代謝疾病與高尿酸血癥

代謝疾病與高尿酸血癥第一頁，共三十一頁，2022年，8月28日流行病學Hyperuricemia（HUA）近年呈上升趨勢有地區(qū)、種族、生活方式、年齡、性別差異，男多于女上海，15歲以上人群:HUA男性14.2%，女性7.1%（1998）金門，30歲以上人群:HUA男性25.8%，女性15.0%；Gout男性11.5%，女性3%發(fā)病率隨年齡而增高，女性絕經(jīng)后發(fā)病率增高10年期間我國HUA的患病率增加近10倍。5%-12%的高尿酸血癥患者會發(fā)展為痛風。方圻等：中華內(nèi)科雜志1999,22：434，杜蕙等：中華風濕病學雜志1998；2（2）首都醫(yī)科大學學報，2005，26（4）：520-524第二頁，共三十一頁，2022年，8月28日尿酸的生理作用既往：尿酸無生理功能目前：是人體內(nèi)特有天然性水溶抗氧化劑1.UA具有清除氧自由基和其它活性自由基的作用，增強紅細胞膜脂質(zhì)抗氧化、防止細胞凋亡2.保護肝肺血管內(nèi)皮細胞DNA，防止細胞過氧化、延緩器官退變3.延遲T、B淋巴細胞和巨噬細胞凋亡4.飛行動物眼內(nèi)高濃度的UA可保護視網(wǎng)膜免受日光損傷第三頁，共三十一頁，2022年，8月28日低尿酸血癥血清尿酸低于120umol/L一種常染色體隱性遺傳性疾病常伴有眼畸形和肌痙攣獲得性低UA血癥長期存在可出現(xiàn)免疫功能低下第四頁，共三十一頁，2022年，8月28日代謝異常與HUA患病率國內(nèi)一項城市2032人的體檢結(jié)果顯示：甘油三酯、空腹血糖、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓的異常與HUA患病率關(guān)系：任何1種代謝異常者，HUA現(xiàn)患率10.02%任何2種代謝異常者，HUA現(xiàn)患率22.13%任何3種代謝異常者，HUA現(xiàn)患率30.23%任何＞3種異常者，HUA現(xiàn)患率38.12%第五頁，共三十一頁，2022年，8月28日高尿酸血癥的誘發(fā)因素人群因素：隨年齡增加、男性、肥胖、一級親屬中有HUA史、受教育程度高、靜坐的生活方式和社會地位高的人群易發(fā)生HUA。飲食因素：進食高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）以及體育鍛煉均可使血尿酸增加。疾病因素：HUA多與高血壓、高血脂、動脈硬化、冠心病、糖尿病伴發(fā)藥物因素：某些藥物長時間應(yīng)用可導(dǎo)致血尿酸增高，如小劑量阿司匹林，袢利尿劑和噻嗪類利尿劑、胰島素、糖皮質(zhì)激素、鈣離子拮抗劑和β受體阻滯劑等都阻止尿酸排泄。第六頁，共三十一頁，2022年，8月28日與高尿酸相關(guān)的各項因素危險因素亞臨床靶器官損害

糖尿病CV或腎臟疾病

SBP和DBP水平

年齡（男>55，女>65）吸煙血脂紊亂（TC>5.0mM,LDL-C>3.0mM,HDL-C男<1.0mM,女<1.2mMTG>1.7mM）FPG5.6-6.9mM早發(fā)心血管疾病家族史

(男<55，女<65)肥胖LVH(ECG)LVH(UCG)頸動脈壁增厚（IMT>0.9mm或粥樣硬化斑塊)血清肌酐輕微升高（男115-133，女107-124mol/L）

微量白蛋白尿（30-300mg/24H;白蛋白/肌酐比值男

22,女

31mg/g）GFR(<60ml/min/1.73㎡)或Ccr(<60ml/min)下降空腹血漿葡萄糖≥7.0mmol/L餐后血漿葡萄糖≥11.1mmol/L

腦血管疾?。?缺血性腦卒中；腦出血；TIA)

