血管性癡呆的診斷和治療

血管性癡呆的診斷和治療【關(guān)鍵詞】血管性癡呆血管性癡呆（VaD）是引起老年期癡呆的第二病因，在癡呆中占10%?50%［1］。VaD是一個(gè)綜合征，不是一個(gè)單一的疾病，不同的血管病理變化均可引起VaD癥狀，包括大、小動(dòng)脈病變，彌漫性缺血性白質(zhì)病變，心臟脫落栓子的栓塞，血流動(dòng)力學(xué)改變，出血，血液學(xué)因素和遺傳性疾病等［2］。目前的血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)不能發(fā)現(xiàn)非癡呆的認(rèn)知障礙及促進(jìn)血管性癡呆的防治。用血管性認(rèn)知障礙的概念可以涵蓋所有與血管危險(xiǎn)因素和腦血管病變有關(guān)的各種程度的認(rèn)知障礙，促進(jìn)早期識(shí)別和早期干預(yù)［3］。1血管性癡呆（VaD）和血管性認(rèn)知障礙（VCI）［3］血管性癡呆（VaD）是一種明顯的皮質(zhì)下癡呆，并伴有執(zhí)行功能障礙。近年來，隨著將腦血管?。–VD）確立為癡呆的一個(gè)直接或間接危險(xiǎn)因素。VaD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)逐漸建立。目前國際上常用的VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)DSM-W是特異性最高的，分“可能”“可疑”和“肯定”3種診斷。美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病中卒中研究所與瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際協(xié)會(huì)［4］VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)由于特異性很高，已被普遍接受，目前廣泛用于臨床試驗(yàn)中單純性VaD病例的篩選。各種VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)均強(qiáng)調(diào)必須有癡呆和CVD的證據(jù)（病史、臨床表現(xiàn)和神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)）以及兩者之間存在相關(guān)性（即卒中后一定時(shí)間內(nèi)發(fā)生癡呆），這使得VaD的診斷被分為兩步：首先要確定為癡呆（符合以Alzheimer'sDisease，AD為模板的癡呆定義），然后再與AD相區(qū)別（根據(jù)血管危險(xiǎn)因素、缺血評(píng)分和影像學(xué)變化等）。許多臨床和神經(jīng)心理學(xué)研究表明，按照AD型癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)不能發(fā)現(xiàn)許多CVD導(dǎo)致的認(rèn)知障礙，尤其是未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)者，也就不能實(shí)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)和早期預(yù)防。因此20世紀(jì)90年代以后，一些學(xué)者提出應(yīng)該同更寬泛的血管性認(rèn)知障礙（VDI）概念來代表VaD，目的是將VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)從傳統(tǒng)的癡呆標(biāo)準(zhǔn)中擺脫出來［5］。目前應(yīng)用的VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)所發(fā)現(xiàn)的患者都是認(rèn)知損害已不能恢復(fù)的晚期患者，不能實(shí)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)，因此，VCI概念的社會(huì)和醫(yī)學(xué)意義就在于擺脫了傳統(tǒng)癡呆定義的束縛，強(qiáng)調(diào)血管病變導(dǎo)致的認(rèn)知障礙能早期診斷和干預(yù)，以避免損害加重而達(dá)到影響職業(yè)、社會(huì)和日常生活的能力的程度。VCI是由多種病因?qū)е碌囊唤M疾病。根據(jù)認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度,可將VCI分為血管性遺忘型認(rèn)知障礙（MCI）、血管性非癡呆性認(rèn)知障礙和VaD。