結核性腦膜炎的診斷與治療

結核性腦膜炎的診斷與治療結核性腦膜炎是神經(jīng)系統(tǒng)結核病最常見的類型，是結核菌侵入蛛網(wǎng)膜下腔引起軟腦膜、蛛網(wǎng)膜進而累及腦血管、部分可累及腦實質病變的疾病。結核性腦膜炎在我國仍然為常見病，病死率高、致殘率高，發(fā)病特點為兒童高于成年人，農(nóng)村高于城市，北方高于南方，艾滋病病人患中樞神經(jīng)系統(tǒng)結核病的危險性增加。發(fā)病機制與病理一、發(fā)病機制結核性腦膜炎是一種嚴重的繼發(fā)性結核病，繼發(fā)于身體其他部位的結核病灶。絕大部分原發(fā)病灶分布在肺部和氣管、支氣管淋巴結，也可以是通過腸系膜淋巴結及泌尿生殖器的結核或骨關節(jié)結核。這些病灶中的結核菌通過病灶內(nèi)或附近的破損的微血管進入血流引起菌血癥，若進入中樞系統(tǒng)則有機會引起結核性腦膜炎。結核菌侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，能否發(fā)病及病情的輕重和病變的性質差異很大，主要取決于結核桿菌的數(shù)量、毒力大小、機體的免疫力、血腦屏障是否完整以及患者對結核菌及其代謝產(chǎn)物的敏感狀況等因素。結核性腦膜炎的發(fā)病機制有兩種學說：（一）結核菌菌血癥直接引起腦膜炎學說：該學說認為結核菌進入血流后達到腦膜可直接引起腦膜炎，此情況多見于嬰幼兒。（二）結核球（瘤）發(fā)病機制學說：認為結核桿菌進入腦內(nèi)后，在皮質、軟腦膜、腦實質、脈絡叢等處先形成結核病灶（結核球，又稱Rich’s病灶），當病灶破潰時可以排出干酪樣物質和結核菌到蛛網(wǎng)膜下腔，引起結核性腦膜炎。排出干酪樣物質和細菌的數(shù)量和速度不同，可以使結核性腦膜炎表現(xiàn)為急性、亞急性和慢性。在臨床上確能見到不少全身粟粒型結核病人并未患結核性腦膜炎，而有一些結核性腦膜炎患者也未患血行播散型結核病。二、病理改變（一）腦膜病變：結核性腦膜炎病人的腦膜混濁粗糙，在蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)有炎性細胞和炎性滲出物，在腦底部，外側裂、腦干周圍及腦溝深處較多。炎性細胞主要為淋巴細胞和單核細胞，急性期也常見較多的中性多核白細胞、小片狀干酪壞死，隨著病程的延長，纖維和纖維組織增多，形成結核結節(jié)。（二）腦實質病變：腦內(nèi)病變既可以因為腦膜炎產(chǎn)生滲出物引起腦實質淺層病變，也可由血行播散到腦內(nèi)，或腦內(nèi)原有結核病灶（球）發(fā)生破潰所致。腦內(nèi)除結核球外，尚有軟化和壞死灶，是繼發(fā)于動脈炎和血栓形成，少數(shù)是栓塞的結果。梗死常常是缺血性的，少數(shù)也有出血性的梗死。（三）腦血管病變：腦動脈及其分支都在腦底和腦溝裂的蛛網(wǎng)膜下腔中。炎性滲出物浸泡和包埋動脈血管可引起動脈炎，甚至血栓形成，動脈腔變小甚至完全阻塞，引起腦缺血、腦軟化。干酪樣壞死物侵蝕小動脈壁，可破裂出血。靜脈和毛細血管受侵機會較少。（四）腦脊液通路阻塞及腦積水：腦室表面的室管膜常有數(shù)量不等的滲出物和結核結節(jié)。