神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病浙一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科柯青概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病是由于生殖細(xì)胞或受精卵遺傳物質(zhì)的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或功能改變，使發(fā)育的個(gè)體出現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損為主要表現(xiàn)的疾病。在所有遺傳病當(dāng)中，神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病約占60％以上。我國(guó)神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病患病率為109.3/10萬(wàn)。（以杭州市總?cè)丝?80.02萬(wàn)/2012年為例，患病人數(shù)9618

）概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病病種繁多，具有家族性和終身性的特點(diǎn)。大多數(shù)神經(jīng)遺傳病病情嚴(yán)重，具有很高的致殘、致畸和致愚率。神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病癥狀與體征

普遍性癥狀和體征智能發(fā)育不全癡呆行為異常語(yǔ)言障礙抽搐不自主運(yùn)動(dòng)共濟(jì)失調(diào)癱瘓感覺(jué)異常肌肉異常體態(tài)異常及其它

特異性癥狀和體征肌強(qiáng)直（強(qiáng)直性肌病）角膜Kayser-Fleische色素環(huán)（K－F環(huán)）小腿腓腸肌假性肥大（DMD）皮脂腺瘤（結(jié)節(jié)性硬化癥）分類(lèi)—按遺傳方式分類(lèi)單基因遺傳?。撼Ｈ旧w顯性（HD、SCA、DM）

常染色體隱性（WD、SMA）X連鎖隱性（DMD）X連鎖顯性（部分CMT）多基因遺傳?。浩^痛、PD、AD、EP染色體?。簲?shù)量畸變（先天愚型）

結(jié)構(gòu)畸變（易位型先天愚型）線(xiàn)粒體?。壕€(xiàn)粒體肌病、線(xiàn)粒體腦肌病分類(lèi)—按主要受累部位分類(lèi)肌肉：DMD、BMD、DM、周期性麻痹周?chē)窠?jīng)：CMT運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元：SMA脊髓-小腦-腦干：OPCA、FRDA、SPG大腦（錐體外系、皮質(zhì)）：WD、HD其他：神經(jīng)皮膚綜合征（結(jié)節(jié)性硬化、神經(jīng)纖維瘤病、共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥）、頭顱及脊柱畸形神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的診斷

診斷步驟病史：尤其注意特殊的癥狀體征家系調(diào)查：兩代以上或同胞中兩個(gè)以上發(fā)病遺傳性檢查：染色體檢查、基因檢測(cè)、酶測(cè)定其他檢查：肌肉活檢、頭顱CT/MRI隨訪(fǎng)治療一般治療臨床水平：藥物、手術(shù)、訓(xùn)練代謝水平：禁其所忌、去其所余、補(bǔ)其所需酶水平：酶替代治療基因治療：試驗(yàn)階段預(yù)防主要預(yù)防措施適齡結(jié)婚與生育婚前檢查避免近親結(jié)婚攜帶者檢測(cè)遺傳咨詢(xún)產(chǎn)前診斷群體普查對(duì)已確定遺傳病的胎兒進(jìn)行人工流產(chǎn)防止患兒出生預(yù)防環(huán)境污染常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病舉例神經(jīng)系統(tǒng)疾病種類(lèi)繁多，不可能以在短時(shí)間內(nèi)一一描述結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)疾病定位診斷特色，從臨床角度復(fù)習(xí)幾種的神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳性疾病肌肉（周期性麻痹，進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良）大腦（錐體外系）肝豆?fàn)詈俗冃裕╓D）周?chē)窠?jīng)腓骨肌萎縮癥（CMT）脊髓-小腦-腦干遺傳性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)定位診斷代表性單基因遺傳病周期性麻痹周期性麻痹（periodicparalysis,PP）為一大組以發(fā)作性肌無(wú)力伴血鉀濃度改變的常染色體顯性遺傳性骨骼肌離子通道病。此病多見(jiàn)于兒童和青年人，嚴(yán)重者可因呼吸肌麻痹或心律失常危及患者生命。病程早期患者發(fā)作間期的肌力多正常，但隨著病程的延長(zhǎng)，一部分患者發(fā)展成持久性的肌無(wú)力，造成殘疾。目前尚無(wú)有效和標(biāo)準(zhǔn)的治療。探討PP的致病機(jī)制，尋找治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)有效治療藥物是目前PP研究的熱點(diǎn)。周期性麻痹（PP）低鉀型（HypoPP）高鉀型（HyperPP）正常血鉀型（NormoPP）鈉通道SCN4A基因突變相關(guān)最常見(jiàn)類(lèi)型鈣通道CACNA1S（80%）鈉通道SCN4A（10%）部分未知（10%）周期性麻痹發(fā)病機(jī)制鈣或鈉通道的α亞單位都是由4個(gè)同源結(jié)構(gòu)域I－IV圍成一個(gè)離子孔道。每個(gè)結(jié)構(gòu)域均包含6個(gè)跨膜α螺旋結(jié)構(gòu)S1-S6。S4片段是由反復(fù)重復(fù)的1個(gè)陽(yáng)電荷殘基精氨酸（R）和2個(gè)疏水氨基酸所構(gòu)成，使通道具有電壓感受器的作用。HypoPP突變位點(diǎn)HypoPP發(fā)病機(jī)制位于鈉通道突變結(jié)構(gòu)域II的S4區(qū)

