第十五章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

SignalTransduction學(xué)習(xí)重點(diǎn)：掌握信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)名詞的概念；掌握經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；掌握經(jīng)典第二信使分子的產(chǎn)生途徑和作用方式SignalTransduction細(xì)胞的社會(huì)性細(xì)胞核內(nèi)的基因社會(huì)（thesocietyofgenes）是指細(xì)胞在其生存環(huán)境中與其它細(xì)胞相互作用、相互依存和相互制約的動(dòng)態(tài)與網(wǎng)絡(luò)化的關(guān)系。機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞社會(huì)（thesocietyofcells）細(xì)胞內(nèi)的生物分子社會(huì)（thesocietyofbiomolecules）SignalTransduction個(gè)體的多樣性（Diversity）：分工與分化。個(gè)體的共性（Unity）：共同語(yǔ)言。

構(gòu)成社會(huì)的兩個(gè)要素：SignalTransduction信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）：通過(guò)化學(xué)信號(hào)分子而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞的生命活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)的現(xiàn)象。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)SignalTransduction(1)synthesisofthesignalingmoleculebythesignalingcell(2)releaseofthesignalingmoleculebythesignalingcell(3)transportofthesignaltothetargetcell(4)detectionofthesignalbyaspecificreceptorprotein(5)achangeincellularmetabolism,function,ordevelopmenttriggeredbythereceptor-signalcomplex(6)removalofthesignal,whichusuallyterminatesthecellularresponseSignalTransductionSignalTransduction一、信號(hào)分子與受體SignalTransduction（一）信號(hào)分子的種類激素神經(jīng)遞質(zhì)局部介質(zhì)SignalTransduction親脂性信號(hào)分子

親水性信號(hào)分子

氣體性信號(hào)分子(NO)

（二）什么是受體？一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）的大分子，當(dāng)與配體結(jié)合后，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）作為將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)化學(xué)或物理的信號(hào)，以啟動(dòng)一系列過(guò)程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng)。

SignalTransduction

A)

與配體結(jié)合的特異性B)

飽和性C)

高親和性D)

可逆性與可競(jìng)爭(zhēng)性E)

有特定的組織細(xì)胞定位，與配體結(jié)合后能引發(fā)特定的生物效應(yīng)。受體必須具備的特性：SignalTransductionSignalTransduction介導(dǎo)物質(zhì)跨膜運(yùn)輸（受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：受體的激活（activation）級(jí)聯(lián)反應(yīng)；受體失敏（desensitization）關(guān)閉反應(yīng)；減量調(diào)節(jié)（down-regulation）降低反應(yīng)。受體的功能：SignalTransductionSignalTransduction受體的類型：細(xì)胞表面受體:為胞外親水性信號(hào)分子所激活。1.離子通道偶聯(lián)的受體（ion-channel-linkedreceptor）2.G-蛋白偶聯(lián)的受體（G-protein-linkedreceptor）3.酶偶聯(lián)的受體（enzyme-linkedreceptor）

細(xì)胞內(nèi)受體:為胞外親脂性信號(hào)分子所激活 激素激活的基因調(diào)控蛋白（胞內(nèi)受體超家族）SignalTransductionThenuclearreceptorsuperfamily二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的蛋白質(zhì)SignalTransductionSignalTransductionRelay：傳播Transduceandamplify：轉(zhuǎn)換和擴(kuò)增Scaffoldandanchor：支架和錨定modulate：調(diào)節(jié)（一）信號(hào)開(kāi)關(guān)（signalingswitches）分子開(kāi)關(guān)（molecularswitch）指處于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑關(guān)鍵部位的一類蛋白質(zhì)，它們可以接受上游信號(hào)而被活化（即進(jìn)入到開(kāi)啟狀態(tài)），進(jìn)而將信號(hào)傳遞給下游的靶分子；又以一定的方式失活（即進(jìn)入到關(guān)閉狀態(tài)），從而終止信號(hào)的傳導(dǎo)。（磷酸化和GTP結(jié)合）SignalTransductionSignalTransduction包括兩大類：A，單體G蛋白（Monomericguaninenucleotidebindingproteins），又稱為小GTP酶（SmallGTPase）或小G蛋白。如：Ras,Ran,Rho,Rac,Cdc42,Arf,EF－Tu.B，三聚體G蛋白（Trimericguaninenucleotidebindingproteins）?；蚍Q為大G蛋白（LargeGproteins）。如：Gs,Gi,Gq.與G蛋白受體偶聯(lián)發(fā)揮作用。G蛋白（Guaninenucleotidebindingproteins,orGTP－bindingproteins,orGproteins）SignalTransductionSignalTransductionSignalTransduction（二）第二信使（secondmessenger）第二信使：配體受體結(jié)合觸發(fā)的胞內(nèi)釋放的信號(hào)分子。包括cAMP、Ca2+、二酰基甘油（diacylglycerol,DAG）、三磷酸肌醇（inositol1,4,5-triphosphate,IP3）等。其他的：PI(3,4,5)P3,IP4,IP6,sphingosine/ceramide,cADP-ribose,polyamines,polyphosphates,double-strandedRNA(dsRNA),etc.SignalTransduction1、環(huán)磷酸腺苷（cyclicAMP,cAMP）2、DAG和IP3SignalTransductionSignalTransductionSignalTransduction質(zhì)膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）通過(guò)代謝產(chǎn)生兩個(gè)第二信使：1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）。IP3動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的內(nèi)源鈣到胞漿，提高了胞內(nèi)鈣濃度。DAG可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C(PKC)。PKC是鈣和磷脂酰絲氨酸依賴性絲／蘇氨酸蛋白激酶。PKC是包括許多成員的分子家族，主要有PKC,PKC,PKC,PKC,,,,,等。PKC主要分布在胞漿中，呈非活性構(gòu)象。當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí)，PIP2水解產(chǎn)生的IP3使胞漿中鈣離子濃度升高，導(dǎo)致胞漿中的PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面。另一方面，PIP2水解引起質(zhì)膜上DAG瞬間積累，DAG使PKC躍遷為活性構(gòu)象，磷酸化特殊蛋白上的絲／蘇氨酸殘基。

