氨磺必利簡介

會(huì)計(jì)學(xué)1氨磺必利簡介2精神分裂癥的多巴胺假說中腦－額葉和中腦－邊緣多巴胺通路陰性癥狀陽性癥狀額葉皮質(zhì)

活動(dòng)低下邊緣系統(tǒng)

活動(dòng)過度第1頁/共15頁3氨磺必利雙重作用機(jī)制阻斷突觸后多巴胺受體，抑制多巴胺傳導(dǎo)信號(hào)，主要控制陽性癥狀中腦－額葉通路突觸前結(jié)合中腦－邊緣通路

突觸后結(jié)合阻斷突觸前多巴胺受體，增加多巴胺的分泌，主要控制陰性癥狀氨磺必利第2頁/共15頁

氨磺必利獨(dú)特神經(jīng)生化與藥理特性

---3個(gè)高度選擇性

對DA能系統(tǒng)的選擇性。對D2,D3有高度選擇性和親和性，對D1,D4,D5亞型卻無任何識(shí)別能力，對其它神經(jīng)遞質(zhì)受體和藥物作用位點(diǎn)也缺乏顯著的親和力對邊緣系統(tǒng)D2/D3受體選擇性。經(jīng)體內(nèi)放射配體實(shí)驗(yàn)證實(shí)對突觸前DA自身受體的選擇性。低劑量下ASP（≤10mg/kg動(dòng)物實(shí)驗(yàn))選擇性阻斷突觸前DA受體，消除突觸前抑制，使DA進(jìn)入間隙量釋放增加;高劑量下(ASP>40-80mg/kg動(dòng)物實(shí)驗(yàn))選擇性阻斷突觸后多巴胺受體.使DA結(jié)合位點(diǎn)減少SchoemakerH,ClaustreY,FageDetal.NeurochemicalcharacteristicsofAmisulpride,anatypicaldopamineD2/D3receptorantagonistwithbothpresynapticandlimbicselectivity.TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics1997;280:83-97D2/D3第3頁/共15頁5Meta分析:效應(yīng)大小與傳統(tǒng)抗精神病藥的比較隨機(jī)有效性試驗(yàn)的Meta分析：10個(gè)非典型抗精神病藥與傳統(tǒng)抗精神病藥的比較124項(xiàng)隨機(jī)對照有效性試驗(yàn)（n=18272例

精神分裂癥患者）DavisJMetal.ArchGenPsychiatry2003*一個(gè)0,25的效應(yīng)大小單位對應(yīng)于

4-6PANSS分值或

3-4BPRS分值的變化氨磺必利49%29%25%21%第4頁/共15頁6強(qiáng)效全面控制精神分裂癥的總體癥狀如果95%CI與x軸不重疊，則P<0.05LeuchtS,CorvesC,ArbterD,etal.

Second-generationversusfirst-generationantipsychoticdrugsforschizophrenia:ameta-analysis.LancetJT-Lancet,2009,373(9657):31-41.氨磺必利第5頁/共15頁強(qiáng)效控制精神分裂癥患者的陰性癥狀Z檢驗(yàn)效應(yīng)值00.1氨磺必利奧氮平喹硫平利培酮舍吲哚LeuchtS,etalAmisulpride,anUnusual”Atypical”Antipsychotic:AMeta-AnalysisofRandomizedControlledTrials.AmJPsychiatry.2002:159(2):180-90第6頁/共15頁8NewcomerJW.CNSDrugs.2005;19Suppl1:1-93.氨磺必利對體重影響輕微-0.500.040.710.8024.154.4510周內(nèi)的體重增加(kg)，所有研究的Meta分析安慰劑齊拉西酮阿立哌唑氨磺必利利培酮喹硫平舍吲哚奧氮平氯氮平體重的平均變化(kg)第7頁/共15頁DavidTaylor,CarolPaton,ShitijKapur.TheMaudsleyPrescribingGuidelines.2009:102-22.+++HighIncidence/Severity++Moderate+Low–VeryLow總體安全性良好

2009TheMaudsleyPrescribingGuidelines藥物糖尿病與糖耐量降低危險(xiǎn)對血脂的影響體重增加QTc影響錐體外系副反應(yīng)體位性低血壓過度鎮(zhèn)靜抗膽堿能作用泌乳素升高氨磺必利–No文獻(xiàn)+++–––+++氯氮平++++++++++–+++++++++–奧氮平+++++++++++/–+++++喹硫平++++++++–+++++–利培酮++++/+++++++++++++++高發(fā)生率++中等+低等–非常低第8頁/共15頁10

氨磺必利---藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

Tmax1=1hrCmax1=38ng/mlTmax2=3hrCmax2=54ng/ml半衰期(T?)=12hr很少經(jīng)過肝臟代謝血漿蛋白結(jié)合率弱(16%)腎臟排泄：多以原形從尿中排泄高碳水化合物影響該藥的吸收SchoemakerH,ClaustreY,FageDetal.NeurochemicalcharacteristicsofAmisulpride,anatypicaldopamineD2/D3receptorantagonistwithbothpresynapticandlimbicselectivity.TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics1997;280:83-97藥物相互作用少第9頁/共15頁氨磺必利血濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)經(jīng)《DAS2.0》實(shí)用藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算程序處理，根據(jù)試驗(yàn)制劑和參比制劑氨磺必利AUC0-48計(jì)算試驗(yàn)制劑的相對生物利用度。同時(shí)對主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行方差分析、雙單側(cè)t檢驗(yàn)和（1-2α）置信區(qū)間分析，評價(jià)試驗(yàn)制劑和參比制劑的生物等效性。齊魯帕可和賽諾菲索里昂藥時(shí)曲線第10頁/共15頁結(jié)果參數(shù)齊魯帕可0805001賽諾菲索里昂CF416AUC0-48(ug.h.mL-1)3.01±0.862.94±0.88AUC0-∞(ug.h.mL-13.09±0.883.01±0.92Cmax(ng.mL-1)392.19±135.35419.84±154.25tmax(h)3.70±0.803.80±0.77t1/2(h)9.42±3.028.89±3.05F(%)104.00±17.10試驗(yàn)制劑AUC0～t為參比制劑的102.6%，在等效標(biāo)準(zhǔn)80%-125%范圍內(nèi),(1-2α)置信區(qū)間[96.4,109.2]，合格；試驗(yàn)制劑Cmax為參比制劑的93%,在等效標(biāo)準(zhǔn)70%-143%范圍內(nèi),(1-2α)置信區(qū)間[82.4,105.1]，合格；試驗(yàn)制劑氨磺必利片相對生物利用度F為104.0%±17.1%。第11頁/共15頁齊魯帕可和賽諾菲索里昂價(jià)格比較規(guī)格：200mg*20片賽諾菲索里昂390元/盒齊魯帕可199元/盒第12頁/共15頁總結(jié)帕可（氨磺必利）具有獨(dú)特的藥理特性：雙重作用機(jī)制決定了高劑量快速治療陽性癥狀，低劑量持久緩解陰性癥狀；保證了患者在急性期、鞏固期、維持期只需調(diào)整藥物劑量即可達(dá)到全程治療，避免了因換藥帶來的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對大腦邊緣系