R669H,R672H/G/S/C突變和結(jié)構(gòu)域III的S4區(qū)R1132Q突變的功能研究發(fā)現(xiàn)，突變位點(diǎn)產(chǎn)生了一個(gè)獨(dú)立于正常離子通道孔的附屬離子通道，稱(chēng)為門(mén)控孔電流（thegatingporecurrent，Igp)。這個(gè)Igp在靜息電位時(shí)是激活的，在去極化（激活電壓感受器）時(shí)關(guān)閉。在靜息電位時(shí)Igp攜帶一個(gè)質(zhì)子或Na+流導(dǎo)致肌纖維去極化。SokolovS,ScheuerT,CatterallWA.Gatingporecurrentinaninheritedionchannelopathy.Nature2007;446:76-78目前的假說(shuō)認(rèn)為，在細(xì)胞外血鉀濃度正常（3.5-5.5mmol/L）時(shí)，靜息電位由90mV去極化到87.3mV，去極化并不明顯。但是，細(xì)胞外鉀濃度降低到3.0mmol/L以下，靜息電位纖維去極化到60mV，產(chǎn)生電壓依賴(lài)的鈉通道失活，弛緩性肌肉麻痹、細(xì)胞病理學(xué)等周期性麻痹的特征。HypoPP發(fā)病機(jī)制BurgeJA,HannaMG.Novelinsightsintothepathomechanismsofskeletalmusclechannelopathies.CurrNeurolNeurosciRep.2012Feb;12(1):62-9.我國(guó)周期性麻痹臨床組學(xué)的調(diào)查中國(guó)PP患者的總體特征散發(fā)為主(約80%)，家族少見(jiàn)(西方國(guó)家與此相反)發(fā)病高峰（20～40歲），西方國(guó)家（10～20歲）男性患者比例（約97％）,西方國(guó)家（約62％）中西方臨床表型差異的原因尚不清楚，結(jié)合遺傳學(xué)調(diào)查，推測(cè)可能和基因突變位點(diǎn)有關(guān)

我國(guó)周期性麻痹患者遺傳學(xué)調(diào)查研究方法：候選基因篩查法收集患者臨床資料及血樣

提取基因組DNA

測(cè)序結(jié)果分析

良性多態(tài)

責(zé)任突變

PCR-直接測(cè)序PCR反應(yīng)研究結(jié)果共7個(gè)家系和1例散發(fā)患者發(fā)現(xiàn)已知突變我們對(duì)攜帶突變的家系進(jìn)行了基因型和臨床表型相關(guān)性研究。不同基因突變臨床表型的差異比較4個(gè)家系的女性和男性外顯率和臨床表型的差異比較CACNA1SR528HCACNA1SR1239HSCN4AR672HSCN4AR672HCACNA1SR528HCACNA1SR1239HSCN4AR672HSCN4AR672HCACNA1SR528HCACNA1SR1239HSCN4AR672HSCN4AR672HHypoPP家系基因型和臨床表型相關(guān)性研究CACNA1S和SCN4A基因突變

