蛋白數(shù)量減少或孔徑減少32耐藥機制四.藥物主動外排系統(tǒng)

特點：（1）主動泵出：需能量（2）非特異性（3）產(chǎn)生多重耐藥性（4）泵出系統(tǒng)由跨膜蛋白，外膜蛋白和輔助蛋白組成（5）主要對β-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素類、氯霉素類及氟喹諾酮類耐藥33耐藥機制五.細菌代謝途徑的改變

金葡菌對磺胺類耐藥的原因：

&對氨基苯甲酸生成增多

&耐藥菌株直接利用外源性葉酸34耐藥基因的轉(zhuǎn)移水平轉(zhuǎn)移多見方式:接合;轉(zhuǎn)導(dǎo);轉(zhuǎn)化接合是指細菌間通過性菌毛相互溝通,將遺傳物質(zhì)如質(zhì)粒從供體菌轉(zhuǎn)移給受體菌.研究表明,含有接合性耐藥質(zhì)粒的細菌可同時對多種抗菌藥耐藥.35避免細菌耐藥性的產(chǎn)生合理選用抗菌藥足夠的劑量和療程必要時聯(lián)合用藥有計劃的輪換供藥開發(fā)新的抗菌藥36第四節(jié)抗菌藥物合理應(yīng)用原則37應(yīng)用原則病原菌的確認診斷培養(yǎng)分離病原菌藥敏試驗嚴格根據(jù)適應(yīng)證選藥

①抗菌藥對病毒、衣原體和支原體無效②盡量避免皮膚、黏膜局部應(yīng)用③原因不明的發(fā)熱，不宜輕易用抗菌藥④劑量適宜，療程足夠38應(yīng)用原則抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用

①芐星青霉素、紅霉素——風(fēng)濕熱

②磺胺嘧啶——流行性腦脊髓膜炎

③異煙肼——結(jié)核?、芑前范嘈痢懠?/p>

⑤青霉素，阿莫西林，頭孢唑啉——分別用于風(fēng)心，先心，瓣膜病患者術(shù)前⑥青霉素，阿莫西林——截肢術(shù)后預(yù)防氣性壞疽⑦頭孢唑啉+甲硝唑——胸、腹部術(shù)前39應(yīng)用原則

聯(lián)合用藥的指征：

①未明病原菌的嚴重細菌性感染②單一抗菌藥不能控制的嚴重混合感染或心內(nèi)膜炎、敗血癥等③結(jié)核病、慢性骨髓炎等需長期用藥治療者④隱球菌腦膜炎⑤細菌性腦膜炎、慢性骨髓炎40應(yīng)用原則抗菌藥