神經(jīng)膠質瘤的治療進展

神經(jīng)膠質瘤的治療進展張玉賢;劉潔【期刊名稱】《藥品評價》【年(卷),期】2012(000)033【總頁數(shù)】4頁(P31-34)【關鍵詞】神經(jīng)膠質瘤;手術治療;放射治療;基因治療【作者】張玉賢;劉潔【作者單位】天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)內科;天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)內科【正文語種】中文【中圖分類】R739.4神經(jīng)膠質瘤亦稱膠質細胞瘤，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤，來源于神經(jīng)上皮占全部顱內腫瘤的40%～50%，具有高發(fā)病率、高復發(fā)率、高病死率和低治愈率的特點[1]。根據(jù)膠質瘤細胞的分化情況分為星形細胞瘤、少突膠質瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤和多形性膠質母細胞瘤等，其生長特點為浸潤性生長，與正常腦組織無明顯界限，多數(shù)不限于一個腦葉，向腦組織外呈指狀深入破壞腦組織。神經(jīng)膠質瘤的治療以手術為主，但由于其分化差、增殖快、侵襲性強，目前的手術方式還無法完全切除腫瘤，一般都主張綜合治療。手術后放療和化療是普遍接受的治療方法，然而腫瘤細胞對放療的輻射耐受性可能造成殘余病灶再次復發(fā)[2]。此外，由于血腦屏障、腫瘤組織內及周邊水腫腦組織間隙靜水壓較高等因素導致腫瘤內化療藥物的有效濃度較低[3]。另外，腫瘤耐藥性的產(chǎn)生、全身用藥的不良反應等因素均對化療的治療效果造成影響。為了提高膠質瘤的治療效果，人們從膠質瘤的分子發(fā)病機制到新的臨床治療手段做了大量的工作。本文就近年來神經(jīng)膠質瘤治療方面的研究作一綜述。手術治療神經(jīng)膠質瘤的治療方法目前采用最多的仍是外科手術治療，而且手術切除的程度與病人預后情況密切相關。大量的證據(jù)表明，安全地最大限度地切除腫瘤能夠獲得良好的治療效果[4]。顯微手術治療顯微手術是先從瘤內吸除腫瘤，逐漸向瘤外至腦水腫帶或正常為神經(jīng)膠質瘤手術的常規(guī)手段[5]。胡成功等[635MRI82113l神經(jīng)導航手術治療神經(jīng)導航手術治療是指外科醫(yī)生在神經(jīng)導航系統(tǒng)的引導下MRI術中熒光實時導航下膠質瘤切除術實時熒光導航術前或術中介入可產(chǎn)生熒光的物質，這些物質通過血流聚集在腫瘤部位，應用熒光手術顯微鏡便可確定腫瘤所5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)和血卟啉衍生物(HpD)。5-ALA是血紅蛋白代謝中的一種前體物質，給入機體后腫瘤細胞可選擇性攝取，轉化為原卟啉Ⅸ，原卟啉Ⅸ可在激發(fā)光源下產(chǎn)生熒光，顯示腫瘤所在位置；HpD術中可直接在激發(fā)光源下產(chǎn)生熒光，顯示腫瘤所在位置。DíezValle等[9]利用熒5-ALA361009766%MRI83.3%98%以上的腫瘤組織被切除，平均99.8108.2%。放射治療放療在膠質瘤的治療中有重要作用，能夠增加治愈率和延長無疾病進展生存期。常規(guī)放射治療常規(guī)放射治療(conventionalradiotherapv，CRT)因能夠在較60Gy45Gy[10]。立體定向放射治療立體定向放射治療(SRT)借助于立體定向裝置和影像設備準γγX區(qū)內及靶區(qū)附近劑量分布不均勻的特點。研究表明，分次照射的立體定向放射技術(SRT)與單次大劑量立體定向的放射外科技術(SRS)治療復發(fā)性高級別星形膠質瘤的中位生存率之間無統(tǒng)計學差異，但是SRT組患者的腫瘤體積較大，而放射性壞死的發(fā)生率比較低，因此對于體積較大的腫瘤放療建議采取SRT[11]。適形放療和精確放療 近年來隨著放療技術及影像技術的進步，三維適形放療三維調強放療以及影像引導放療可大大減少正常組織的受照劑量，為照射更高的劑量提供了技術保證。適形放療的特點是在射束方向上，照射野的形狀與靶區(qū)的形狀一致；調強適形放療除了具備適形放療的特點外，還要求每一個射野內諸點的輸出劑量率能按要求的方式進行調整，使靶區(qū)內及靶區(qū)表面的劑量處處相等[12]。采用較高照射劑量的適形放療技術，不但相對提高了照射劑量，更大限度地殺滅了腫瘤細胞，而且更好地保護了腫瘤周圍正常組織，提高了患者的生存質量和生存時間，減少并發(fā)癥。精確放療由于射野內包含的正常組織相對較少，對于放療后復發(fā)的患者再程放療時，精確放療與常規(guī)放療相比具有一定的優(yōu)越性。間質內放療間質內放療是膠質瘤放療的又一大進步，它是指術中膠質瘤大部到治療的目的。對于直徑＜5cm擇的綜合治療腦重要功能區(qū)膠質瘤的有效方法?