九藥物遺傳學(xué)

藥物反應(yīng)差異的現(xiàn)象：對(duì)“水楊酸鈉”產(chǎn)生不良反應(yīng)時(shí)，個(gè)體間巨大的劑量差異,一些個(gè)體服用>100g始發(fā)生反應(yīng)；另一些個(gè)體僅服用數(shù)克即出現(xiàn)反應(yīng)；在朝鮮戰(zhàn)爭(zhēng)期間，美國(guó)士兵使用伯氨喹啉預(yù)防瘧疾。約10％的黑人士兵發(fā)生溶血并繼發(fā)急性貧血（但可以自身限制）。少數(shù)白人士兵（通常是地中海血統(tǒng)）患上一種相似的但更為嚴(yán)重的溶血性貧血。藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）Motulsky（1957）年提出：不同個(gè)體對(duì)藥物的異常反應(yīng)是由于遺傳決定的酶缺陷引起的；“藥物遺傳學(xué)”術(shù)語最初是由Vogel于1959年提出，用于反映藥物和遺傳之間的關(guān)系。其提出這一概念的背景是生化遺傳學(xué)正取得巨大進(jìn)展之時(shí)，一個(gè)基因一種酶的概念正得以確立。并且臨床也看到了個(gè)體間藥物作用的巨大差異。藥物遺傳學(xué)發(fā)展中一些重要工作Carson（1956）研究發(fā)現(xiàn)，部分個(gè)體對(duì)伯氨喹啉敏感（誘發(fā)性貧血)是由于其紅細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度降低；其根本原因是葡萄糖－6－磷酸脫氫酶（G6PD）的遺傳性缺陷。G6PD催化磷酸己糖旁路的第一步。葡萄糖這一代謝途徑的一個(gè)重要功能是產(chǎn)生NADPH（還原型輔酶II），后者對(duì)于維護(hù)谷胱甘肽和巰基水平，以保護(hù)細(xì)胞蛋白免受氧化劑損害是必需G6PD缺乏者可誘發(fā)貧血的藥物藥物類別藥物舉例1.抗瘧藥伯胺喹啉2.解熱鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸3.呋喃類呋喃唑酮4.磺胺類磺胺吡啶5.砜類硫氧二砜6.其它氯霉素Kalow和Genest（1957）證實(shí)個(gè)體對(duì)肌松藥琥珀膽堿的反應(yīng)差異主要是血清膽堿酯酶的親和力差異所致。對(duì)“異煙肼”，病人服用后存在“快失活型”和“慢失活型”。而慢失活型者，臨床上易出現(xiàn)服用“異煙肼”導(dǎo)致的副作用，如多發(fā)性神經(jīng)炎。Evans（1960）發(fā)現(xiàn)這種代謝的個(gè)體間差異受遺傳控制無過氧化氫酶癥：日本醫(yī)生Takahara1959年發(fā)現(xiàn)。他用過氧化氫給一女孩清創(chuàng)時(shí)傷口滲出的血液轉(zhuǎn)棕黑色（正常時(shí)為鮮紅色），考慮該女孩缺乏可將過氧化氫分解為水和氧的過氧化氫酶。測(cè)定人群血清過氧化氫酶含量可區(qū)分三種表型：正常純合型，半量雜合型，缺乏酶活性的純合型。過氧化氫酶基因定位于染色體11p13基因突變形式：結(jié)構(gòu)基因突變調(diào)控基因突變個(gè)體數(shù)藥物反應(yīng)的個(gè)體變異可以是連續(xù)的或不連續(xù)的

藥物反應(yīng)的連續(xù)變異可以得到一個(gè)單峰的曲線，頻數(shù)分布呈單眾數(shù)分布。藥物代謝受控于多基因個(gè)體數(shù)

對(duì)于不連續(xù)的變異，頻數(shù)分布曲線呈雙眾數(shù)或三眾數(shù)。藥物代謝可能受單基因控制，如，R（顯性）、r（隱性）基因注意區(qū)別（非遺傳性）機(jī)體身體狀況對(duì)藥物代謝的影響。藥物遺傳學(xué)研究的任務(wù)闡明遺傳因素在機(jī)體對(duì)藥物和外源性物質(zhì)反應(yīng)個(gè)體差異中的作用。主要運(yùn)用個(gè)體間基因序列的變異性來說明藥物反應(yīng)個(gè)體差異的發(fā)生機(jī)制。用遺傳分析指導(dǎo)用藥，提高藥物臨床效果。

