急性冠狀動脈綜合征的性別差異

摘要急性冠狀動脈綜合征(ACS)具有發(fā)病急、并發(fā)癥多、病死率高等特點，盡管近年來對女性ACS患者的健康評估越來越受到關注，但該人群的臨床結(jié)局仍比男性患者差。與性別特征相關的ACS易感性和預后差異仍存在許多未知；而目前基于循證醫(yī)學證據(jù)制定的診療手段，更多依據(jù)以男性為代表的患者群體。本文對近5年國內(nèi)外的研究概況進行綜述，提供不同性別ACS患者在危險因素、臨床表現(xiàn)和預后方面的新證據(jù)。急性冠狀動脈綜合征(acutecoronarysyndromes,ACS)是臨床中最常見的致死原因，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，心源性死亡在男性和女性中分別占49%和40%C1]o盡管大量證據(jù)顯示，在ACS的危險因素、臨床表現(xiàn)、合并癥、治療效果及預后上都存在性別差異，但其原因仍未能說明。新近澳大利亞學者回顧性分析了近6萬名在墨爾本3個急診室就診的非創(chuàng)傷性胸痛患者的資料；經(jīng)多變量分析顯示，女性患者被首診為ACS的缺乏18%,只有不到16%的女性患者在發(fā)病lh內(nèi)接受急診醫(yī)生檢查，其中低于20%的患者進行肌鈣蛋白檢測，而入院接受專科疾病管理的缺乏36%。然而，這些女性患者在急診室的死亡風險要比男性高35%,住院期間死亡風險高36%2、研究結(jié)果并不意外，與既往的隊列研究結(jié)論相似。迄今為止，尚無針對女性特有的診療手段出現(xiàn)，使得女性ACS的改善率遠不及男性。一、ACS高危因素的性別差異ACS發(fā)病的危險因素較多，針對性別特征的隊列和橫斷面研究顯示，女性ACS患者的平均發(fā)病年齡明顯高于男性。據(jù)歐洲一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性ACS發(fā)病年齡平均比男性晚7年,3、我國31個省市及自治區(qū)的108家醫(yī)院參與的中國急性心肌梗死注冊登記研究(CAMI)同樣提示，女性和男性急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction,AMI)患者平均年聆分別為(68.76±10.5)歲和(60.83±12.4)歲=。女性患ACS年齡顯著高于男性，主要與絕經(jīng)后內(nèi)分泌環(huán)境發(fā)生改變相關。在絕經(jīng)前，雌激素可通過調(diào)節(jié)血脂水平、抗氧化、降低纖維蛋白原及凝血因子活性、抑制血小板黏附等方面發(fā)揮對心血管系統(tǒng)的保護作用。而隨著女性絕經(jīng)期到來，雌激素水平顯著下降，男女的心血管疾病危險性趨于一致。男性容易體重超標，而女性的肥胖發(fā)病率高，與撫養(yǎng)孩子和家務限制了女性鍛煉，以及產(chǎn)后體重增加等有關。AMI年輕患者抑郁病癥研究（VIRGO研究）數(shù)據(jù)顯示，6、中青年女性AMI患者較男性具有更差的社會經(jīng)濟狀態(tài)，更大的精神負擔和更低的生活質(zhì)量，不利于健康保障和相關心血管危險因素的控制?；?41個隊列研究的薈萃分析說明，雖然女性吸煙比例低于男性，但女性吸煙者發(fā)生致死性和非致死性心血管事件風險比男性高，尤其是年齡小于45歲的女性"I。吸煙的抗雌激素作用可能與年輕女性吸煙者患心血管疾病的風險增加有關。據(jù)報道，在接受口服雌激素替代治療的吸煙女性中，血漿雌激素水平比不吸煙女性低40%至70%；而且，吸煙對血漿脂蛋白的影響也存在性別差異9.吸煙女性的血漿甘油三酯明顯增高，進而影響低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平與男性相比，女性ACS患者較多合并高血壓、糖尿病、血脂異常、心力衰竭和心房顫抖等疾病一。，。心肌梗死相關可變危險因素52國研究（INTERHART）說明，高血壓、糖尿病與女性ACS相關性更強。女性血壓水平顯著高于男性，考慮與女性ACS發(fā)病年齡晚相關，即雌激素水平下降削弱了其心血管保護作用（加。