兒科臨床合理用藥

兒科臨床合理用藥藥物吸收嬰幼兒對藥物的吸收與成人也不盡相同。口服藥物的吸收與胃腸道生理特點有關,嬰幼兒胃內酸度仍低于成人,3歲左右才達成人胃液pH;胃容積1歲時達40mL/kg左右，但仍小于成人;6?8個月胃腸開始蠕動,胃排空時間較新生兒縮短，在十二指腸吸收的藥物吸收時間快于新生兒,但仍比年長兒和成人慢。對危重病兒,為及時達到有效血藥濃度,宜用注射方法給藥。嬰幼兒期還易發(fā)生消化功能紊亂,要注意與急慢性胃腸炎、藥物引起腹瀉等的區(qū)別。藥物分布兒童的體液總量從新生兒的80%,到1歲時降到70%,仍高于成人的55%~60%。細胞外液從新生兒的45%,到6個月時為42%,1歲時為35%,均高于成人的20%,水溶性藥物在細胞外液濃度被稀釋。新生兒脂肪含量隨年齡增長而有所增加,幼兒脂溶性藥物分布容積較新生兒期大。嬰幼兒體液調節(jié)功能較差,細胞外液比重又大,其水和電解質代謝易受疾病及外界因素影響,要注意脫水時藥物分布和血藥濃度的變化。嬰幼兒血腦屏障功能較差,某些藥物可進入腦脊液。藥物代謝嬰幼兒期藥物代謝的主要酶系肝粒體酶、葡萄糖醛酸轉移酶的活性已成熟。特別是使藥物和葡萄糖醛酸結合的酶的活性,在胎兒期缺如,新生兒期日趨完善,而到嬰幼兒期已達成人水平。嬰幼兒期肝臟的相對重量較大,新生兒期為3.6%,6個月為3.9%,1歲時達到4%,約為成人的2倍,因此,幼兒藥物的肝臟代謝速率高于新生兒，亦高于成人，使很多以肝臟代謝為主要消除途徑的藥物t1/2短于成人。藥物消除嬰幼兒期腎小球濾過率和腎血流量迅速增加,6~12個月可達成人水平,腎小管排泌能力在7個月~1歲也接近成人水平。腎臟在全身的比例,嬰幼兒期為0.7%,1~2歲0.74%,略高于成人的0.42%。由于嬰幼兒藥物肝臟代謝速率與腎排泄快,一些以肝臟代謝為主要消除渠道的藥物總消除速率也較成人快，使不少藥物t1/2短于新生兒,如茶堿新生兒t1/2為13~26h,幼兒為4.6h,成人為5~10h。藥物與哺乳母乳是新生兒的理想食物,大多數(shù)藥物均能從母親血漿轉移到乳汁中。雖然母乳中藥物濃度不高,但新生兒肝、腎功能相對不健全,有可能發(fā)生藥物蓄積,且新生兒血漿中蛋白濃度較低,沒有足夠的血漿蛋白與藥物結合,游離藥物濃度相對較高,因此給哺乳母親用藥前,必須考慮藥物對嬰兒安全的影響。一般講可以直接給嬰兒應用的藥物也可以給母親應用;給母親應用的藥物嬰兒通常不用,否則需查找此藥在乳汁和嬰兒血中濃度的資料作為用藥依據(jù)。如缺乏資料,母親用藥期間最好考慮暫時人工喂養(yǎng),否則需密切觀察嬰兒有無中毒癥狀。在母親有效治療的同時,為了減少對嬰兒的危險,可考慮采取如下措施:①避免在血藥濃度高峰期間喂乳;②用單劑療法代替多劑療法;③選用短效藥物或其他較安全藥物,例如母親泌尿道感染時不用磺胺而改用氨芐青霉素代替等。兒童生理特點和用藥關系兒童期包括3~12歲兒童,這一期的生理特點是生長發(fā)育較前緩慢,10歲前體重每年平均增長約2kg。兒童期的末期，由于內分泌的改變使生長發(fā)育特別快,第二性征開始出現(xiàn),進入青春發(fā)育早期,開始向成人期過渡。這一時期,可以說服患兒主動服藥,對一般病癥能用口服藥達到治療目的就盡量避免注射給藥,以減輕患兒的痛苦與家長的負擔。注意取量的準確性和防止藥物誤入氣管或誤用藥品等意外事件的發(fā)生。兒童期新陳代謝旺盛,代謝產物排泄快,但對水、電解質調節(jié)能力差,易受外界或疾病影響引起平衡失調,如利尿劑可能引起低鈉、低鉀現(xiàn)象,低氧血癥、酸中毒時可以增加異丙基腎上腺素的毒性反應,發(fā)生室性心動過速。