心血管疾?。?心肌梗死；心絞痛；冠脈血運重建；心力衰竭,慢性心功能不全,冠心病)

腎臟病變：

糖尿病性腎??；腎損害（肌酐升高男>133,女>124mol/L）；蛋白尿>300mg/24H）第七頁，共三十一頁，2022年，8月28日高尿酸血癥診斷標準

正常血尿酸濃度

男性150-350umol／L

女性100-300umol／L高尿酸血癥

男性血尿酸濃度>420umol／L(7.0mg/dl)

女性血尿酸濃度>357umol／L(6.0mg/dl)

此為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。第八頁，共三十一頁，2022年，8月28日HUA分型診斷尿酸排泄尿酸清除率尿酸排泄不良型<0.48mg/kg/h<6.2ml/min尿酸生成過多型<0.51mg/kg/h≥6.2ml/min混合型>0.51mg/kg/h<6.2ml/min根據(jù)尿尿酸排泄及清除水平進行分型：尿酸清除率=尿尿酸x每分鐘尿量/血尿酸注：患者低嘌呤飲食5天后，留取24小時尿檢測尿尿酸。第九頁，共三十一頁，2022年，8月28日HUA代謝性疾病HUA與胰島素抵抗HUA與糖尿病前期HUA與糖尿病HUA與代謝綜合征HUA與肥胖HUA與脂代謝紊亂第十頁，共三十一頁，2022年，8月28日HUA與胰島素抵抗（IR）

多元回歸分析表明：血尿酸水平越高，胰島素抵抗越明顯。血尿酸水平越高，甘油三酯也越高。胰島素敏感性和血漿甘油三酯與血尿酸濃度獨立相關(guān)。高尿酸血癥可以作為胰島素抵抗的一個簡單標記物。(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994,25-29)(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994,25-29)第十一頁，共三十一頁，2022年，8月28日血尿酸水平與胰島素抵抗指數(shù)正相關(guān)國內(nèi)痛風高尿酸血癥患者臨床研究表明：以血尿酸為因變量進行多元逐步回歸分析顯示：血尿酸與男性、胰島素抵抗指數(shù)Homa-IR、體重指數(shù)BMI、膽固醇、甘油三脂等呈正相關(guān)。