BraurnwalcP）指出女性糖尿病患者情緒不穩(wěn)定、治療意識差，血糖波動幅度大，更易發(fā)生心血管不良事件，因此糖尿病對女性危害更大，使得女性與男性冠心病相對風險分別為3.3和1.90對年輕人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在患有ACS的青年女性中，抑郁癥、高血壓、糖尿病和肥胖等疾病的患病率要高于年齡相仿的男性，這說明針對ACS的有效治療和預后方面的性別差異不能僅僅歸因于年齡㈠2、調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約有7%?32%的女性患者經(jīng)冠狀動脈造影證實為非阻塞性冠狀動脈粥樣硬化性AM「“，⑷；我國也有研究者報道，在入選的24例青年（18?44歲）女性AMI患者中，有37.5%為非動脈粥樣硬化性AMI,包括結(jié)締組織病性血管炎累及冠狀動脈、甲狀腺功能亢進導致的冠狀動脈痙攣、血液系統(tǒng)疾病繼發(fā)的冠狀動脈血栓栓塞和冠狀動脈瘤近年來，人們還逐漸意識到腸道微生物群在ACS的發(fā)病中起著重要作用。腸道微生物群使體內(nèi)產(chǎn)生一種促動脈粥樣硬化和促血栓形成的代謝物一一三甲基氧化胺，可預測女性和男性ACS患者30d和6個月的生存事件口6:二、不同性別ACS患者的臨床特點80%以上的男性和女性ACS患者以胸痛或胸悶為主要病癥。然而，女性比男性有更多的非胸痛病癥，如頸部疼痛、疲勞、呼吸困難或惡心；因此，更常將病癥歸因于非心臟相關的疾病，如食道反流、壓力或焦慮，⑺。一般來說，女性常常在出現(xiàn)病癥后延遲來就診，使得入院時心電圖改變和肌鈣蛋白水平升高的可能性減小口8\值得注意的是，年輕患者和缺乏典型病癥是急診女性ACS漏診的最主要預測因素，⑼。女性AMI患者更易發(fā)生不典型癥狀的原因包括：高齡；更多合并糖尿病周圍神經(jīng)病變，使疼痛閾值升高；處于圍絕經(jīng)期的AMI女性，存在多種病癥易掩蓋胸痛。三、不同性別ACS患者的診斷相對于男性，女性更多地被診斷為急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMDo這可能與女性AMI患者年齡偏大，較多合并糖尿病，冠狀動脈病變較彌漫，伴有側(cè)支循環(huán)建立等有關。研究發(fā)現(xiàn)，在年齡小于50歲的AMI患者中，女性的Killip分級23級的比例高于男性；女性GRACE積分高危比例顯著高于男性“。二在年齡小于65歲的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術前，女性患者的單支病變和心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流3級比例高于男性"L而在NSTEMI,患者中，女性多為左主干病變，而男性多為多支病變口”。在生物學標記物方面，肌酸激酶、肌酸激酶同工的表現(xiàn)為男性高于女性，而女性B型利鈉肽水平高于男性；提示女性AMI患者心肌損傷程度可能較男性輕，但心功能卻比男性差，并具有較高的發(fā)生心力衰竭的風險㈠8,21、另外，高達10%的AMI患者和三分之一的女性患者的冠狀動脈造影未發(fā)現(xiàn)罪犯血管在這些病例中，鑒別診斷包括心律失常、Takotsubo心肌病、自發(fā)性冠狀動脈夾層（SCAD）、冠狀動脈痙攣（CVS）和心肌炎24,25,26,27、雖然Takotsubo心肌病只占所有ACS病例的3%,但它在絕經(jīng)后女性中的發(fā)病率是正常人的2倍。流行病學研究說明，SCAD在ACS人群中的發(fā)病率為1%?4%,其中年齡小于50歲的女性患者高達35%,懷孕相關的占到43%,而且預后較差；這通常與女性屢次妊娠、精神壓力大、全身性動脈疾病包括肌纖維發(fā)育不良、炎癥、結(jié)締組織病，以及激素治療有關（26）。男性發(fā)生CVS比女性更多見，年齡主要覆蓋40歲到70歲之間的人群，并且與西方國家相比，亞洲人群更容易發(fā)生CVS-，）。吸煙引起男性發(fā)生CVS更為多見。四、性別特征對預后的影響1.短期和長期預后：2016年美國心臟學會首次強調(diào)關注女性ACS患者預后早期、快速和完全地開通梗死相關血管是改善AMI患者預后的關鍵。盡管有證據(jù)說明，高質(zhì)量PCI治療可以局部改善ACS后短期病死率的性別差異，但一致的研究結(jié)果提示，女性ACS患者的短期預后不如男性，尤其是STEMI患者，這主要歸因于高齡、合并癥多、就診延遲以及對指南推薦的藥物治療和心臟康復訓練依從性差”8,29,30,31：。我國有研究者報道，接受PCI治療的女性AMI患者入院至球囊擴張時間較男性長17min”9'瑞典對312006例AMI患者進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性早期再灌注治療比率低于男性，并且在調(diào)整年齡后女性仍是未接受早期再灌注治療的危險因素可見PCI時機是女性ACS患者死亡風險增高的重要因素。