特別要注意藥物是否影響兒童聽力、注意力、營養(yǎng)吸收等,長期用藥是否影響生長發(fā)育,例如長期使用某些含激素的藥物對生長發(fā)育產生的影響。這一時期容易產生各種意外中毒,必須注意用藥安全。特別按體重計算的劑量,對年長兒有時劑量可能偏大,故一般在考慮年長兒藥物劑量時可選用在有效劑量范圍內偏小一些,并其總劑量不應超過成人劑量。兒童生理在各生長發(fā)育階段變化顯著,應用任何藥物,都必須考慮到這些變化。青春發(fā)育期兒童生理與用藥特點兒童進入青春期后,由于內分泌的改變,生長發(fā)育特別快,第二性征開始出現(xiàn),各組織器官逐漸趨于成人。目前由于我國的傳統(tǒng)習慣和醫(yī)療條件,該期的兒童患病不再納入兒童專科治療。兒科臨床用藥應注意的問題嚴格掌握適應癥由于兒童正處于生長發(fā)育階段,身體各方面比較嬌嫩,組織器官尚不成熟,生理功能尚不完善,抵御外界侵襲的能力極弱。因此選擇藥物時應充分了解患兒的生理和病理情況,嚴格掌握適應癥,精心挑選療效確切、安全、不良反應小、服用方便、價格低廉的藥物。特別要注意對中樞神經系統(tǒng)、肝、腎功能有損害的藥物,盡可能少用或不用。選用抗菌藥物時,原則上應根據(jù)病原菌種類及細菌藥敏試驗的結果而定。急需治療的患兒在未獲得病原菌及藥敏試驗結果前,可根據(jù)患兒的臨床癥狀、感染部位、發(fā)病場所、發(fā)病季節(jié)、原發(fā)病灶、基礎疾病等認真推斷最可能的病原菌,并結合當?shù)丶毦哪退帬顩r先給予抗菌藥物經驗治療,待獲得細菌藥物敏感試驗結果后,應立即給予調整。根據(jù)兒童生理特點,選擇適當給藥途徑給藥途徑不僅影響藥物的吸收,也關系到藥物的分布和藥物發(fā)揮作用的快慢、強弱及作用持續(xù)時間。應根據(jù)兒童各生長發(fā)育階段的生理特點,慎重選擇適當?shù)慕o藥途徑。常用給藥途徑可分消化道給藥和非消化道給藥兩大類。消化道給藥(1口服給藥:口服給藥是最方便、最經濟、最安全的給藥方法,除了作用于胃腸道局部的藥物外,都要經消化道粘膜吸收以產生預期的藥理作用?？诜o藥的吸收可受許多因素的影響,不易溶解及吸收慢的藥物可能吸收不規(guī)則、不完全;刺激性的藥物可引起惡心、嘔吐;易被胃酸或消化道酶破壞的藥物不能口服給藥;食物等胃腸道內容物的量和性質可影響藥物吸收;此外還受pH與肝首過作用的影響。由于影響口服吸收的因素較多,劑量不如注射劑準確,特別是吞咽能力差的嬰幼兒,口服給藥受到一定限制。(2口腔給藥:口腔粘膜上皮為多層扁平上皮細胞,僅舌表面及口唇部有角化現(xiàn)象,粘膜由脂質構成,能允許脂溶性藥物通過。口腔粘膜分布有許多血管,口腔吸收藥物通過頸內靜脈到達心臟,不存在首過作用。口腔給藥有舌下給藥與頰粘膜給藥。對于易在胃酸中滅活或存在首過作用而不適宜口服的藥物可考慮口腔給藥,如用于哮喘的異丙腎上腺素、治療心絞痛的硝酸甘油等。(3直腸給藥:直腸在大腸下部,適用劑型為栓劑與部分灌腸劑。藥物從直腸下部吸收后,不經過肝臟直接進入體循環(huán),從而可保證那些易在肝臟代謝的藥物的有效性。脂溶性的藥物在直腸易于吸收,即分子型比離子型容易吸收。非消化道給藥(1靜脈注射:藥物直接進入體循環(huán),不存在吸收問題,且可準確調節(jié)劑量,還可用于注射大容量及有刺激性的藥物,尤其適用于急救,但較易發(fā)生不良反應。油劑或不溶性藥物不能靜脈注射。