它們在腦室面上形成粟粒狀小結節(jié)，若病灶位于腦室狹窄處，是各腦室系統(tǒng)不同部位發(fā)生不全阻塞的原因。脈絡叢中可有結核病變，滲出物的機化可使脈絡叢粘連，造成脈絡叢積水，引起大、小囊腫形成，也可有小結核球形成，可與腦室壁粘連阻塞室間孔造成第四腦室的外側孔阻塞。（五）結核性神經(jīng)根炎和脊髓病變：腦神經(jīng)根和脊神經(jīng)根常被埋于結核性滲出物中，炎性細胞常侵入神經(jīng)根的間質中或神經(jīng)束間，引起結核性神經(jīng)根炎，這是臨床上產(chǎn)生神經(jīng)根刺激癥狀的原因；結核累及脊髓膜的同時也可累及脊髓實質，使脊髓實質發(fā)生軟化、壞死，臨床上表現(xiàn)為截癱和盆腔障礙（大小便障礙）。臨床表現(xiàn)大多數(shù)結核性腦膜炎患者發(fā)病比較緩慢，典型經(jīng)過為病初只有一般結核中毒癥狀，經(jīng)過廣3周進入腦膜刺激期，出現(xiàn)一系列腦膜刺激征。結核性腦膜炎的臨床癥狀可分為兩大類：一般結核中毒癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。一般結核中毒癥狀多為不規(guī)則發(fā)熱、乏力、盜汗、納差等，若合并身體其他部位結核灶可有其各自相應癥狀，如有肺結核可有咳嗽、咳痰；若為急性血行播散性結核病可表現(xiàn)為弛張熱。以下主要述敘結核性腦膜炎的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。一、結核性腦膜炎的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：（一）頭痛：是最常見的癥狀，發(fā)生率93.0%~97.9%。是由于顱內(nèi)炎性滲出物刺激腦膜，腦水腫時牽扯腦膜、顱內(nèi)壓增高時使腦膜、血管、神經(jīng)末梢受刺激、牽拉所致。頭痛部位廣泛，可逐漸加重。頭痛可呈搏動性、炸裂性和周期性，夜間及清晨加重。在咳嗽、屏氣、排便時頭痛可加重。（二）嘔吐：是第二常見的癥狀，發(fā)生率80%。是由于腦室膨脹，顱內(nèi)壓升高刺激迷走神經(jīng)及延髓網(wǎng)狀結構的嘔吐中樞所致。多為噴射狀，與進食無關。（三）腦膜刺激征：以上描述的頭痛、嘔吐為腦膜刺激征的最常見癥狀。頸項強直、布氏征、克氏征是腦膜刺激征的重要體征，產(chǎn)生的機制是腦膜炎型滲出物刺激頸上節(jié)段和腰骶節(jié)段的脊神經(jīng)后根所致。（四）顱神經(jīng)損害：顱神經(jīng)功能受損主要是受顱底大量漿液纖維滲出物的刺激，包埋、擠壓所致，顱內(nèi)壓增高也是原因之一。臨床上以外展神經(jīng)、面神經(jīng)、視神經(jīng)和動眼神經(jīng)損害常見。（五）意識障礙：根據(jù)程度不同分為嗜睡、昏睡和昏迷三級。出現(xiàn)昏迷表示大腦皮質廣泛損害、腦干網(wǎng)狀結構-丘腦髓核內(nèi)核上網(wǎng)狀激活系統(tǒng)損害或高度抑制的結果；顱內(nèi)壓增高、嚴重腦水腫、大腦缺血缺氧也能致意識障礙。持續(xù)性昏迷提示預后不良。（六）癱瘓：由于結核性動脈內(nèi)膜炎使管腔狹窄閉塞引起腦血循環(huán)障礙，引起腦血栓、腦軟化。