KermanshahSTEMI注冊研究說明，女性STEMI患者的住院病死率之所以高于男性，是由于女性合并癥更多，并強調(diào)女性控制ACS危險因素的必要性，特別是糖尿病、高血壓和高脂血癥，以減少基于性別的死亡風險差異另外，即使在血管造影明確冠狀動脈病變后，女性ACS患者接受抗血小板和調(diào)脂治療的二級預防的比例仍然低于男性患者。澳大利亞學者對12103例行PCI術后的AMI患者進行研究發(fā)現(xiàn)，與男性相比，女性使用調(diào)脂藥物的比例更低，這與女性不耐受他汀類藥物及服藥依從性差有關；研究者認為他汀類藥物使用率低，是女性AMI患者不良預后的重要因素之一⑶）。而且，盡管優(yōu)化藥物治療降低病死率后，上述這些性別差異仍然存在。而與短期預后不同，針對ACS長期預后的研究，存在矛盾結(jié)果”2,33,34,35）。研究顯示"21，在PCI術后的AMI患者中，隨著梗死面積的增加，女性左心室射血分數(shù)的下降幅度大于男性，發(fā)生心力衰竭風險更高。挪威學者進行的一項性別差異與AMI患者全因死亡率關系的前瞻性隊列研究”3,，共納入STEMI患者5159例，NSTEMI患者4899例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組AMI患者的5年全因死亡率女性均高于男性。但近些年的研究證據(jù)提示（34,35、女性ACS的長期患病率和死亡率高于男性；而在校正基線變量后，這些性別差異不再明顯。然而，值得注意的是，與年齡相似的男性相比，中青年女性的短期和長期預后均較差（36。2.冠狀動脈再血管化結(jié)果：目前指南推薦對STEMI患者和表現(xiàn)為頑固性心絞痛或電學/血流動力學不穩(wěn)定的NSTEMI患者行急診PCI；建議對臨床表現(xiàn)穩(wěn)定但具有高危風險的NSTEMI患者采用早期介入策略（確診后24h內(nèi)），371。早期介入策略對男性和女性患者都有益處，確診后12h內(nèi)更早期的介入治療可以改善高風險NSTEMI患者的預后，但對女性沒有獲益，這主要與PCI使女性的出血風險和血管并發(fā)癥風險增加有關由于女性PCI術中冠狀動脈易于發(fā)生痙攣，PCI術后發(fā)生再狹窄、反復血運重建、血管入路并發(fā)癥的風險高，因此在做決策時要充分考慮風險和獲益。雖然目前沒有專門針對性別的數(shù)據(jù)結(jié)果，但觀察性研究顯示，即使校正了年齡和合并癥等危險因素，不適合PCI的AMI患者接受早期冠狀動脈旁路移植術（CABG）,女性患者的短期和長期病死率均高于年齡匹配的男性』,田。女性是CABG術后病死率增加的獨立危險因素。相反，圍手術期并發(fā)癥無性別差異，只是胸骨切口感染的發(fā)生率在女性較高。女性動脈血管細小、靶血管移植難度大、較少使用內(nèi)乳動脈，以及術前健康狀況較差等都有可能造成CABG術后結(jié)果的性別差異。3.血栓和出血風險：血栓形成和出血風險也同樣存在性別差異，這歸因于ACS女性年齡偏高、合并癥多、低體重、促凝活性波動大、月經(jīng)周期使用止血藥、應用避孕藥或激素替代療法、妊娠和更年期等“、Chandiramani等，川對ACS患者接受PCI治療的4項前瞻性研究進行薈萃分析，以評價出血風險的性別差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與男性相比，女性出血風險更高；高出血風險的女性年齡偏大，合并癥較多，而男性吸煙比例更高，更多伴有心肌梗死病史和更復雜的冠狀動脈病變。女性PCI術相關的出血高風險，與雌激素依賴的前列腺素分泌和一氧化氮生物活性的增加，以及雌激素直接抑制血小板聚集等因素局部有關。對于絕經(jīng)后女性，無論體重如何，動脈細小、血管入路并發(fā)癥以及不當?shù)目寡ㄋ幬飫┝慷寂c出血高風險相關。普拉格雷與氯口比格雷用于擬行PCI的STEMI患者的比擬研究（TRITON-TIMI38）和抑制血小板與患者轉(zhuǎn)歸（PLATO）研究，43）結(jié)果說明，女性患者應用普拉格雷和替格瑞洛后，非CABG相關的出血事件增加。但是關于比擬氯毗格雷加阿司匹林與單獨應用阿司匹林的薈萃分析顯示，女性與出血事件之間并沒有交互作用：普拉格雷、替格瑞洛等P2Y12抑制劑具有近似的療效和安全性。這些研究數(shù)據(jù)說明，不應限制女性使用P2Y12抑制劑；但應用中需要注意，依據(jù)女性患者的體重和年齡適當調(diào)整抗栓藥物劑量，包括血小板糖蛋白（GP）nb/ma拮抗劑、肝素和普拉格雷等，由此可以減少近四分之一與性別相關的出血風險。近年來，人們越來越注意到孕婦發(fā)生ACS呈上升趨勢口5二妊娠時機體處于高凝狀態(tài)，凝血因子、纖維蛋白原和血管性血友病因子水平升高，蛋白S和C活性降低，1型纖溶酶