血管性非癡呆性認(rèn)知障礙可能是最常見的VCI類型。根據(jù)病變部位可分為皮質(zhì)型（大血管性、栓塞性和低灌注性）、關(guān)鍵部位型（大血管性、栓塞性、小血管型和低灌注性）和皮質(zhì)下型（小血管性、低灌注性和不完全梗死性）；血管性非癡呆性認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)是不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)知障礙，同時(shí)具有血管病變的依據(jù)。VCI診斷標(biāo)準(zhǔn)：有腦血管病危險(xiǎn)因素或腦血管疾病的存在；認(rèn)知功能損害呈波動(dòng)性發(fā)展；記憶力相對(duì)保留或較少損害，注意和執(zhí)行等認(rèn)知功能受損較重；腦血管病與認(rèn)知功能損害之間有因果關(guān)系，并除外其他疾??；不夠癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。VaD的分類［6,7］及基本診斷要素VaD的神經(jīng)病理分類包括缺血性和出血性腦損害所致的癡呆、低血氧-低灌流性癡呆。診斷VaD的最基本要素：（1）癡呆癥狀；（2）病史、臨床檢查和腦影像學(xué)檢查證實(shí)有腦血管疾病（CVD）；（3）兩者必須有相關(guān)性。ICD-10［8］中癡呆診斷要求有記憶減退和智能減退，并影響日常生活能力?！皽p退”是指從原來的較高水平出現(xiàn)下降，因而排除了原先存在的智能損害（如精神發(fā)育遲滯）。CVD定義為有與卒中相符的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征，可伴或不伴卒中史。缺血指數(shù)（IS）被廣泛用于診斷MID［9］。除了有CVD證據(jù)外，診斷VaD還需有卒中和癡呆綜合征的明確相關(guān)性。突然的或階梯狀的認(rèn)知損害同時(shí)伴腦影像學(xué)檢查可證實(shí)的CVD應(yīng)看作患者發(fā)生過卒中。3腦影像學(xué)檢查在VaD診斷中的應(yīng)用雖然對(duì)VaD來說，還沒有具診斷意義的特征性的腦CT或MRI檢查結(jié)果，但如CT或MRI檢查無CVD發(fā)現(xiàn)，則基本上否定VaD的診斷,并成為AD和VaD鑒別的有力依據(jù)。作為考慮診斷VaD的依據(jù)，腦影像學(xué)檢查顯示的局部解剖結(jié)構(gòu)的損害及嚴(yán)重度至少達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)［6，10］。盡管腦損害的體積與癡呆的關(guān)系不肯定，但可能存在累加效應(yīng)。4血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)VaD是由缺血性卒中、出血性卒中或缺血-缺氧腦損引起的復(fù)合性疾病。NINDS-AIREN的VaD診斷［6］分可考慮（possible）、可能（probable）和肯定（definite）三個(gè)等級(jí)，具體如下。4.1臨床診斷可能（probable）VaD標(biāo)準(zhǔn)，包括下列項(xiàng)目：（1）癡呆。認(rèn)知功能較以往減退，表現(xiàn)為記憶力損害及二項(xiàng)或二項(xiàng)以上認(rèn)知領(lǐng)域內(nèi)的功能損害（定向、注意力、語言、視空功能、執(zhí)行功能、運(yùn)動(dòng)控制和實(shí)施功能）。最好由臨床和神經(jīng)心理測(cè)試確定。這些功能缺陷足以影響患者日常生活，而不單純是由卒中所致的軀體障礙引起。排除標(biāo)準(zhǔn)：有意識(shí)障礙、譫妄、精神病、重度失語、明顯感覺運(yùn)動(dòng)損害，但無神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)證據(jù)的病例。且排除其他能引起記憶、認(rèn)知功能障礙的系統(tǒng)性疾病和其他腦部疾病。（2）腦血管病。神經(jīng)病學(xué)檢查有局灶性體征，如：偏癱、下部面癱、巴賓斯基征、感覺缺失、偏盲、構(gòu)語障礙等，與卒中一致（不管有無卒中史）。腦部影像學(xué)檢查（CT或MRI）有相關(guān)腦血管疾病的證據(jù)，包括多發(fā)性大血管卒中，或單發(fā)性重要區(qū)域內(nèi)梗死（角回、丘腦、前腦基底部、前腦動(dòng)脈和后腦動(dòng)脈的供血區(qū)域），多發(fā)性基底神經(jīng)節(jié)和白質(zhì)內(nèi)的腔隙性病灶，以及廣泛性腦室周圍缺血性白質(zhì)損害，或二者兼有。