病變部位以大腦中動脈供血區(qū)域最常見，表現(xiàn)為對側中樞性偏癱，偏身感覺障礙，病變在優(yōu)勢半球還可引起失語。病變在腦干可引起交叉癱，即對側偏癱，同側顱神經(jīng)（III、巧、W）麻痹和交叉性感覺障礙。脊髓受損則表現(xiàn)截癱和大小便功能障礙。（七）腦疝：是結核性腦膜炎的嚴重并發(fā)癥，也是結核性腦膜炎死亡的主要原因。臨床上以小腦幕切跡疝和枕骨大孔疝多見，大腦鐮下疝少見。二、結核性腦膜炎的分型與分期結核性腦膜炎的分型應該是既簡明又能對臨床治療和預后判斷有指導意義。目前尚無結核性腦膜炎統(tǒng)一的分型標準。結核性腦膜炎分型、分期的總體情況如下：（一）Poccuu分型（1948年）：①腦膜腦炎型；②腦膜炎型；③脊髓型；④精神病型。1959年經(jīng)前蘇聯(lián)保健部結核病研究所修改為:①顱底腦膜炎型；腦膜腦炎型；③脊髓型。（二）Erpheeff分型（1962年）：根據(jù)發(fā)病過程分為①急性②亞急性③慢性；根據(jù)部位分為①顱底型②腦凸面型③混合型；根據(jù)病理形態(tài)分為①滲出增殖型②腦膜腦炎型。（三）張世榮分型（1964年）：①腦膜炎型：又分為無明顯梗阻類，有梗阻類和重度梗阻類；②腦內(nèi)結核性；③混合型。（四）Gorden-Parsons分期：①I期病人清醒合作，無局限性神經(jīng)體征或腦積水癥：②"期病人清醒，可有局限性神經(jīng)體征如斜視、偏癱等；③m期意識不清，深度昏迷或譫妄，完全癱瘓。（五）李榮錦分型（1979年）：①顱底腦膜炎型，包括輕型（單純型、漿液型）和重型（顱神經(jīng)損害和顱底粘連型）；②腦膜腦炎型；脊髓型。（六）陳施惠等分型分期（1991年）：①根據(jù)結腦病程分為早、中、晚、遷延期；根據(jù)病情輕重又分為輕、中、重三型。②臨床分型為腦膜炎型、單純發(fā)熱型、神經(jīng)癥狀型（假腫瘤型、腦血管病變型、截癱或四肢癱瘓型、腦膜腦炎型。③腦外結核病。④化療情況（化療起始病程第幾天，化療方案）。分型標準繁多，有必要探索制定出一個較統(tǒng)一的結腦分型標準。實驗室檢查一、腦脊液檢查結核性腦膜炎時腦脊液（CSF）的變化較早，是診斷的重要依據(jù)之一。常見腦壓升高在180~2mmH2O（1.8~2.0kPa）以上，腦脊液呈毛玻璃狀，細胞數(shù)多在（1~10）X106/L，少數(shù)（5%以下）可超過10X106/L。腦脊液白細胞分類以淋巴細胞為主，早期也可短暫期間以多核為主，隨后轉為單個核細胞占優(yōu)勢。腦脊液生化改變，典型者糖和氯化物同時降低，蛋白升高。正常腦脊液糖含量約為血糖濃度的50%~60%，腦脊液含糖量降低的機制為細菌及白細胞利用增加和腦膜炎癥細胞的代謝產(chǎn)物抑制了膜攜帶運轉功能，使血糖向腦脊液運轉發(fā)生障礙，腦脊液糖量減少，一般以低于45mg/dl（或低于同時檢測血糖值的45%）有診斷意義，但是病程的早期也可無明顯降低。氯化物含量的降低一般以低于7mg/dl有診斷意義，氯化物含量降低似比糖的指標敏感，其機制與葡萄糖降低相同，也有人認為氯化物降低與結腦患者血漿氯化物減少有關。