組別年齡（歲）血尿酸umol.L-1BMIFBGmmol.L-1膽固醇umol.L-1甘油三脂umol.L-1對照組N=7256.0±13.7289.2±64.324.58±3.484.58±0.795.01±1.051.40±0.81病例組N=7258.51±3.7461.8±52.7*26.72±4.04*5.89±1.62*25.85±0.97*2.24±0.96*（t=2.07-13.01,p<0.05,0.01）,Homa-IR=FINS*BFG/22.5《青島大學醫(yī)學院學報》，2004，40(3)第十二頁，共三十一頁，2022年，8月28日HUA患者存在明顯IR組別空腹胰島素Z/mU.L-1空腹C-肽Z/mU.L-1胰島素峰值Z/mU.L-1C-肽峰值Z/mU.L-1Homa-IR胰島素分泌曲線斜率C-肽分泌曲線斜率對照組N=727.42±5.440.39±0.1872.74±30.431.26±0.631.780.60.51±0.130.25±0.09病例組N=7216.83±5.17*0.72±0.33*92.95±29.91*1.6±0.55*3.070.8*0.36±0.10*0.21±0.08*高尿酸血癥組空腹胰島素、空腹C-肽、Homa-IR明顯升高（p<0.01）。并存在明顯高胰島素血癥。（t=2.82-10.95,p<0.01）第十三頁，共三十一頁，2022年，8月28日IR引發(fā)高尿酸血癥的機理在IR狀態(tài)下，糖酵解過程的中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血尿酸生成增加。IR可增加肝臟脂肪合成，導(dǎo)致嘌呤代謝紊亂，血尿酸增高。高水平胰島素及胰島素前體物刺激腎小管Na+-H+交換，增加H+排泌的同時，使尿酸重吸收增加。內(nèi)臟脂肪增加使肝臟門脈系統(tǒng)游離脂肪酸增多，通過NADP-NADPH介導(dǎo)的合成系統(tǒng)亢進，導(dǎo)致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加。同時，游離脂肪酸在的異位沉積也導(dǎo)致IR。Diab《中國糖尿病雜志》，16（5）：275-277第十四頁，共三十一頁，2022年，8月28日HUA與糖尿病25%的2型糖尿病合并HUA。HUA可損傷胰腺細胞功能，加重胰島素抵抗狀態(tài)，導(dǎo)致糖耐量異常和糖尿病發(fā)病。韓國和日本前瞻性臨床研究證實HUA對血糖代謝的影響共入選2951例中年HUA患者，隨訪6-7年發(fā)現(xiàn)基線血尿酸水平>398umo/l者遠期糖耐量異常和II型糖尿病的發(fā)病危險比<280umo/l者增加78%EuorJEpidem2003,18:523-530;臨床內(nèi)科雜志，2005，22：797-799第十五頁，共三十一頁，2022年，8月28日HUA與代謝綜合征（MS）國內(nèi)一項以血尿酸為因變量，以TG,血糖，BMI和血壓為應(yīng)變量的logistic回歸分析，顯示：TG,血糖，BMI分別是HUA的顯著影響因素。自變量BS.EOR值95.0%C.IP值TG0.6020.0651.8262.074--1.608<0.001FPG0.449o.0591.5671.759--1.396<0.001BMI0.1850.0351.2031.288--1.123<0.001DBP0.0810.0091.0841.103-1.061<0.001SBP0.0540.0071.0561.071--1.042<0.001HDL-C-0.2600.0200.7720.802-0.7410.024第十六頁，共三十一頁，2022年，8月28日HUA與肥胖早在1951年，Gertler等人從統(tǒng)計學的角度明確闡述了HUA與肥胖密切相關(guān)。EmmersonB等研究證實，血尿酸水平和HUA發(fā)病率隨BMI增加而增加。Framinghan研究顯示：男性體重增加30%，血尿酸增加1.0mg/dl女性體重增加50%，血尿酸增加0.8mg/dlOguraT等對19155名大學生進行11年的隨訪研究，顯示：血尿酸水平與BMI的增加正相關(guān)(r=0.282,P<.0001)隨著BMI的逐漸增加，血尿酸均值也逐漸升高（1991-1994:5.50mg/dL;1999-2002，5.76mg/dL），同時期，HUA發(fā)生率也增加（分別為3.5%，4.5%）。第十七頁，共三十一頁，2022年，8月28日HUA與肥胖-機制肥胖者攝入能量增加，嘌呤合成增多，尿酸生成增加；皮下、腹部和內(nèi)臟脂肪堆積，肝臟門脈系統(tǒng)游離脂肪酸增多，通過NADP-NADPH介導(dǎo)的合成系統(tǒng)亢進，導(dǎo)致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加；肥胖者IR或高胰島素血癥導(dǎo)致腎小管Na+-H+交換，增加H+排泌的同時，使尿酸重吸收增加。第十八頁，共三十一頁，2022年，8月28日HUA與脂代謝紊亂流行病學研究顯示，高脂血癥患者多伴發(fā)HUA：高甘油三酯者82%伴有HUA75-85%痛風患者伴發(fā)HUANakamuraH等臨床對照性研究表明：HUA與高甘油三酯血癥正相關(guān)，相關(guān)性大于與高膽固醇血癥NipponRinshore，1996，54（12）：3289-3292第十九頁，共三十一頁，2022年，8月28日HUA與脂代謝紊亂