（3）以上兩個(gè)疾病診斷具相關(guān)性。至少有下列1個(gè)或1個(gè)以上的表現(xiàn)：①癡呆表現(xiàn)發(fā)生在卒中后3個(gè)月；②有突發(fā)的認(rèn)知功能惡化,或波動(dòng)性、階段性進(jìn)展的認(rèn)知功能缺損。4.2臨床特征與可能VaD—致的情況有（1）早期的步態(tài)不穩(wěn)（小步態(tài)、共濟(jì)失調(diào)步態(tài)或帕金森步態(tài)）；（2）有不穩(wěn)定的、頻發(fā)的、原因不明的跌倒情況；（3）早期有不能用泌尿系統(tǒng)疾病解釋的尿頻、尿急和其他尿路癥狀；（4）假性球麻痹；（5）人格改變，情感淡漠，抑郁，情感失禁，其他皮層下缺損癥狀，如精神運(yùn)動(dòng)遲緩和執(zhí)行功能異常。4.3排除VaD診斷的特征（1）早期表現(xiàn)為記憶缺損，漸進(jìn)性加重，同時(shí)伴其他認(rèn)知功能的損害如語言（經(jīng)皮層的感覺性失語）、運(yùn)動(dòng)技巧（失用）、感知覺（失認(rèn)）方面的損害，且沒有相關(guān)的腦影像學(xué)檢查上的局灶性損害；（2）除認(rèn)知功能損害外，沒有局灶性神經(jīng)體征；（3）腦CT或MRI上無血管性病損。4.4可考慮（possible）VaD存在癡呆并有局灶性神經(jīng)體征，但沒有腦影像學(xué)檢查上的CVD發(fā)現(xiàn)；或癡呆和卒中之間缺乏明顯的短暫的聯(lián)系；或雖有CVD存在，但緩慢起病，病程特征不符（沒有平臺(tái)期及改善期）。4.5肯定VaD的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床上符合可能（probably）VaD；（2）組織病理學(xué)檢查（活檢或尸解）證實(shí)VaD；（3）沒有超過年齡限定數(shù)目的神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑；（4）沒有其他引起癡呆的臨床和病理的疾病。為研究目的進(jìn)行的VaD分類可依據(jù)臨床情況、放射學(xué)檢查結(jié)果和神經(jīng)病理作出，如分為皮質(zhì)性VaD、皮質(zhì)下VaD的丘腦癡呆。5血管性癡呆及認(rèn)知障礙的治療進(jìn)展[3]迄今為止,VaD的治療仍分為預(yù)防性治療和對(duì)癥治療二類。預(yù)防性治療著眼于血管危險(xiǎn)因素的控制，即卒中的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。對(duì)癥治療涉及多種藥效學(xué)機(jī)制，包括膽堿酯酶抑制藥（ChEI）、神經(jīng)營養(yǎng)藥和神經(jīng)保護(hù)藥、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗藥NMDA、抗氧化藥、改善微循環(huán)、益智藥、激素替代治療和抗感染治療等。從循證醫(yī)學(xué)的角度，目前證據(jù)級(jí)別最高的治療藥物為ChEI和NMDA受體拮抗藥。由于對(duì)輕、中度AD患者的認(rèn)知和整體功能有明確的改善作用，ChEI已被批準(zhǔn)用于治療AD，包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和他克林等。多奈哌齊屬六氫吡啶衍生物,為中樞可逆性ChEI。有臨床研究結(jié)論是為期6個(gè)月的多奈哌齊治療功能改善輕、中度VaD患者認(rèn)知功能、整體功能和日常生活能力，對(duì)重度患者的治療作用還有待進(jìn)一步觀察［11］。加蘭他敏具有抑制膽堿酯酶和調(diào)節(jié)中樞尼古丁受體而增加膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)的雙重作用。臨床研究接受加蘭他敏治療的很可能的VaD患者12個(gè)月后均維持或得到相同程度的認(rèn)知功能和日常生活能力改善［12］?？ò屠槎□A酯酶和乙酰膽堿酯酶雙重抑制。皮質(zhì)下VaD患者以執(zhí)行功能差和行為異常為表現(xiàn)的前額葉功能障礙為突出表現(xiàn)，卡巴拉汀對(duì)此亞型的療效提示其可能對(duì)前額葉有靶向作用［13］。丙戊茶堿能抑制神經(jīng)元腺苷重?cái)z取,抑制CAMP分解酶,還可能通過抑制過度活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞和降低氧自由基水平而具有神經(jīng)保護(hù)作用。