SignalTransductionSignalTransduction3、Ca2+ThefertilizationofaneggbyaspermtriggersanincreaseincytosolicCa2+.Ca2+活化各種鈣結(jié)合蛋白，其中一種稱為鈣調(diào)素（Calmodulin，CaM）。鈣調(diào)素有4個(gè)結(jié)構(gòu)域，每個(gè)結(jié)構(gòu)域可結(jié)合一個(gè)鈣離子。鈣調(diào)素本身無(wú)活性，當(dāng)它與Ca2+

結(jié)合后，引起鈣調(diào)素構(gòu)象改變，使之與靶酶結(jié)合形成活化的鈣調(diào)素－酶復(fù)合物，進(jìn)而調(diào)節(jié)酶的活性。與Ca2+/Calmodulin結(jié)合的靶酶包括鈣調(diào)素激酶（CaMK）家族。長(zhǎng)時(shí)間維持胞漿中高濃度的Ca2+

會(huì)使細(xì)胞中毒，質(zhì)膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的鈣泵可將胞漿中的Ca2+泵到細(xì)胞外和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，使胞漿中的Ca2+濃度恢復(fù)到基態(tài)(10-7M)水平。SignalTransduction3、Ca2+SignalTransductionSignalTransduction4、NO信號(hào)SignalTransductionSignalTransduction（三）銜接體蛋白

在描述信號(hào)通路時(shí)，有幾種氨基酸順序在不同的蛋白中重復(fù)出現(xiàn)，這些順序參與許多種蛋白質(zhì)的緊密折疊域的形成，是蛋白與蛋白之間、蛋白和膜油脂之間互相作用的媒介，將蛋白裝配成能執(zhí)行一系列反應(yīng)的多分子功能元件，使受體到效應(yīng)子的轉(zhuǎn)導(dǎo)更為可靠，如Scrhomology（SH2）。三、信號(hào)通路SignalTransduction通過(guò)細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞

G-蛋白偶聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞

1)cAMP信號(hào)通路

2)磷脂酰肌醇信號(hào)通路（雙信使信號(hào)通路）與酶偶聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞SignalTransductionSignalTransduction（一）、G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路G蛋白偶聯(lián)受體（Gproteins-coupledreceptor,GPCR）SignalTransductionSignalTransductionG活化后第二信使通路離子通道SignalTransductionG蛋白的失活cAMP信號(hào)通路SignalTransductionSignalTransduction信號(hào)的放大作用SignalTransductionSignalTransductionDAG/IP3信號(hào)體系（雙信使途徑）SignalTransductionSignalTransduction(1)受體大而復(fù)雜，為7次跨膜的受體超家族(7TMSRs,seventransmembranespanningcellsurfacereceptors,orSerpentinereceptors)，成員超過(guò)1000個(gè)。(2)

配體分子一般較小，種類多。包括核苷酸、氨基酸或脂肪酸及其衍生物、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、外激素、光子（受體為rhodopsin）、氣味分子（odorantreceptors)、味覺(jué)分子、離子（包括質(zhì)子）等，也包括肽類激素、糖蛋白激素等一些較大分子。G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)信號(hào)通路的特點(diǎn)SignalTransduction(3)

