二維混合機清潔驗證方案

二維混合機清潔驗證方案煙臺中洲制藥有限公司

GMP文件

EYH-1500混合機清潔驗證方案

文件編號：JB-YZ-078-A

方案制定

部門

簽名

日期

方案審核

部門

簽名

日期

方案批準

批準人

批準日期

煙臺中洲制藥有限公司

EYH-1500混合機清潔驗證方案

名目

1.概述

2.驗證目的

3.驗證范圍

4.驗證小組成員組成及職責

5.風險分析

6.

驗證內容

6.1

總混系統(tǒng)清潔驗證程序確實認

6.2

清潔方法

6.3

確定設備最難清潔部位

6.4

原理

7

取樣條件及方法

8

分析方法

9

承受標準

10.

時間進度

11.

驗證工程及評價

12再驗證周期：

1、概述：

1.1生產廠家：常州市創(chuàng)干微波枯燥設備有限公司

1.2型號：EYH-1500

1.3出廠編號：

1.4安裝位置：制劑車間總混間

1.5主要參數(shù)：

1.5.1料筒容積1500L

最大裝料容積750L

轉動數(shù)8.3rpm

搖動數(shù)4.7spm

電機總功率4.4kw

形狀尺寸3800*1880*2270

總重量1900kg

1.5.2設備內外表積：直徑1000mm、長1500mm、進口直徑400mm、斜長600mm

設備內外表積=7.35㎡

2、驗證目的：

通過試驗結果證明所制定的清潔程序能使設備的清潔效果到達干凈要求，避開產品被殘留物料和微生物污染。《二維運動混合機清潔規(guī)程》文件編號GB-WS-085-A

驗證范圍：

3.1

EYH-1500型總混機

3.2

驗證清洗好后，最長停運時間分別于第3，

7，9天取樣進展微生物檢測。

4.

驗證小組成員組成及職責

成員

姓名

職務

職責

組長

趙偉

質管部

負責本次驗證工作的組織落實。

負責驗證方案的起草及驗證報告起草。

成員

崔建英

質檢主任

負責對驗證過程的檢驗、測試及結果報告。

成員

鄭凱元

質量治理員

負責對驗證全過程實行監(jiān)控及取樣。

成員

邱美霞

質量治理員

負責對驗證全過程實行監(jiān)控及取樣。

成員

程曉霞

車間主任

負責本次驗證方案的詳細實施。

成員

楊忠利

車間工藝員

負責實施設備清潔。

5．風險分析

5.1質量風險評估的目的

2023版GMP第七章“確認與驗證”的第一百四十三條規(guī)定：“清潔方法應經過驗證，證明其清潔的效果，以有效防止污染和穿插污染。清潔驗證應綜合考慮設備使用狀況，所使用的清潔劑和消毒劑，取樣方法和位置，殘留物的性質和限度，殘留物檢驗方法”

本報告的目的，就是運用風險治理的工具，全面評估公司心車間的清潔驗證，通過質量風險治理方法評估后確認清潔驗證中的風險及相應CAPA措施，以確保經過清潔驗證證明的清潔方法具有有效性，能夠保證不會產生污染與穿插污染。

5.2．范圍

評估包括生產系統(tǒng)需要清潔所涉及的工藝設備及管道，物料，掌握系統(tǒng)，關鍵設施，環(huán)境掌握和人員操作。據(jù)此，范圍主要是：

·生產系統(tǒng)需要清潔的全部工藝設備及管道。

·物料：包括活性成分，中間體，試劑，輔料，清潔劑等。

·清潔操作時相關的掌握系統(tǒng)，關鍵設施，環(huán)境掌握：其他幫助設備，公用工程系統(tǒng)（如空調，制水，壓縮空氣，純蒸汽系統(tǒng)）等。