尼莫地平屬二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，對(duì)腦血管自主調(diào)節(jié)有一定作用，能擴(kuò)張腦血管、阻斷L-型鈣通道而具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)小血管病特別有效。美金剛為新型低到中度親和力、電壓依賴、非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，其特殊的藥代學(xué)特點(diǎn)使其即能降低谷氨酸的毒性又具有神經(jīng)保護(hù)作用，而且不致影響谷氨酸受體在學(xué)習(xí)和記憶方面的生理作用，已分別于2002年和2003年被歐洲和美國批準(zhǔn)為治療中重度AD的藥物［14］。雖然有VaD治療的研究仍在積極進(jìn)行，但迄今為止,還沒有任何藥物被批準(zhǔn)用于VaD的治療。繼續(xù)尋找治療VaD更為有效的手段，如AChEI與美金剛、其他益智藥或神經(jīng)保護(hù)藥聯(lián)合使用將有可能成為下一步的研究方向［15］?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1TatemiciTK,DesmondDW,MayeuxR,etal.Dementiaafterstroke:Baselinefrequency,risk,andclinicalfeaturesinahospitalizedcohort.Neurology,1992,42:1185.2ErkinjuntliT,HachinskiVC.Rethinkingvasculardementia.CerebrovascularDisease,1993,3:3.唐素霞，顧玲.血管性癡呆的診斷和治療進(jìn)展.淮海醫(yī)藥,2007，25（1）：92-93.RomanGC,TatemichiTK,ErkinjunttiT,etal.Vasculardementia:diagnosticcriteriaforresearchstudies.ReportoftheNINDS2AIRENInternationalWorkshop.Neurology，1993，43（2）：250-260.RckwoodK.Lessonsfrommixeddementia.IntPsychogeriatr,1997,92:45-49.RomanGC,TatemichiTK,ErkinjunttiT,etal.Vasculardementia:Diagnosticcriteriaforresearchstudies.ReportoftheNINDS-AIRENInternationalWorkGroup.Neurology,1993,43:250.ScheinbergP.Dementiaduetovasculardisease:amultifactorialdisease.Stroke,1988,19:1291.WorldHealthOrganization（WHO）.TheneurologicaladaptationoftheInternationalClassificationofDiseases（ICD-10NA）.Geneva:WorldHealthOrganization,draft.1991.ChuiHC,VictoroffJI,MargolinD,etal.CriteriaforthediagnosisofischemicvasculardementiaproposedbythestateofCaliforniaAlzheimer'sDiseaseDiagnosticandTreatmentCenters.Neurology,1992,42:473.EkinjunttiT,KetonenL,SulkavaR,etal.DowhitematterchangesonMRIandCTdifferentiatevasculardementiafromAlzheimer'sdisease?JNeurolNeurosurgPsychiatry,1987,50:37.MaloufR,BirksDatabaseSystRev,2004,1（1）:CD004395.ErkinjunttiT,KurzA,GauthierS,etal.EfficacyofgalantamineinprobablevasculardementiaandAlzheimer'sdiseasecombinedwithcerebrovasculardisease:arandomisedtrial.Lancet,2002,359（9314）:1283-1290.MorettiR,ToreP,AntonelloRM 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