蛋白〉45mg/dl為異常，在發(fā)生椎管蛛網(wǎng)膜粘連時，腦脊液呈黃色變，蛋白可達1g/dl以上，一般認為蛋白〉6mg/dl，椎管發(fā)生梗阻的幾率明顯增加。腦脊液的結核菌檢查是確診的根據(jù)，但陽性率不高，且培養(yǎng)時間長，不能滿足臨床需要。采用腦脊液離心沉淀或靜置，待析出薄膜后用沉淀薄膜涂片找抗酸桿菌或者培養(yǎng)結核桿菌，一般報道涂片陽性率10%~15%，培養(yǎng)陽性率20~30%。結核性腦膜炎患者腦脊液中腺昔脫氨酶（ADA）及￥-干擾素明顯升高，有較強的特異性和敏感性。早期結核性腦膜炎結核菌DNA-PCR檢驗有較高的陽性率。中、晚期患者腦脊液抗結核抗體IgG檢測也常獲陽性結果。檢測腦脊液中結核硬脂酸具有較高陽性率和很高的特異性。二、血液方面檢查部分患者呈輕度貧血，血沉加快，也可見水、電解質代謝紊亂。主要由于腦性低血鈉癥以及嘔吐造成損失過多，食欲下降導致各種電解質成分攝入減少所致。影像學檢查CT和MRI檢查技術已廣泛應用于結核性腦膜炎的臨床工作。CT和MRI能顯示結核性腦膜炎病變的部位、范圍和某些性質，有助于判斷結核性腦膜炎的病型、病期、病變程度和有無并發(fā)癥，還可以指導選擇治療的方法，評價治療效果并推測預后。一、CT檢查結核性腦膜炎的CT檢查可顯示病變直接和間接兩方面的變化。直接變化主要有腦實質粟粒灶、結核瘤、滲出物、鈣化灶等，間接變化有腦水腫、腦積水、腦梗死、腦軟化和腦萎縮。（一）腦實質粟粒型結核CT表現(xiàn)為廣泛分布在大腦皮層和腦組織內(nèi)細小等密度或低密度結節(jié)，強化掃描時密度增加，部分較大的結核結節(jié)呈環(huán)形強化。（二）滲出物CT掃描可見腦膜密度增高，腦池及大腦外側裂變得不透明，強化掃描可見影像明顯增強。當漿液性滲出物被纖維素性滲出物代替后形成結核性肉芽腫時，CT掃描可見各腦池輪廓和腦膜廣泛密度增高。（三）結核瘤結核瘤可以發(fā)生于大腦或者小腦的任何部位，多位于天幕上，以額葉、顳葉、頂葉多見，天幕下多在小腦半球或蚓部。結核瘤根據(jù)不同的病期可表現(xiàn)為高密度、等密度或者低密度陰影，邊緣可以清晰或與周圍組織不能分辨。有學者將結核瘤的CT表現(xiàn)分為三類：①輕度密度增加的小盤狀病變，周圍伴有水腫；②高密度小盤狀病變或大而不規(guī)則的聯(lián)合病變，周圍不伴有水腫（所謂成熟的結核瘤）：③腦白質低密度水腫，平掃時無明顯腫塊，增強后水腫區(qū)域密度增高，有輪廓清楚地盤狀、環(huán)狀病變（所謂未成熟的結核瘤）。（四）腦積水由于梗阻的部位不同和程度不一，表現(xiàn)為不同部位、不同程度的腦室擴張。小兒常較成人多見且明顯。（五）腦梗死、腦軟化常見于大腦中動脈支配的區(qū)域，其次為大腦中動脈、大腦前動脈共同支配的區(qū)域。可以單側或雙側，可單部位或多部位，表現(xiàn)為低密度病變，強化掃描不增強。（六）腦萎縮主要表現(xiàn)為腦皮質輕度萎縮，萎縮的范圍可廣泛或者局限。（七）鈣化灶高密度病灶，強化時密度不增加。二、磁共振成像（MRI）檢查MRI是冠狀、矢狀和橫斷面三種平面掃描。影像顯示比CT更加清楚。CT對脊髓的病變及某些不典型的結核性腦膜炎病例的腦底病變及側腦池、視交叉、腦干周圍的滲出物顯示常不如MRI清晰。