·該崗位操作人員的標準操作及培訓。

5.3．評估方法

進展風險評估所用的方法遵循FMEA技術（失效模式與影響分析），其中FMEA技術包括以下幾點。

5.3.1

風險確認：可能影響產品質量、產量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風險。

5.3.2

風險判定：包括評估從前確認風險的后果，其根底建立在嚴峻程度、可能性及可探測性上。

5.3.3

判定標準：依據(jù)醫(yī)藥生產的特點和便于準確的評定等級，本次評估將嚴峻程度、發(fā)生的可能性和可探測性的評定等級均分為三級。

5.3.3.1嚴峻程度的評定等級表（S）

分值

嚴峻程度

等級

1

由于清潔不徹底導致發(fā)生稍微污染及穿插污染，但對產品質量影響不明顯，可以忽視。

低

由于清潔不徹底導致發(fā)生稍微污染及穿插污染，但可能使產品質量受到肯定影響，導致患者由于成品質量缺陷或藥品不良反響以及副作用而感到不滿足。

中

由于清潔不徹底導致發(fā)生嚴峻污染及穿插污染，影響藥品質量問題而使患者安康受到損害，甚至可能導致死亡。

高

5.3.3.2發(fā)生的可能性的評定等級表（P）

分值

發(fā)生的可能性

等級

1

發(fā)生可能性極低，如：標準設備進展的自動化操作失敗。

低

間或發(fā)生，如：簡潔手工操作中因習慣造成的人為失誤。

中

極易發(fā)生，如：簡單手工操作中的人為失誤。

高

5.3.3.3可探測性的評定等級表（D）

分值

發(fā)生的可能性

等級

1

潛在的缺陷在抵達下一個過程前確定可以被發(fā)覺或被防止

低

潛在缺陷在抵達下一個過程前可能由過程掌握發(fā)覺或防止

中

潛在缺陷在抵達下一個過程前被發(fā)覺的可能性特別小

高

5.3.3.4風險優(yōu)先數(shù)量等級判定

RPN是大事發(fā)生的可能性、嚴峻程度和可探測性三者乘積，用來衡量可能的工藝缺陷，以便實行可能的預防措施。

RPN

=

Severity(嚴峻程度)×Possibility(發(fā)生的可能性)×Detection(可探測性)

RPN（ma*）=27，RPN（中）=8；依據(jù)R值及消失的概率，可規(guī)定RPN＜8時為低風險，可改良；8≤RPN≤12時為中風險，可在肯定時期內實行CAPA；＞12時為高風險。