(2動脈注射:藥物可直接到達作用部位,適用于某些腫瘤化療藥物,但操作復雜,不常使用。(3肌肉注射:水溶性藥物很快吸收,其吸收與局部血流量有關,可注射中等容量藥物,但不宜注射礦物油劑。(4皮下注射:水溶液易吸收,也可用混懸液。不宜用于大容量藥液,其吸收亦與局部血流量有關。(5椎管內注射:藥液直接進入腦脊腔,不易透過血腦屏障的藥物可由此途徑給藥,也用于某些局部麻醉藥,操作也較復雜。(6呼吸道給藥:經肺泡毛細血管吸收,吸收面積大、速度快,主要用于某些麻醉藥與哮喘治療藥。如為固體藥物,其吸收與顆粒粒徑關系較大。（7透皮給藥:藥物經皮吸收與藥物分子量大小以及脂溶性等有關。透皮吸收比較安全、方便、病人痛苦少,但這種制劑工藝較復雜。目前已上市者不太多,但發(fā)展迅速。根據(jù)兒童的個體差異,嚴格掌握用藥劑量兒科用藥劑量的計算,歷來是兒科醫(yī)務人員十分關注的問題。用藥后總希望病人體內的血藥濃度盡快達到并保持在治療濃度范圍之內,為此需要根據(jù)藥物代謝動力學參數(shù),結合病人具體情況制定給藥方案。積極開展血藥濃度監(jiān)測,根據(jù)測得的血藥濃度設計和調整給藥方案,是最有效的科學用藥方式,但目前在我國一般醫(yī)院普遍開展血藥濃度監(jiān)測還受到一定的條件限制,故主要還是以經驗用藥為主。由于兒童機體發(fā)育不夠成熟,其藥動學、藥效學、藥物感應性與成人相比都有它的特殊性,個體差異大,許多藥物兒童劑量的計算,需視藥物的性質而定。常用藥物劑量計算方法種類很多,可根據(jù)藥物的特性選用。根據(jù)兒童體重計算用藥劑量許多兒科常用藥物的兒童與新生兒公斤體重劑量是已知的,對這類藥物劑量的計算,比較簡單,以公斤體重劑量乘以體重公斤數(shù)即可。這種方法比較方便、實用,是目前最常用的方法。兒童用量=兒童劑量X體重。（1體重的估算:進行實際稱量,結果準確,故為臨床所常用。但對大多數(shù)門診病兒,特別在冬季脫衣不便,實施稱量有一定的困難,可根據(jù)年齡,對體重進行估算,視兒童營養(yǎng)狀況適當增減。1歲以下兒童:1?6月各月兒童體重（g=3000g（出生時體重+月齡X600g7?12月各月兒童體重（g=3000g（出生時體重+月齡X500g1歲以上兒童:兒童體重（kg=年齡X2+8（2公斤體重劑量的選擇:有些藥物用途或給藥途徑不同,公斤體重劑量可能不同,需根據(jù)用藥目的、給藥途徑選擇相應的公斤體重劑量。有些藥物,公斤體重劑量可在一定范圍內進行選擇,一般情況可選擇中間平均值計算所需劑量。計算結果不一定是整數(shù),為了方便用藥需根據(jù)該藥物制劑規(guī)格,稍加調整。年長兒,特別是學齡兒童,算出的劑量往往稍微偏高,可采用公斤體重劑量偏下或下限值。有時算得的劑量可能比成人劑量還大,實際給藥時不得超過成人劑量。幼兒按公斤體重劑量計算所得結果,往往稍為偏低,可采用公斤體重劑量偏上或上限值計算。此外還需結合臨床經驗或病情適當增減，例如營養(yǎng)不良,對藥物敏感性增加，應酌情減量,I度營養(yǎng)不良者減15%~25%,II度營養(yǎng)不良減25%~40%。有些藥物，其公斤體重劑量在不同的文獻有一定出入,可能是由于研究方法不同或個體差異所致,可進行比較研究后選用,一般情況可以近期國內權威性的文獻為準,必要時可測血藥濃度后選擇。根據(jù)成人劑量折算新藥或其他缺乏兒童或新生兒公斤體重劑量資料的藥物,可根據(jù)成人劑量按體重比例折算方法計算兒童劑量,但方法比較粗糙,僅適用于一般藥物的計算。