；瘜W治療由于神經(jīng)膠質瘤的異質性、耐藥性及血腦屏障等因素，傳統(tǒng)化療藥物(卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、順鉑和環(huán)磷酰胺等)的治療效果均不理想，近年來常用的新藥福莫司汀(Fotemustine，F(xiàn)CNU)和替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)。其中TMZ不良反應小，長時間用藥耐受性好，已成為治療膠質瘤的有效藥物之一[14]。放療后聯(lián)合化療TMZTMZRT[16]研究提示，間斷給藥的TMZTolche[17Perry[18TMZ的選擇。聯(lián)合化療臨床證據(jù)表明，順鉑和TMZTO6-甲基鳥嘌呤-DNA(MGMT)而有協(xié)調抗腫瘤的作用。Zustovich[19]研究提TMZTMZβ(IFN-β)MGMTTMZ[20IFN-β+TMZ+RTTMZ+RT能進一步改善惡性膠質瘤的臨床預后。多元分析顯示，TMZ+IFN-βTMZ)耐藥的主要機制之一，MGMTTMZO6-芐基鳥嘌呤(O6-BGMGMTMGMT，TMZ化療敏感性，繼而增加療效。Quinn[21]研究結果表明，TMZO6-BGTMZTMZTMZ基因治療目前，研究最多的基因治療方案包括自殺基因治療、反義癌基因治療、抑癌基因治療和免疫基因治療等。自殺基因治療自殺基因(suicidegene)是一類藥物代謝基因，如果將該基因胞毒性產(chǎn)物，殺死腫瘤細胞。自殺基因治療在諸多基因療法中起步最早[22],且由于具“旁觀者效應”(即將少量自殺基因轉導的腫瘤細胞與未轉基因的腫瘤細胞一起培養(yǎng)，作為旁觀者的未轉基因細胞也被殺死的效應)，使得這種療法得到的期望較高。目前自殺基因療法主要包括單純皰疹病毒Ⅰ型胸苷激酶/丙氧鳥苷(HSV1-TK/GCV)組合、帶狀皰疹病毒胸腺嘧啶激酶/阿糖甲氧基嘌呤(VZV-TK/Ara-M)組合、胞嘧啶脫氨酶/5-氟胞嘧啶(CD/5-FC/CB1954(NTR/CB1954)組合等[23]。DNAmRNA生長因子的分泌或封閉其受體。目前，多藥耐藥(multidrugresistant，MDR)相關的反義基因治療得到重視。MDRMDRmRNA性。P53、P16、PTENP21P53P53P53體內外實驗均顯示可增強療效。免疫基因治療免疫基因治療是將某些細胞因子相關基因轉染腫瘤細胞或者免疫效應細胞，提高腫瘤細胞的免疫原性或者免疫效應細胞的細胞活性，增加機體對調節(jié)增強抗原識別能力的主要組織相容性復合物(MHC)的基因療法和共刺激分子基因療法等。這些方法的應用途徑有兩大類:一類是直接體內應用的方法，主要是指直接注射重組有細胞因子的基因表達載體，目前已證實有效的細胞因子有 IL-2IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF-α、G-CSF及GM-CSF等；另外一類是間接體內應用的方法，如將體外基因轉染的抗原提呈細胞行體內回輸或接種治療等?？鼓[瘤血管基因治療一般來講，膠質瘤惡性程度越高，腫瘤內微血管的增生亦越明顯。膠質瘤的惡變過程往往伴有大量血管增生，血管內皮細胞生長因子(VEGF)、血小板源性生長因子受體(PDGFR)和堿性成纖維細胞生長因子(β-FCGAS、ES其他療法光動力治療和腫瘤熱療(如利用磁性納米鐵、激光、射頻和微波)等局部治療對重要功能區(qū)腫瘤手術及延緩腫瘤復發(fā)有重要作用，在臨床應用上已也取得了一定進展。6小結盡管采用上述綜合治療的方法仍不能治愈惡性神經(jīng)膠質瘤，但近年來人們已經(jīng)在膠質瘤的發(fā)病機制、診斷及治療方面的研究中取得了一定進展。惡性膠質瘤的特性決定了其單純用任何一種方法均不能保證徹底根治膠質瘤，但隨著膠質瘤各種治療方案的不斷發(fā)展、聯(lián)合治療方案的不斷完善，患者的遠期生存率和生活質量會不斷提高。參考文獻【相關文獻】SathornsumeteeS,RichJN,ReardonDA.Diagnosisandtreatmentofhigh-gradeastrocytoma[J].NeurolClin,2007,25(4):111-1139.PartapS,FisherPC.Updateonnewtreatmentsanddevelopmentsinchildhoodbarintumors[J].CurtOpinPediatr,2007,19(6):670-674.BeneschM,EderHG,SovinzP,etal.Residualorrecurrentcerebellarlow-gradeglinmainchildrenaftertumortesection:Isretreatmentneeded？Asinglecenterexperiencefrom1983to,2003[J].PediatrNeurosurg,2006,42(3):159-164.NobuhiroMIKUNI,SusumuMIYAMOTO.Surgicaltreatmentforglioma:extentofresectionapplyingfunctionalneurosurgery[J].NeurolMedChir(Tokyo),2010,50:720-726.