風險優(yōu)先數(shù)量等級評定表

測量范圍

RPN：風險優(yōu)先數(shù)量等級判定

嚴峻性×發(fā)生的可能性×可探測性

＜8

低

8≤RPN≤12

中

＞12

高

對影響清潔驗證效果的工藝參數(shù)FMEA

分析評估見下表。

清潔和清潔驗證風險評估表

序號

工程

潛在的失效模式

可能導致的后果

S

P

D

RPN值

風險等級

現(xiàn)有的掌握措施

1

人員

操作人員未經培訓或培訓不到位。

清潔效果達不到要求，造成污染或穿插污染。

1

6

低

加強操作人員的培訓和考核，實行現(xiàn)場監(jiān)視檢查。

操作人員不按SOP清潔。

1

6

低

取樣人員不按SOP取樣。

驗證結果不能真實反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果。

1

低

檢驗人員不按SOP檢驗。

1

低

設備

設備選型不適宜，構造簡單，死角多。

不易清潔、清潔效果達不到要求，造成污染或穿插污染。

1

6

低

前期介入了設備選型工作，做好設備與確認。

接觸輔料的設備外表不光滑，有吸附性，材質不符合要求。

1

6

低

物料

活性成分難清潔。

殘留超標，微生物污染。

1

6

低

無

輔料難清潔

1

6

低

無

清潔劑選用不適宜

1、清潔效果差，不能有效清潔，殘留超標。2、清潔劑殘留超標；3、清潔劑殘留無法檢測。

1

9

低

清潔SOP中規(guī)定了用工藝用水做清潔劑。

方法與標準

設備清潔后存放時間太長。

二次污染，微生物超標。

12

高

清潔后在規(guī)定時間內使用，超出清潔有效期的則重新清潔。

清潔部件拆卸不標準。

不能確保清潔效果

12

低

SOP中規(guī)定設備清潔時的拆卸要求。

設備清潔后未枯燥

微生物限度超標。

1

低

SOP中規(guī)定設備清潔后，用干凈壓縮空氣吹干。

清潔工具選擇不適宜

1、不能有效清潔；

2、不符合GMP要求，造成二次污染。

12

低

1、依據(jù)設備的構造特點選擇相宜的清潔工具；

2、使用材質符合GMP要求，清潔潔凈的清潔工具。

取樣方法未閱歷證。

供試品未能代表取樣部位全部殘留物，驗證結果不能真實反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果。

27

高

驗證現(xiàn)行的取樣方法。

殘留物檢驗方法及合格標準不合理。

目測無殘留，但實際設備外表仍舊有肯定殘留物。

8

低

設計合理的檢測方法，制定合理的合格標準。

微生物檢驗方法不合理。

檢驗結果合格，但實際殘留超標；或非人為因素造成的檢驗結果不合格，而實際合格。

27

高

設計合理的微生物檢驗方法。

5

環(huán)境

空調、空壓、純化水系統(tǒng)未閱歷證，日常監(jiān)控不到位。

空氣干凈度不合格，微生物污染。

1

低

1、對空調、空壓、純化水系統(tǒng)已閱歷證合格；

2、加強對以上系統(tǒng)的日常監(jiān)控。

5.4本次風險評估結論

綜上所述影響清潔驗證的主要風險點存在于原輔料和方法標準兩方面，故在清潔驗證中將這兩方面作為驗證內容進展驗證。主要針對清潔效果，清潔有效期，加強人員培訓，

取樣方法，微生物檢驗這五方面進展驗證。

6.

驗證內容

6.1.1

總混系統(tǒng)清潔驗證程序確實認.

6.1.2驗證清洗好后，最長停運時間分別于第3，

7，9天取樣進展微生物檢測。

6.1.3選擇參照產品:

該總混機所用產品中，葉酸片產量最大，產品有效成分葉酸，含有肯定的有色成分。所以選取葉酸為驗證品種（葉酸是B族維生素的一種。微溶于水，對熱、光線、酸性溶液均不穩(wěn)定，）

6.1.4清潔程序：由里及外，自上而下。

6.2

清潔方法

參見相應設備清潔標準操作規(guī)程。《二維運動混合機清潔規(guī)程》文件編號GB-WS-085-A

6.3

確定設備最難清潔部位

依據(jù)二維運動混合機外形，確定最難清洗部位為直筒與斜筒交界處每個肩部取2點，共4點。

6.4

原理

該驗證方法選擇最不利清潔情形，即最差條件，首先從考慮活性成分的無顯著影響值入手，計算最大允許殘留物濃度限度。然后對沖洗水樣及取樣棉簽樣品進展化學檢驗，對棉簽取樣樣品進展化學檢驗，將所得結果與可承受限度比擬，若低于殘留物濃度限度，則可證明清洗程序的有效性和穩(wěn)定性。

依據(jù)國外對殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導出設備內外表的單位面積殘留物限度（外表殘留物限度），單位為mg/cm2。計算前需假設殘留物勻稱分布在設備內外表上，在下批生產時全部溶解在產品中。