臨床表型的差異比較女性和男性外顯率和臨床表型的差異比較PP治療探索-國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)周期性麻痹至今為止沒(méi)有有效和標(biāo)準(zhǔn)的治療。40年前，美國(guó)羅切斯特大學(xué)Dr.Griggs在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，部分周期性麻痹患者對(duì)碳酸酐酶抑制劑（乙酰唑胺/雙氯非那胺）治療有效，作用機(jī)制不明。我們團(tuán)隊(duì)參與了PP國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良緩慢進(jìn)行性加重的對(duì)稱(chēng)性肌無(wú)力和肌萎縮為特點(diǎn)的遺傳性肌肉變性疾病遺傳方式為常染色體顯性、隱性和X連鎖遺傳大多數(shù)病例有明確的家族史肌營(yíng)養(yǎng)不良分類(lèi)DMD與BMD面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良（FSHD）Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良DMD臨床特征DMD（X連鎖隱性遺傳）1/3500男性活嬰1/3病例為散發(fā)性常在幼兒期起?。∪鈮乃?、肌酶升高）在3~5歲前臨床上難以識(shí)別主要癥狀行走延遲易摔跤步態(tài)異常（搖擺步態(tài)/鴨步）DMD臨床特征肢體無(wú)力（肢帶型）脊柱前凸頸屈肌無(wú)力，可較早出現(xiàn)Gower’s征陽(yáng)性DMD臨床特征腓腸肌假性肥大(4-5yrs)腱反射減弱膝反射早期即減弱，踝反射較遲肌容積減少關(guān)節(jié)攣縮，尤其是踝關(guān)節(jié)擴(kuò)張性心肌病IQ減低（平均為88）30%病例有頭顱MRI異常信號(hào)CK明顯增高，EMG顯示肌源性改變BMD臨床特征發(fā)病率為DMD的1/10常在7歲后和20歲左右發(fā)病30歲前多能行走首發(fā)癥狀常為活動(dòng)后痙攣性絞痛假性肌肉肥大Gower’s征陽(yáng)性擴(kuò)張性心肌病IQ減低較DMD少見(jiàn)，但較常人多見(jiàn)CK增高，EMG顯示肌源性改變遺傳學(xué)致病基因dystrophy位于Xp2170%是由于基因缺失或重復(fù)突變30%是由于點(diǎn)突變基本原則DMD為框移突變改變了讀碼框而致病BMD為讀碼框結(jié)構(gòu)完整，但功能障礙而致病組織病理學(xué)肌纖維大小不等肌纖維壞死和再生肌內(nèi)膜纖維化中心核增多小纖維群組合高度收縮（透明樣變性）肌纖維炎性細(xì)胞浸潤(rùn)免疫組化免疫組化能確定DMD、BMD肌膜dystrophin蛋白缺失可有助于與LGMD的鑒別強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)病機(jī)制（Etiology）癥狀學(xué)（Symptoms）體征（Signs）電生理（Electrophysiology）強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良1型(DM1)

Etiology常染色體顯性遺傳

萎縮性肌強(qiáng)直蛋白激酶(DMPK基因),chromosome19q13.2CTG三核苷酸串聯(lián)重復(fù)（動(dòng)態(tài)突變）(repeats3-37normal50-99milddiseasemanifestation﹥99confirmsthedisease)異常擴(kuò)增的CTG三核苷酸影響基因表達(dá)，對(duì)細(xì)胞有毒性損害而發(fā)病癥狀肢體遠(yuǎn)端肌強(qiáng)直，萎縮，無(wú)力

認(rèn)知功能受損白天睡眠增多

otherorgan

systems50歲之前發(fā)生白內(nèi)障胃腸道癥狀呼吸衰竭心律失常內(nèi)分泌系統(tǒng):胰島素抵抗和糖尿病，禿發(fā)，性功能障礙DM1體征斧狀臉:

顳肌和咬肌萎縮；鵝頸禿發(fā)肌萎縮和無(wú)力：前臂屈肌，手指屈肌，踝背屈無(wú)力發(fā)生較早肌強(qiáng)直：握拳或叩診有“warm-up’’effect：反復(fù)活動(dòng)，肌強(qiáng)直好轉(zhuǎn)。DM1電生理神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)：輕微長(zhǎng)度依賴(lài)性軸索損害多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病針極肌電圖：肌強(qiáng)直放電（肢體遠(yuǎn)端肌肉明顯），‘‘盈虧征’’；DM1強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良2

型(DM2)

發(fā)病機(jī)制常染色體顯性遺傳鋅指蛋白9基因的內(nèi)含子1（chromosome3q21）CCTGrepeat

expansion(repeats11-26normal27-74pre-mutation﹥75pathological)PathomechanismsdefectinthesplicingofCLC-1mRNA面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良（FSHD）：臨床特征肩帶骨肌肉、面部肌肉（無(wú)眼外肌受累）、足背屈肌受累，癥狀多從上向下發(fā)展，但臀部肌肉最后受累，癥狀常為不對(duì)稱(chēng)性脊柱側(cè)凸（32%）視網(wǎng)膜病變感覺(jué)神經(jīng)性耳聾不穩(wěn)定性高血壓CK：正常到幾倍增高EMG：肌源性損害，程度可較輕Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良：