Tinahones等的動物實驗研究顯示：低熱量飲食后，血TG和VLDL水平均下降，伴有腎臟尿酸排泄增加。停用低熱量飲食后，VLDL水平升高。提示：HUA與高脂血癥特別是VLDL密切相關(guān)，但其機制尚不清楚。AnnRheumDis,1995,54(7):609-610第二十頁，共三十一頁，2022年，8月28日防治目的終止急性發(fā)作防止復(fù)發(fā)糾正高尿酸血癥預(yù)防和逆轉(zhuǎn)UA結(jié)晶沉積引起的并發(fā)癥原則調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)多飲水急性期休息發(fā)作間期適當運動及時的藥物治療第二十一頁，共三十一頁，2022年，8月28日

改善生活方式積極治療與血尿酸升高相關(guān)的心血管和代謝性危險因素避免長期應(yīng)用使血尿酸升高的藥物應(yīng)用降低血尿酸的藥物預(yù)防和治療建議第二十二頁，共三十一頁，2022年，8月28日1.一項針對1411例老年人T2DM與HUA研究提示:HUA和T2DM患病率分別為36.40％和33.20％2.資料統(tǒng)計顯示:T2DM合并HUA達50％。HUA糖尿病發(fā)生率為5.1％~15.74％3.2002年上海市調(diào)查了432例2型糖尿病患者，其中合并HUA占25.2%4.土耳其1877例患者橫斷面：血尿酸水平最高組的糖尿病患病風險是最低組的1.89倍。HUA的平均血糖水平均明顯高于尿酸正常組，HUA人群的IGT和DM患病率高于尿酸正常組5.美國一項前瞻性研究：尿酸每升高59mmol/L(約1mg/dl)，DM死亡風險隨之增加41％。6.一項針對7483名非糖尿病患者的調(diào)查：在調(diào)整血糖、血脂、血壓以及改善肥胖后，高胰島素血癥與血尿酸水平和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)有所改善。高尿酸血癥除了引起痛風、腎結(jié)石與腎病外，還使糖尿病患者大血管并發(fā)癥及心腦血管終點事件發(fā)生率顯著增高。2型糖尿病中的高尿酸血癥第二十三頁，共三十一頁，2022年，8月28日糖尿病合并高尿酸血癥的中醫(yī)認識1.肝腎虧虛：病理基礎(chǔ)2.脾失健運：關(guān)鍵病機3.情致失調(diào)：致病因素4.濕濁毒邪浸淫：病理環(huán)節(jié)