在滲出物、結核球、腦梗死、腦水腫陽性征象發(fā)現(xiàn)率上MRI均高于CT。診斷及鑒別診斷一、診斷Ahuja等提出的結核性腦膜炎的診斷標準是：A.臨床：發(fā)熱和頭痛＞14天（必備條件）；嘔吐、感覺改變或部分喪失（非必備條件）。B.腦脊液:淋巴細胞數(shù)＞20個，淋巴細胞占優(yōu)勢＞0.6,蛋白＞10mg/L，糖〈血糖60%，隱球菌和惡性細胞檢查陰性。C.放射學：頭部CT檢查符合以下兩條或更多：①腦基底部或大腦外側裂滲出；②腦積水；③腦梗死；④腦回增強°D.神經(jīng)系統(tǒng)以外的結核：有放射學或細菌學檢查的依據(jù)，或組織病理學檢查有干酪壞死存在的活動性肺結核、胃腸道結核、泌尿生殖系結核、淋巴結核、骨關節(jié)結核或皮膚結核。判斷標準：（一）確診結腦①具備臨床標準A者；②CSF中分離到結核桿菌或組織學確診。（二）高度可能結腦①具備臨床表現(xiàn)A者；②具備B、C、D的3條標準。（三）可能結腦①具備臨床表現(xiàn)A者；②具備B、C、D中的任何2條。（四）或許結腦①具備臨床表現(xiàn)A者；②具備B、C、D中的任何1條。腦脊液中ADA、Y-干擾素升高，結核硬脂酸陽性，及TB-DNAPCR結合探針檢測陽性均可作為結腦診斷的重要參考，抗結核治療有效也是重要依據(jù)。二、鑒別診斷結核性腦膜炎應與以下疾病鑒別（一）病毒性腦膜炎：柯薩奇、?？?、流行性腮腺炎等諸多病毒均可引起腦膜炎。起病多急驟且高熱伴肌痛、腹痛等，腦脊液中糖和氯化物不減低，蛋白常在1mg/dl以下。單純皰疹性病毒性腦膜炎淋巴樣細胞中可見顯著的胞漿樣包涵體。病毒性腦膜炎一般2~3周后可康復，腦CT無異常所見。目前國內(nèi)已用單克隆抗體、酶聯(lián)免疫吸附試驗和免疫熒光快速診斷法檢測腦脊液單純病毒抗原和抗體，能及早準確地做出診斷。（二）化膿性腦膜炎：由化膿性細菌引起，常急性起病伴高熱、寒戰(zhàn)。腦脊液白細胞明顯增多可達數(shù)千X106/L以上，且以中性粒細胞為主，糖降低較結腦更為明顯，腦脊液涂片可找到致病菌。血象中白細胞也明顯增高，身體可有化膿性感染灶，若系腦膜炎所致常見皮膚出血點，一般不難區(qū)分，若經(jīng)不規(guī)則抗生素使用后致表現(xiàn)不典型，需要注意鑒別。（三）新型隱球菌性腦膜炎：臨床表現(xiàn)及腦脊液改變與結核性腦膜炎非常相似，與鴿等鳥類有接觸史，有長期應用抗生素、免疫抑制劑或糖皮質激素者應提高警惕。隱球菌腦膜炎也是HIV/AIDS患者最常見的機會感染之一。為排除隱球菌腦膜炎應常規(guī)行腦脊液涂片墨汁染色。腦脊液乳膠凝集試驗檢測隱球菌抗原有很高的陽性率。（四）流行性乙型腦炎：秋季發(fā)病，急性起病，高熱，神志障礙重，腦脊液化驗改變輕是其特點。腦脊液細胞數(shù)輕度升高，糖和氯化物正常，蛋白質＜1g/L有利于鑒別。（五）腦膿腫：繼發(fā)于身體其他部位的化膿病灶，可出現(xiàn)定位體征，CT有助于診斷。（六）其他：如急性播散型腦脊膜炎：主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、起病急，進展快，早期出現(xiàn)意識障礙、截癱、括約肌功能障礙，而輕度腦脊液改變是其特征，呈集體發(fā)病。