臨床特征X連鎖隱性遺傳，5-15歲緩慢起病關(guān)節(jié)攣縮：可在出現(xiàn)在肌肉無(wú)力(病人常在12歲前出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮)脊柱強(qiáng)直，彎腰轉(zhuǎn)身困難肱骨肌、腓骨肌無(wú)力，三角肌常不受累上肢受累早于下肢Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良：實(shí)驗(yàn)室檢查常見(jiàn)心臟受累常在20~40歲間出現(xiàn)心臟癥狀可表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)緩、房性心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、心源性猝死CK增高多小于10倍正常值EMG：肌源性損害肌肉病理：免疫組化染色可見(jiàn)肌核emerin蛋白表達(dá)缺失遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良一組遺傳方式各異以四肢遠(yuǎn)端肌萎縮，肌無(wú)力為主要表現(xiàn)的肌病Nonaka常染色體隱性遺傳GNE基因突變（9p12-11)CK正常的1-5倍早期癥狀：小腿前肌受損，患者出現(xiàn)足下垂和跨越步態(tài)發(fā)病年齡：15-30歲肌肉病理：鑲邊空泡治療無(wú)特異治療.DMD病人應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療可改善肌肉無(wú)力、延緩疾病的惡化。對(duì)癥支持治療。肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃裕℉epatolenticular degeneration,HLD）是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病。主要病變?yōu)榛坠?jié)變性，肝硬化和腎損害。由KinnearWilson（1912）首先進(jìn)行了經(jīng)典描述，故亦稱(chēng)Wilson?。╓ilsondisease,WD）。人群發(fā)病率為0.5～3/10萬(wàn)，青少年發(fā)病病因與發(fā)病機(jī)制銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶的基因ATP7B突變（13q14～21）導(dǎo)致血清銅藍(lán)蛋白減少銅代謝障礙、過(guò)量銅可損害腦、肝、腎、角膜等器官功能障礙肝豆?fàn)詈俗冃圆∪水a(chǎn)生銅代謝障礙的機(jī)制突變方式包括轉(zhuǎn)換（A-G）、顛換（C-G）、缺失（CCC-CC）和插入（T-TT），其中以顛換（C-G）最常見(jiàn)WD基因的2、5、7、8、10、12及14～20號(hào)外顯子至少有186種突變存在，國(guó)內(nèi)研究證實(shí)第8和第12外顯子可能是中國(guó)人的突變熱區(qū)病理腦：基底節(jié)肝：大、小結(jié)節(jié)混合性肝硬化角膜：邊緣后彈力層及內(nèi)皮細(xì)胞漿內(nèi)銅顆粒沉積臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)震顫舞蹈樣動(dòng)作帕金森樣癥狀步態(tài)異常構(gòu)音障礙假性球麻痹肌張力障礙癲癇發(fā)作偏頭痛樣頭痛失眠精神癥狀抑郁神經(jīng)癥個(gè)性改變精神異常肝病癥狀轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高慢性肝炎肝硬化暴發(fā)性肝功能衰竭（伴/不伴溶血性貧血）眼部癥狀K-F環(huán)其他腎臟異常：蛋白尿輔助檢查銅生化測(cè)定：銅藍(lán)蛋白降低、和尿銅升高是本病診斷的重要依據(jù)肝、腎功能影像學(xué)基因診斷診斷根據(jù)青少年起病、典型的錐體外系癥狀、肝病體征、角膜K-F環(huán)和陽(yáng)性家族史等診斷不難。如果CT或MRI有雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)對(duì)稱(chēng)性影像改變和血清銅藍(lán)蛋白顯著降低和尿銅排出量增高則支持本病。對(duì)于診斷困難者，應(yīng)爭(zhēng)取肝臟穿刺作肝銅檢查；基因檢測(cè)可證實(shí)ATP7B基因突變。Wilson病K-F環(huán)肝豆?fàn)詈俗冃缘腗RI表現(xiàn)（T1WI）A：T1WI提示雙側(cè)蒼白球表現(xiàn)為高信號(hào)；B：T1WI提示中腦信號(hào)增高；治療本病屬為數(shù)不多的可控制的神經(jīng)遺傳病目前治療體現(xiàn)在“臨床和代謝”2個(gè)水平主要原則為“減少銅攝入”和“增加銅排出”兩個(gè)方面低銅飲食藥物治療排銅：青霉胺、曲恩汀抑制銅吸收：鉬劑、鋅劑對(duì)癥治療手術(shù)治療基因治療警示臨床中應(yīng)緊記本病為較少的可治療的遺傳性疾病，早期診斷、早期治療，一般較少影響生活質(zhì)量和生存期。少數(shù)病情進(jìn)展迅速或未經(jīng)治療出現(xiàn)嚴(yán)重肝和神經(jīng)系統(tǒng)損害者預(yù)后不良。腓骨肌萎縮癥腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Toothdisease,CMT）或遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)性周?chē)窠?jīng)病由Charcot、Marie和Tooth（1886）首先報(bào)道，發(fā)病率為1/2500。典型患者表現(xiàn)為遺傳性慢性運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病。臨床特點(diǎn)是上下肢遠(yuǎn)端肌肉進(jìn)行性無(wú)力和萎縮，伴有輕到中度感覺(jué)減退，腱反射減弱和弓形足。根據(jù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度不同將CMT分為1型（脫髓鞘型）和2型（軸索型）CMT1型主要為常染色體顯性遺傳流行病學(xué)最常見(jiàn)類(lèi)型，約占CMT70%好發(fā)年齡：10~20歲男女比例：1:1主要癥狀行走困難或足變形對(duì)稱(chēng)性遠(yuǎn)端足無(wú)力約2/3病例有上肢受累CMT1型臨床特征高弓足或平板足（75%）輕度脊柱后彎（10%）足部肌肉、脛前肌萎縮外周神經(jīng)肥大（25%）踝反射消失（接近100%）輕度感覺(jué)障礙（振動(dòng)覺(jué)、觸覺(jué)減退）不對(duì)稱(chēng)性（10%）CMT1型臨床特征緩慢進(jìn)展少數(shù)病例在懷孕期加重臨床變異型Roussy-Levy綜合征（CMT1+震顫）早發(fā)性全身性無(wú)力CMT1型CMT1型下肢遠(yuǎn)端肌萎縮、高足弓、耳大神經(jīng)增粗CMT1型CMT2型主要為常染色體顯性遺傳流行病學(xué)約占33%的CMT病例起病年齡20歲左右，稍晚于CMT1，也可在中年發(fā)病臨床特征臨床表現(xiàn)接近CMT1較少有足和脊柱畸形周?chē)窠?jīng)肥大、上肢受累、腱反射低下等較少見(jiàn)20%可無(wú)癥狀輔助檢查神經(jīng)電生理檢查CMT1型正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度<38m/S（正常50m/S以上）CMT2型運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正?；蚪咏Ｉ窠?jīng)病理學(xué)檢查CMT1型：脫髓鞘、“洋蔥頭”樣改變CMT2型：軸突變性、有髓纖維減少