配體與受體結(jié)合后，受體通過(guò)構(gòu)象改變而活化。(4)

活化的受體首先與質(zhì)膜內(nèi)片上的三聚體G蛋白結(jié)合，再通過(guò)G蛋白的介導(dǎo)，活化下游靶蛋白（酶或離子通道）。(5)

所傳遞信息和所引發(fā)的效應(yīng)一般涉及細(xì)胞對(duì)機(jī)體外環(huán)境的反應(yīng)，與各大感官的活動(dòng)直接相關(guān)；通過(guò)對(duì)激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胞間信使分子等信號(hào)的接收，整合機(jī)體各個(gè)器官系統(tǒng)中的細(xì)胞活動(dòng)；通路的活化過(guò)程快，細(xì)胞反應(yīng)迅速。G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)信號(hào)通路的特點(diǎn)SignalTransductionSignalTransduction（二）、酶偶聯(lián)受體信號(hào)通路1，受體本身是蛋白激酶，包括：（1）受體酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinases,RTKs)（2）受體絲/蘇氨酸激酶：主要為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-（TransformingGrowthFactor-)受體家族。人類有27個(gè)成員。酶偶聯(lián)受體的種類：SignalTransduction2，受體本身無(wú)激酶活性，但通過(guò)與其他激酶（一般為非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，nonreceptortyrosinekinase）直接結(jié)合傳遞信號(hào)者，該類受體稱為與蛋白質(zhì)酪氨酸激酶聯(lián)系的受體（Tyrosinekinase-linkedreceptors)。酶偶聯(lián)受體的種類：SignalTransduction

SignalTransductionRTKsSignalTransductionSignalTransduction受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路SignalTransductionSignalTransductionSignalTransduction受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：配體→受體→受體二聚化→受體的自磷酸化→激活RTK→胞內(nèi)信號(hào)蛋白→啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)RTK-Ras信號(hào)通路：配體→RTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進(jìn)入細(xì)胞核→其它激酶或基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸化修鈽。GEF=guaninenucleotideexchangefactorSignalTransductionSignalTransduction（1）受體大多數(shù)為單跨膜蛋白。胞外區(qū)與配體結(jié)合，胞內(nèi)區(qū)是酪氨酸蛋白激酶的催化部位。（2）配體多為生長(zhǎng)因子，與受體結(jié)合后，受體的活化是通過(guò)受體二聚體的形成實(shí)現(xiàn)的。（3）二聚體中靠近的受體胞內(nèi)區(qū)互相磷酸化對(duì)方的酪氨酸蛋白激酶活性區(qū)，使受體通過(guò)自身磷酸化而活化。（4）活化的受體可以通過(guò)磷酸化下游靶蛋白的酪氨酸殘基傳遞信號(hào)。受體酪氨酸激酶信號(hào)通路的特點(diǎn)（1）SignalTransduction（5）活化的受體也可以通過(guò)與下游靶蛋白上的SH2

domain結(jié)合使靶蛋白活化。SH2、SH3為Src同源區(qū)（Srchomologyregion），可以特異結(jié)合磷酸化的特定酪氨酸殘基位點(diǎn)。※下游靶蛋白可以是激酶也可以是適配分子（adaptor）。例如，適配分子GRB2，但本身無(wú)激酶活性。（6）激酶的活化雖非由三聚體G蛋白介導(dǎo)，但下游通路中常有單體G蛋白的參與。例如，Ras參與的信號(hào)通路，即TheRas/MAPKpathway。受體酪氨酸激酶信號(hào)通路的特點(diǎn)（2）SignalTransduction（7）所傳遞信息和所引發(fā)效應(yīng)的特點(diǎn)常涉及細(xì)胞本身固有屬性如生存、增殖、分化、運(yùn)動(dòng)、凋亡等重大過(guò)程及其調(diào)控。所激活的信號(hào)途徑在細(xì)胞內(nèi)常發(fā)生廣泛的整合，作用過(guò)程相對(duì)遲緩，但對(duì)細(xì)胞的功能狀態(tài)影響深刻。受體酪氨酸激酶信號(hào)通路的特點(diǎn)（3）SignalTransductionSignalTransduction細(xì)胞因子受體信號(hào)通路

PKA:cAMP信號(hào)通路

PKB（即AKT，為絲/蘇氨酸蛋白激酶）：SurvivalsignalRTKPI3-kinasePI(3,4,5)P3PDK1PKBBadinactivationinhibitionofapoptosis：是重要的細(xì)胞存活通路

PKC:IP3,DAG,Ca2+

信號(hào)通路

PKD:即為PKCmPKG:cGMP信號(hào)通路

PKI：將PKA的C-亞單位排出細(xì)胞核