計算結果對幼兒往往偏小,應用時宜結合具體情況適當調整。兒童用量=成人用量x兒童體重/100。按體表面積折算劑量按體表面積折算,更能反映全身體液和細胞外液之間的關系,是一種較為合理的計算方法,可適用于各年齡段包括新生兒及成人的整個階段。按體重折算劑量與按體表面積折算劑量,存在一定差異。一般認為體表面積法計算兒童劑量比較合理,但計算起來比較麻煩,其前提是需要準確的兒童體重與身高數(shù)值。實際工作中,對每一病人特別是門診病人測量體重與身高較難做到,只能根據(jù)年齡估算,所以按體表面積計算劑量,不大方便,故臨床上目前仍然較普遍采用按千克體重劑量計算劑量。利用小兒藥物動力學參數(shù)計算劑量近年來,隨著臨床兒科藥學特別是兒童藥代動力學研究的進展和兒童血藥濃度測定的開展,利用兒童藥代動力學研究得到的參數(shù)來設計臨床給藥方案,計算用藥劑量,并根據(jù)血藥濃度測定結果進行調整,使患兒體內藥物濃度盡量達到有效治療范圍而又不引起毒性反應的水平上,并在此濃度范圍內維持一定的時間,結果令人滿意,使經驗用藥提高到科學用藥的水平上。血藥濃度測定普遍開展目前尚有一定難度。有些藥物具有可測的治療作用指標,如血壓或心率變化等,可通過這些指標的變化來計算或調整劑量,不一定需要測定血藥濃度;還有一些藥物的作用與血藥濃度關系不密切或系局部用藥,也沒有必要測定血藥濃度。藥物劑量與血藥濃度及藥物效應之間的關系還可受到藥物的生物利用度、個體差異等因素的影響,情況較復雜。用藥時如能運用藥物動力學研究成果和參數(shù),例如有效藥物治療濃度范圍、半衰期等計算用藥劑量,估算用藥后某一時刻體內所剩藥量或體內藥物濃度,即使比較粗糙,亦有助于科學用藥。其他有些藥物劑量適應幅度較大,如復方甘草合劑、驅蛔靈、硫酸鎂等可按年齡遞增。有些藥物,如消化藥、蓖麻油等僅分嬰兒與兒童劑量,有些藥物的劑量對整個兒童期都一樣,如甲苯咪唑、大蒜素等,甚至和成人一樣。有的藥物應用目的不同,劑量亦不同,如阿司匹林。有的根據(jù)病情,劑量有所不同,如腎功能受損時,應根據(jù)受損程度減少劑量。所以,計算藥物劑量時應根據(jù)具體情況進行分析,根據(jù)小兒生理特點、病情輕重、藥物作用及適用范圍,結合臨床經驗,酌情應用,不可機械地千篇一律。根據(jù)兒童和藥物特點,注意給藥方法根據(jù)兒童生理特點,注意給藥方法給兒童用藥,應因勢利導。根據(jù)兒童年齡不同階段生理特點和自主能力不同,采取適當?shù)慕o藥方法。特別是口服藥,新生兒、嬰幼兒吞咽能力較差,吞服片劑有一定困難,且大多不愿服藥,稍有不慎還可誤入氣管。因此新生兒和嬰兒最好給予滴劑,幼兒可給予糖漿劑、合劑、混懸劑等液體制劑,學齡兒童可給予片劑、膠囊等,并注意色、香、味,以減少或避免嬰幼兒服藥不合作等情況。喂藥時還要耐心、仔細,防止藥物的濺灑、量取誤差等引起的給藥劑量不準。同時口服給藥要防止嘔吐,切不能采取硬灌等粗暴方法,以防意外。根據(jù)藥物特點,注意給藥方法(1給藥時間:特別是口服藥,很多藥物的吸收可受兒童生理變化和食物影響,因此根據(jù)藥物的特點,制訂給藥時間非常重要,例如空腹、餐前、餐中、餐后、睡前等,甚至與用餐間隔多少時間、睡前多少時間都應明確告知患兒家長和護理人員。（2給藥次數(shù):藥物都有各自的半衰期,應該根據(jù)藥物的半衰期,制訂給藥次數(shù),必要的話還應明確告知兩次用藥的間隔時間。（3給藥濃度和速度:由于各種藥物的物理性質和藥理作用等不同,注射用藥時必須注意給藥的濃度和速度,應嚴格按藥物要求配置適當?shù)臐舛群徒o予