腦囊蟲有時也易誤診，該病多以癲癇發(fā)作、精神障礙、顱壓增高、腦脊液改變輕微為表現(xiàn)。腦CT對診斷有幫助，血清、腦脊液囊蟲補體結合、酶聯(lián)免疫吸附試驗可幫助診斷。治療結核性腦膜炎的治療應采用以抗結核化療為主的綜合治療措施，提高治愈率、降低病死率、減少后遺癥。一、抗結核化療肺結核治療的原則如早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量也適用于結核性腦膜炎的抗結核治療。化療也分為強化期和鞏固期兩個階段，結腦化療藥物劑量一般比肺結核劑量偏大，療程更長，不宜采用間歇給藥。結核性腦膜炎化療尚需考慮血-腦屏障、藥物的通透性因素。一般認為在腦膜無損傷炎癥的情況下，INH、PZA、1314TH、1321TH可在腦脊液中達到有效藥物濃度，其中INH在投藥1小時后即可在腦脊液中達到峰值。在腦膜炎癥期，利福平可以通過并在3~4小時后達到治療濃度，而且可以保持濃度水平達12小時以上，但是該藥在腦膜炎癥消散后是否還能達到有效治療濃度尚有爭議。EMB與RFP相同，在腦膜炎癥時能夠透過血腦屏障，SM、PAS等藥物即使在腦膜炎癥時也不能保證有效的藥物濃度。成人常用劑量：INH0.6~0.8g/d（聯(lián)合RFP時INH0.4~0.6g/d），RFP0.45~0.6g/d，PZA1.5g/d，EMB0.75~1.0g/d，SM0.75~1.0g/d（肌肉注射），PAS8~12g/d，AMK0.4g/d（肌肉注射），1321TH0.6~0.9g/do一般采用四藥聯(lián)合HRZE方案，強化期3~4個月，總療程12~18個月，也可以根據(jù)腦脊液常規(guī)、生化結果恢復正常后繼續(xù)抗結核治療不少于6~8個月計算總療程。近幾年國內(nèi)外有關耐藥結核菌的報道逐年增多，結核性腦膜炎患者應早期尤其化療前積極送檢腦脊液培養(yǎng)，爭取藥敏結果，指導治療。規(guī)則治療療效不佳者要考慮耐藥可能。二、腎上腺皮質激素的應用腎上腺皮質激素（以下簡稱激素）具有抗炎、抗過敏、抗纖維化、減輕腦水腫等作用，在強力、有效的抗結核治療的基礎上使用激素可獲得良好的效果。但治療指征、劑量和療程尚存在不同的意見。使用激素應有明確的目的，主要是促進腦及腦膜的炎癥消散和吸收，防止纖維組織增生和動脈炎等。對滲出病變療效好，急性期越早使用越好;對晚期結核性腦膜炎療效較差，激素使用劑量不宜過大，時間不宜過長。激素使用的具體劑量和時限應根據(jù)機體的反應性、病變的性質和輕重等因素決定。成人一般服潑尼松30?40mg/d，急性期患者多有嘔吐，服藥后不能保證吸收，對重癥患者采用靜脈給藥氫化可的松2mg/d（或地塞米松10mg/d）。情況好轉后改為服潑尼松。臨床癥狀和腦脊液檢查結果明顯好轉，顱壓大致正常，病情穩(wěn)定后開始減量，首次減量約在用激素后3~5周，以后每7~10天減量一次，每次5mg，總療程8~12周左右，總療程不宜超過3個月。使用激素過程要密切觀察其副作用和并發(fā)癥，并根據(jù)具體情況做出及時處理。三、顱內(nèi)高壓的處理結核性腦膜炎在臨床上往往以顱壓高為主要表現(xiàn)，在急性期尤為顯著，嚴重時可造成腦疝甚至危及生命。積極防治高顱壓，