藥物遺傳學(xué)提出之初主要是從單基因的角度對(duì)藥物和遺傳之間的關(guān)系進(jìn)行研究，認(rèn)為藥物代謝過程中涉及各種酶和受體，他們都是基因控制下形成的蛋白質(zhì)。如果基因突變產(chǎn)生異常的酶，或酶合成障礙，藥物代謝過程就要發(fā)生改變，從而引起異常的藥物反應(yīng)。目前認(rèn)為更應(yīng)該放入個(gè)體的遺傳背景、細(xì)胞基因組整體加以考慮。“藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）”的提出20世紀(jì)90年代后期，隨著人類基因組計(jì)劃的提出和實(shí)施進(jìn)展，人類對(duì)藥物與遺傳之間關(guān)系的研究也在不斷深化。認(rèn)識(shí)到，藥物與遺傳之間的關(guān)系十分復(fù)雜性，不能僅用單基因的方法進(jìn)行研究，提出“藥物基因組學(xué)”概念：在基因組背景下，研究基因變異與藥效、藥物安全性之間的關(guān)系。藥物基因組學(xué):從基因和基因表達(dá)水平解釋個(gè)體間藥物反應(yīng)差異的根本機(jī)制；運(yùn)用人類基因組研究的最新理論和技術(shù)成果，綜合多個(gè)學(xué)科來研究藥物的作用；目標(biāo)：發(fā)現(xiàn)新的藥物相關(guān)的靶點(diǎn)，闡明決定藥物療效和毒副作用基因的作用機(jī)制。藥物遺傳學(xué)：主要研究藥物作用譜中狹窄的藥物代謝遺傳差異的作用機(jī)制，側(cè)重于特異位點(diǎn)的遺傳學(xué)變化。藥物基因組學(xué)：研究決定藥物行為和敏感性的整個(gè)基因組表達(dá)譜，從細(xì)胞基因組每一個(gè)可能的分析靶點(diǎn)入手，研究各種基因的變異與藥效及藥物安全性之間的關(guān)系。藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)的差異藥物代謝相關(guān)蛋白的多態(tài)性與藥物反應(yīng)的關(guān)系基因座表型藥物反應(yīng)改變N－乙酰轉(zhuǎn)移酶乙?；涌旎驕p慢異煙肼氨苯砜減慢，毒性神經(jīng)炎減慢，膀胱癌二氫嘧啶脫氫酶滅活降低5－氟尿嘧啶增強(qiáng)毒性作用兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化水平增高或減低左旋多巴甲基多巴藥物反應(yīng)發(fā)生改變2腎上腺素受體下調(diào)作用增強(qiáng)沙丁胺醇對(duì)哮喘的控制作用減弱5-羥色胺受體可變的多態(tài)性錄氮平治療效果的多樣性多藥耐藥相關(guān)蛋白腫瘤細(xì)胞高表達(dá)阿霉素，長(zhǎng)春新堿等耐藥藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性絕大多數(shù)的藥物進(jìn)入機(jī)體后必須經(jīng)過相應(yīng)的代謝酶處理后才能發(fā)揮作用和排除體外：5-Fu是一種核苷類似物，進(jìn)入機(jī)體以后經(jīng)胸苷激酶轉(zhuǎn)化，以5-氟-2-脫氧尿苷摻入細(xì)胞DNA和RNA，干擾DNA和RNA的正常功能。藥物代謝酶活性的高低直接影響藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間。廣譜性的代謝酶類：（1）細(xì)胞色素P450；（2）N-乙酰轉(zhuǎn)移酶特異性的代謝酶類：（1）兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶；（2）巰基嘌呤-S-甲基轉(zhuǎn)移酶藥物靶受體的遺傳多態(tài)性可以從以下幾個(gè)方面影響個(gè)體間藥物效應(yīng)的差異：（1）受體與藥物的親和力（2）受體本身的穩(wěn)定性和受體的調(diào)節(jié)能力（3）受體與信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的偶合或與靶基因的結(jié)合能力的改變（4）多個(gè)受體之間的調(diào)節(jié)作用藥物反應(yīng)的多基因控制（藥物代謝和藥物受體基因）藥物濃度藥物代謝表現(xiàn)型受體表現(xiàn)型療效毒性（%）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性很多藥物進(jìn)入機(jī)體后必須和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，才能被運(yùn)輸?shù)狡渥饔玫陌形稽c(diǎn)而發(fā)揮作用。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括：膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，血清轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性高低直接影響某些藥物的作用。MDR1/P-糖蛋白表達(dá)與腫瘤化療。藥物基因組學(xué)與癌癥的化療癌癥的化學(xué)治療多以細(xì)胞的遺傳物質(zhì)為作用靶點(diǎn)，破壞增殖細(xì)胞遺傳物質(zhì)的復(fù)制，以達(dá)到殺滅癌細(xì)胞的目的。臨床使用的多數(shù)抗癌藥物相對(duì)缺乏組織細(xì)胞的特異性，臨床應(yīng)用時(shí)可參引的指標(biāo)非常有限，實(shí)施“標(biāo)準(zhǔn)”治療方案，個(gè)體間藥物反應(yīng)和臨床療效差異很大。例：消化道腺癌5-FU化療敏感性與亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)基因C677T多態(tài)性的關(guān)系核酸切除修復(fù)（NER）系統(tǒng)ERCC2（即XPD）基因Lys751Gln（AC）、Asp312Asn（GA）、C156A（silent,CA），XRCC1基因Arg399Gln（GA）與鉑類藥物的化療敏感性。

二氫嘧啶脫氫酶活性與5-FU毒性之間的關(guān)系。高通量分析技術(shù)：SNP分析芯片等藥物基因組學(xué)與基因單核苷酸多態(tài)性（SNPs）分析例：多重耐藥基因的表達(dá)與腫瘤化療的敏感性；乳腺癌中erb-B-2基因擴(kuò)增臨床化療效果較差。高通量技術(shù)：基因表達(dá)分析芯片