《丹溪心法》/《諸病源候論》/《金匱翼》主要病位在腎，與肺、脾、肝等臟。本虛標實，虛實夾雜。第二十四頁，共三十一頁，2022年，8月28日證癥狀治法方藥1.肝腎陰虛食多易饑，常多肉食，腰膝酸軟，疲乏無力，頭暈?zāi)垦＃痹镆着?，記憶力減退，煩熱多汗，雙目干澀，視物模糊，大便秘結(jié)，或有關(guān)節(jié)腫痛，痛在大趾，活動不利，可有局部灼熱、紅腫，或有小便灼熱疼痛，腰腹絞痛，舌紅苔黃，脈弦細數(shù)。益氣養(yǎng)陰，兼補肝腎，佐以清熱。益氣養(yǎng)陰湯(驗方)送服杞菊地黃丸或石斛夜光丸。2.脾腎氣虛神疲氣短，乏力，腰酸，夜尿頻多，或下肢水腫，尿濁如脂，陽痿，頭昏耳鳴，大便溏泄，小便清長，舌淡胖，苔薄白或嫩，脈沉細或細弱無力。補脾益腎。四君子湯合右歸丸加減。3.陰陽兩虛腰腿酸痛，神疲乏力，怕冷怕熱，手足心熱而手足背冷，舌胖有裂，舌苔黃白，脈滑細數(shù)。調(diào)補陰陽。調(diào)補陰陽湯(驗方)送服金匱腎氣丸。4.濕熱中阻胸脘腹脹，納飲不香，時有惡心，身倦頭脹，四肢沉重，大便秘結(jié)，舌胖嫩紅，苔黃膩，脈弦滑數(shù)。清熱化濕。平胃散合茵陳蒿湯加減。四妙散加減。5.氣滯濕阻胸脅脘腹脹悶，肢體困重，形體肥胖、多食、易疲勞，舌苔厚膩，脈象弦或略滑?；蚧颊邿o明顯不適。行氣化濕。四逆散合平胃散加減。辨證論治第二十五頁，共三十一頁，2022年，8月28日6.肝胃郁熱脘腹痞滿，胸脅脹悶，面色紅赤，形體偏胖，腹部脹大，心煩易怒，口干口苦，大便干，小便色黃，舌質(zhì)紅，苔黃，脈弦數(shù)。開郁清熱。大柴胡湯加減。7.脾虛痰濁腹脹痞滿、肢體乏力、食少便溏、嘔逆，舌苔膩或脈滑。健(運)脾化痰。六君子湯加減。8.痰瘀互結(jié)局部腫塊刺痛，胸脘腹脹，頭身困重，或四肢倦怠，舌質(zhì)暗、有瘀斑，脈弦或沉澀。祛痰化瘀。二陳湯合桃紅四物湯加減。9.氣陰兩虛神疲乏力，氣短，咽干口燥，多飲，自汗，大便干結(jié)，舌質(zhì)淡紅，少苔，脈沉細無力或細數(shù)。益氣養(yǎng)陰。生脈散合防己黃芪湯加減。第二十六頁，共三十一頁，2022年，8月28日專方治療方劑藥物組成功效作用與療效1.加味四物湯當歸，熟地黃，白芍，川芎，陳皮，白茯苓lOg，人參，黃柏lOg，桃仁，知母，萆薢，川牛膝，威靈仙養(yǎng)新血導(dǎo)滯血，降陽升陰降脂、降血尿酸、消除尿蛋白。治療組38例，總有效率為81.58%；對照組38例，總有效率6O.53%。兩組總有效率比較差異有顯著性意義(P<0.01)。

2.泄?jié)犸嬌n術(shù)、黃柏、薏苡仁、川牛膝、萆薢、土茯苓、白花蛇舌草、鬼箭羽清熱利濕，泄?jié)峤舛窘档脱蛩?、尿微量白蛋白、尿N-乙酰-β-D氨基葡糖苷酶，改善證候癥狀量化積分。治療組證候癥狀量化積分及血尿酸、尿微量白蛋白、尿N-乙酰-β-D氨基葡糖苷酶改善情況均優(yōu)于對照組。3.健脾化濁消瘀方黃芪10g，蒼術(shù)10g，土茯苓15g，生薏苡仁10g，萆薢10g，山慈菇10g，澤蘭10g，澤瀉10g，車前子15g，丹參10g，生蒲黃10g，大黃3g祛濕清熱解毒，化痰祛瘀降尿酸。治療組35例，總有效率為82.86%；對照組17例，總有效率82.35%。

第二十七頁，共三十一頁，2022年，8月28日4.痛風散土茯苓30g，蒼術(shù)15g，黃柏15g，牛膝15g，薏苡仁20g，澤瀉10g，桃仁1Og，當歸20g，延胡素1Og，地龍10g，紅花6g清熱利濕、活血通絡(luò)降低尿酸。西藥組54例，總有效率83.3％；中藥組55例，總有效率為92.7％。中藥組總有效率明顯高于西藥組，有顯著的的統(tǒng)計學差異性(P<0.05)。