[5]AsthagiriAR,PouratianN,ShemanJ,etal.Advancesinbraintumorsurgery[J].Neurol,2007,25(4):975-1003.胡成功,劉艷輝,毛慶,等.“蝴蝶狀”胼胝體膠質瘤的顯微手術治療[J]志,2010,9(1):35-38.HamadaH,HayashiN,AsahiT,etal.Efficacyofanavigationsysteminneuroendoscopicsurgery[J].MinimInvasiveNeurosurg,2005,48(4):197-201.HiraiN,KosakaA,KawamataT,etal.Image-guidedneurosurgerysystemintegratingAR-basednavigationandopen-MRImonitoring[J].ComputAidedsurg,2005,10(2):59-71.[9]DíezValleR,TejadaSolisS,IdoateGastearenaMA,etal.Surgeryguidedby5-aminolevulinicfluorescenceinglioblastoma:volumetricanalysisofextentofresectioninsingle-centerexperience[J].JNeurooncol,2011,102(1):105-113.TanakaM,InoY,NakagawaK,etal.High-doseconformalradiotherapyforsupratentorialmalignantglioma:Ahistoricalcomparison[J].IancetOncol，2005,6(12):953-960.DeSanctisV,MazzarellaG,OstiMF,etal.Radiotherapyandsequer/tialtemozolomidecomparedwithradiotherapywithconcomitantandsuquertialtemozolomideinthetreatmentofnewlydiagnosedglioblastomamuitiforme[J].AnticancerDrug,2006,17(8):969-975.CombsSE,AhmadiR,Schulz-ErtnerD,etal.Recurrentlow-gradegliomas:Theroleoffractionatedstateotacticre-irradiation[J].JNeurooncol,2005,71(3):319-323.葉建平,詹懷義,王曉萍,等.間質內高劑量率放射治療腦重要功能區(qū)膠質瘤[J].臨床腫瘤學雜志,2007,12(4):295-299.DehdashtiAR,HegiME,RegliL,etal.Anewtrendsinthemedicalmanagementofglioblastomamultiforme:theroleoftemozolomidechemotherapy[J].NeurosurgFocus,2006,20(4):E6.StuppR,MasonWP,vandenBentMJ,etal.Radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma[J].NEnglJMed,2005,352(10):987-996.[16]D′AgostinoGR,BalducciM,AnileC,etal.Ananalysisoftwodifferentschedulesofradiochemotherapywithconcomitanttemozolomideinhighgradegliomas[J].JClinOncol,2007,25(18S):Abs2035.TolcherAW,GersonSL,DenisL,etal.MarkedinactivationofO6-alkylguanine-DNAalkyltransferaseactivitywithprotractedtemozolomideschedules[J].BrJCan,2003,88(7):1004-1011.PerryJR,BélangerK,MasonWP,etal.PhaseⅡtrialofcontinuousdose-Intensetemozolomideinrecurrentmalignantglioma:RESCUEStudy[J].JClinOncol,2010,28(12):2051-2057.ZustovichF,LombardiG,DellaPuppaA,etal.APhaseⅡstudyofcisplatinandtemozolomideinheavilypre-treatedpatientswithtemozolomide-refractoryhighgrademalignantglioma[J].AnticancerRes,2009,