設下批產品的生產批量為B（kg）（葉酸片批量288kg每克含有效活性物質為3.4mg），因殘留物濃度為10mg/kg

則殘留物總量為Bkg×10mg/kg=10Bmg計算所得殘留總量為2880mg

單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設備總內外表積

設設備總內外表積為SA（cm2）（設備總內外表積為7.35㎡）

則外表殘留物限度L為10B/SA(mg/

cm2)計算所得0.03918

mg/

cm2

最大允許殘留每百平方厘米不得過3.918mg

7

取樣條件及方法

7.1

清洗設備及驗證取樣都必需在D級的環(huán)境下進展。

7.2最終淋洗水取樣100ml以電導率檢測。

7.3化學殘留取樣：用鑷子取棉簽在0.5%的氨溶液25ml中潮濕，擦拭設備內外表，每個棉簽取樣面積為25cm2，共取100cm2。將取樣后12個棉簽放入25ml氨溶液中用超聲波洗滌20分鐘。

7.4微生物棉簽擦試法取樣：用鑷子取4個棉簽在無菌生理鹽水中潮濕，擦拭設備內外表位置，每個棉簽取樣面積為25cm2，共取100cm2。將取樣后4個棉簽放入100ml生理鹽水。

7.5棉簽取樣驗證：

假設外表有最大殘留約4mg/100

cm2（一般取最大殘留的5倍做驗證）

取葉酸制成2mg/ml的溶液100ml，待測溶液。

涂抹平坦光滑304L不銹鋼板，涂抹面積100

cm2，涂抹10ml，涂抹3處，吹干，取25ml

0.5%的氨溶液，待用，棉簽用此溶劑潤濕，擦拭，快速放入100ml的純化水中，超聲20分鐘使溶解，濾過即得

要求：回收率不低于50%，吸光度應大于等于與對比溶液1mg/ml的溶液的吸光度

用紫外分光光度計測量，以1mg/ml的溶液為對比，3次吸光度的值應大于對比溶液。

對比溶液

樣1

樣2

樣3

吸光度

8

分析方法

8.1淋洗水化學檢驗采納紫外分光光度法分析，以純化水作為沖洗液和空白對比液。按2023版中國藥典四部0401紫外分光光度法中的對比品比擬法進展檢測。

8.2

棉簽法取樣：化學殘留檢測，按2023版中國藥典四部0401紫外分光光度法中的對比品比擬法進展檢測。

8.3棉簽法取樣：微生物限度檢測

8.4取樣：

①化學取樣：最終淋洗水取樣100ml

②化學殘留取樣：枯燥后，用鑷子取棉簽0.5%的氨溶液中潮濕，擦拭設備內外表，每3個棉簽取樣面積為25cm2，共取100cm2。將取樣后12個棉簽放入100ml純化水中用超聲波洗滌20分鐘。

③微生物取樣：枯燥后，取樣工具及溶劑：無菌藥簽、鑷子、無菌取樣瓶；無菌生理鹽水、

用滅菌棉簽蘸少許無菌生理鹽水擦拭出料口，先縱向移動，翻轉棉簽后橫向移動，可采納之字形迂回擦拭（見圖1），擦拭面積為100

cm2（25

cm2/棉簽），將擦拭后的棉簽放入100ml無菌生理鹽水中，振搖1min靜置10min后作為供試液。

圖1：擦拭取樣示意圖

④另取未取樣的棉簽為空白對比。

8.5取樣時間

8.5.1化學取樣時間為清潔完畢最終一次淋洗水取樣。

8.5.2化學殘留取樣為設備枯燥后取樣。

8.5.3微生物取樣為設備枯燥后，第一次取樣，最終一批分別于第3，7，9天分別取樣

9

承受標準

9.1化學取樣可承受標準

9.1.1

生產完畢后，按規(guī)定的清潔程序清洗設備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。

9.1.2最終淋洗水取樣100ml，與淋洗水比照測電導率全都（±10%）合格

9.1.3

最難清洗部位棉簽取樣，清洗后，每個取樣棉簽最大允許殘留量，即單位為μg/cm2，計算方法如下：

依據(jù)國外對殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導出設備內外表的單位面積殘留物限度（外表殘留物限度），單位為μg/cm2。計算前需假設殘留物勻稱分布在設備內外表上，在下批生產時全部溶解在產品中。