5.健脾化瘀湯生黃芪50g，生地黃30g，丹參30g，薏苡仁30g，當歸15g，何首烏15g，仙靈脾15g，牛膝lOg，萆薢lOg，葛根lOg健脾化瘀、通絡(luò)止痛降低空腹血糖、餐后2小時血糖、血尿酸。中藥組52例，總有效率為88.5％；西藥組50例，總有效率46.0％。中藥組總有效率明顯高于西藥組，有顯著的的統(tǒng)計學差異性(P<0.05)。6.清尿湯黃柏10g，茯苓10g，丹參15g，佩蘭10g，青風藤12g，山慈菇10g化痰消滯、清熱祛濕、通血絡(luò)降血清尿酸、BUN、UA、Cr以及血脂，緩解其臨床癥狀。中藥組25例，總有效率為88％；西藥組20例，總有效率為50％。7.加味桃紅四物湯桃仁10g、紅花12g、川芎10g、白芍12g、熟地黃30g、當歸18g、土茯苓15g、萆薢10g、牛膝1Og、大黃3g健脾化瘀、祛濕化濁降低空腹血糖、血尿酸、血脂。治療組30例，總有效率為93.33％；西藥組30例，總有效率為66.7％。差異有統(tǒng)計學意義

(P=0.015)。8補腎健脾、祛瘀泄?jié)岱绞斓攸S15g，山茱萸15g，丹參15g，黃芪20g，黨參20g，白術(shù)10g，澤瀉10g，茯苓10g，桂枝10g，萆薢10g，桃仁10g，紅花10g，熟大黃10g。補腎健脾、祛瘀泄?jié)峤档涂崭寡?、血尿酸、血脂。治療組32例，總有效率為87.5％；西藥組25例，總有效率為80％。差異有統(tǒng)計學意義

(P=0.015)。第二十八頁，共三十一頁，2022年，8月28日中成藥組成功效作用與療效苡仁雙防膠囊薏苡仁30g，蒼術(shù)10g，制首烏20g，土茯苓20g，澤瀉12g，益母草30g，萆薢15g，防風9g，木防己9g，炒苦杏仁10g，紫蘇葉9g，藿香梗10g，荷梗15g，炮山甲珠5g，延胡索10g，山慈菇9g。健脾補腎、燥濕化痰、活血通絡(luò)。糾正高尿酸血癥，防治尿酸鹽在關(guān)節(jié)和腎臟沉積。中藥組能明顯改善血BUN、SCr、TG、TC及UAER水平，使腎功能得到改善，療效優(yōu)于單用西藥對照組。痛風定膠囊黃柏、秦艽、赤芍等。清熱祛風除濕，活血通絡(luò)定痛。治療糖尿病合并高尿酸血癥，降低血尿酸作用，還具有調(diào)節(jié)血脂作用，且對肝腎功能無影響，無不良反應(yīng)。能明顯降低患者的血尿酸及血脂，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，療效明顯優(yōu)于西藥對照組。清熱祛濁膠囊桑白皮、黃連、知母、枳實、澤瀉、茯苓、大黃、紅花、川牛膝、山藥等。清熱利濕、滌痰祛瘀。改善患者的高血糖、高血壓、高血脂等多種心、腦血管疾病的危險因素，能降低血尿酸，改善胰島素血癥和肥胖，并且可以降低尿微量白蛋白水平。臨床觀察3個月，療效優(yōu)于對照組。中成藥治療第二十九頁，共三十一頁，2022年，8月28日性味歸經(jīng)功能主治現(xiàn)代藥理研究與作用機制1.黃芪甘，微溫脾、肺健脾補中，升陽舉陷，益衛(wèi)固表，托毒生肌，利尿。脾氣虛，肺氣虛，氣虛自汗以及氣血虧虛導(dǎo)致的瘡瘍難潰難腐，或潰久難收。黃芪具有促進機體代謝，升高低血糖，降低高血糖以及降血脂等作用。改善高尿酸血癥大鼠的胰島素抵抗。2.雞血藤甘，苦，微寒。脾、胃、肝、肺祛風除濕，消食化積，解毒消腫，活血止痛。主治積滯，疳積，多種痛證。有明顯鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛作用出現(xiàn)較嗎啡晚，作用更持久。降低高尿酸血癥小鼠的血清尿酸水平，并能顯著抑制其肝臟黃嘌呤氧化酶的活性。3.土茯苓甘淡，平。胃、脾解毒，除濕