設下批產品的生產批量為B（kg）（葉酸片批量288kg每克含有效活性物質為3.4mg），因殘留物濃度為10mg/kg

則殘留物總量為Bkg×10mg/kg=10Bmg計算所得殘留總量為2880mg

單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設備總內外表積

設設備總內外表積為SA（cm2）（設備總內外表積為7.35㎡）

則外表殘留物限度L為10B/SA(mg/

cm2)計算所得0.03918

mg/

cm2

則100

cm2

取樣所得以回收率50%計算為≤1.959mg

用0.01mg/ml的葉酸溶液為對比，用紫外分光光度法檢測3批殘留取樣的吸光度應少于對比溶液

對比溶液

160541

160542

160601

吸光度

9.2微生物擦試法取樣：棉簽擦試法棉簽最大允許微生物指標為≤50CFU/棉簽。

10.

時間進度

依據(jù)生產規(guī)劃安排，這些設備也依規(guī)劃清洗，三次取樣時間如下：

生產時間

生產品種

生產批量

取樣時間

檢驗結果

驗證報告（評價）

評價人

日期*年*月*日

11.

驗證工程及評價（見附表）

12再驗證周期：

12.1.更換關鍵部件或大修后應重新進展驗證。

12.2.

當產品、設備、清潔條件發(fā)生變更，且有可能影響清潔效果時，應重新進展驗證。

13.附件

化學檢測表1

產品名稱

葉酸片

取樣日期

產品批號

160541

報告日期

檢驗依據(jù)

2023版中國藥典

工程

檢驗方法

取樣點編號

標準

檢驗結果

目檢

目測、鼻嗅

1

無可見殘留物及殘留氣味

化

學

檢

測

淋洗水檢測

紫外分光光度法與純化水吸光度全都（±10%）

對比

樣品

化學殘留

與0.01mg/ml的葉酸溶液為對比

對比

樣品

結論

質管部長

復核人

檢驗人

化學檢測表2

產品名稱

葉酸片

取樣日期

產品批號

160541

報告日期

檢驗依據(jù)

2023版中國藥典

工程

檢驗方法

取樣點編號

標準

檢驗結果

目檢

目測、鼻嗅

1

無可見殘留物及殘留氣味

化

學

檢

測

淋洗水檢測

紫外分光光度法與純化水吸光度全都（±10%）

對比

樣品

化學殘留

與0.01mg/ml的葉酸溶液為對比

對比

樣品

結論

質管部長

復核人

檢驗人

化學檢測表3

產品名稱

葉酸片

取樣日期

產品批號

160541

報告日期

檢驗依據(jù)

2023版中國藥典

工程

檢驗方法

取樣點編號

標準

檢驗結果

目檢

目測、鼻嗅

1

無可見殘留物及殘留氣味

化

學

檢

測

淋洗水檢測

紫外分光光度法與純化水吸光度全都（±10%）

對比

樣品

化學殘留

與0.01mg/ml的葉酸溶液為對比

對比

樣品

結論

質管部長

復核人

檢驗人

微生物檢測表1

產品名稱

取樣日期

產品批號

報告日期

檢驗依據(jù)

2023版中國藥典

工程

取樣時間

取樣點編號

標準

檢驗結果

結論

微生物檢測

第一天

月

日

1

≤50CFU/棉簽。

結論

質管部長

復核人

檢驗人

微生物檢測表2

產品名稱

取樣日期

產品批號

報告日期

檢驗依據(jù)

2023版中國藥典

工程

取樣時間

取樣點編號

標準

檢驗結果

結論

微生物檢測

第一天

月

日

1

≤50CFU/棉簽。

結論

質管部長

復核人

檢驗人

微生物檢測表3