基于核醫(yī)學(xué)影像的藥代動(dòng)力學(xué)分析

王洪凱wang.hongkai@

基于核醫(yī)學(xué)影像的藥代動(dòng)力學(xué)分析生物醫(yī)學(xué)工程原理I1整理ppt自我介紹99-03本科,北京航空航天大學(xué) 電子工程與信息技術(shù)03-09博士,清華大學(xué)

生物醫(yī)學(xué)工程，醫(yī)學(xué)影像處理09-14研究員,美國加州大學(xué)洛杉磯分校 分子影像，醫(yī)學(xué)成像系統(tǒng)研究14-今副教授，大連理工大學(xué)醫(yī)學(xué)影像分析，核醫(yī)學(xué)影像2整理ppt報(bào)告內(nèi)容核醫(yī)學(xué)影像藥代動(dòng)力學(xué)簡介房室模型原理介紹其他藥代動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典案例分析3整理ppt報(bào)告內(nèi)容核醫(yī)學(xué)影像藥代動(dòng)力學(xué)簡介房室模型原理介紹其他藥代動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典案例分析4整理ppt1.核醫(yī)學(xué)影像藥代動(dòng)力學(xué)簡介醫(yī)學(xué)影像模式(MedicalImageModality)X-RayCTMRB-ModeUltrasoundDopplerUltrasoundPET5整理ppt1.核醫(yī)學(xué)影像藥代動(dòng)力學(xué)簡介藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）是研究藥物在動(dòng)物體內(nèi)的含量隨時(shí)間變化規(guī)律的科學(xué)，是藥理學(xué)的一種。研究藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄的過程。應(yīng)用在藥物治療、臨床藥理、分子藥理、生物化學(xué)、生物藥劑、分析化學(xué)、藥劑、藥理及毒理等多種科學(xué)領(lǐng)域中。藥物動(dòng)力學(xué)對指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)，優(yōu)化給藥方案，改進(jìn)劑型，提供高效、速效（或緩釋）、低毒（或低副作用）的藥物制劑，已經(jīng)發(fā)揮了重大作用。6整理ppt1.核醫(yī)學(xué)影像藥代動(dòng)力學(xué)簡介傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)的測量方法血液：可以反映藥物即刻的變化與藥物的療效、不良反應(yīng)緊密相關(guān)。尿液：反映藥物經(jīng)過腎臟排泄的量糞便：反映藥物經(jīng)過腸道排泄的量其它：組織分布的濃度和量7整理ppt1.核醫(yī)學(xué)影像藥代動(dòng)力學(xué)簡介定量化的核醫(yī)學(xué)影像為我們提供了研究藥代動(dòng)力學(xué)的無創(chuàng)方法可在圖像中測量每個(gè)器官中的藥物濃度隨時(shí)間變化曲線（timeactivitycurve,TAC）15s25s45s1.5min6min15min30min60min[18F]FDG在體內(nèi)分布的動(dòng)態(tài)PET序列影像YunfengC.et.al,IJIG,2011.8整理ppt1.核醫(yī)學(xué)影像藥代動(dòng)力學(xué)簡介基于核醫(yī)學(xué)影像的藥代動(dòng)力學(xué)分析流程注射示蹤藥物動(dòng)態(tài)PET成像影像數(shù)據(jù)分析感興趣區(qū)域劃分血液時(shí)間活動(dòng)曲線(BTAC)&組織時(shí)間活度曲線(TTAC)房室模型藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)曲線擬合參數(shù)計(jì)算9整理ppt1.核醫(yī)學(xué)影像藥代動(dòng)力學(xué)簡介核醫(yī)學(xué)影像藥代動(dòng)力學(xué)應(yīng)用神經(jīng)影像分析心臟影像分析新藥試制小動(dòng)物影像分析腫瘤的評估與治療分子影像、生物信息學(xué)10整理ppt報(bào)告內(nèi)容核醫(yī)學(xué)影像藥代動(dòng)力學(xué)簡介房室模型原理介紹其他藥代動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典案例分析11整理ppt2.房室模型原理介紹什么是房室模型注：dC(t)/dt表示濃度隨時(shí)間的變化速度K1：藥物由血漿流入組織的速率系數(shù)k2：藥物由組織流入血漿的速率系數(shù)血漿中藥物濃度組織中藥物濃度這些比率代表了藥物與組織結(jié)合和分離的能力，是我們要求解的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。通過測得C0(t)和C1(t)來求解K1和k2，這是典型的求解微分方程組12整理ppt2.房室模型原理介紹基礎(chǔ)的四房室模型（1個(gè)血漿房室+3個(gè)組織房室）

3-tissuecompartmentmodel(3TCM)Tissue=Freetracer+Specificallyboundedtracer+non-specificallyboundedtracerFree:游離在組織中的沒有跟受體結(jié)合的示蹤劑No-specific:雖然與組織結(jié)合了，但是沒有跟目標(biāo)受體結(jié)合的示蹤劑Bound:與目標(biāo)受體結(jié)合的示蹤劑13整理ppt2.房室模型原理介紹簡化的三房室模型（1個(gè)血漿房室+2個(gè)組織房室）2-tissuecompartmentmodel(2TCM)

Free與non-specificbinding被合并成一個(gè)房室合并的前提是free與non-specificbinding之間的交換速率足夠快，二者如同一體房室C1也被叫做non-displaceablecompartment（沒有被置換藥物的房室）

14整理ppt2.房室模型原理介紹簡化的二房室模型（1個(gè)血漿房室+1個(gè)組織房室）1-tissuecompartmentmodel(1TCM)

Displaceablebinding與non-displaceablebinding被合并成一個(gè)房室合并的前提是二者之間的交換速率足夠快，如同一體

15整理ppt2.房室模型原理介紹房室模型中各參數(shù)的生理含義

K1k2k3,k4,k5,k6VT(Distributionvolume,DV)

VND(Non-DisplaceableUptakeVolume)BPND(BindingPotential)

藥物從血漿流入組織的能力藥物從組織流回血漿的能力藥物在不同房室之間流入流出的能力藥物流動(dòng)達(dá)到平衡后，組織與血漿中藥物濃度的比值對于1TCM，VT=K1/k2；對于2TCM，VT=K1/k2(1+k3/k4)。

針對2TCM而言VND=K1/k2，表示藥物達(dá)到平衡后組織中未與受體結(jié)合的藥物與血漿中藥物濃度比值

BPND=k3/k4，表示藥物達(dá)到平衡后,組織中與受體結(jié)合的藥物與未與受體結(jié)合的藥物的濃度比值

16整理ppt2.房室模型原理介紹如何利用動(dòng)態(tài)核醫(yī)學(xué)影像來求解房室模型

要求解K1,k2,k3,k4,需要先測得CP(t),C1(t),C2(t)，即每個(gè)房室的時(shí)間活度曲線CP(t)可以通過采動(dòng)脈血的方式（臨床上比較難實(shí)現(xiàn)，常用于科研）C1(t),C2(t)咋測？C1(t),C2(t)用動(dòng)態(tài)PET影像測。以2TCM為例17整理ppt2.房室模型原理介紹如何利用動(dòng)態(tài)核醫(yī)學(xué)影像來求解房室模型

血液的分離與測量先在分離機(jī)中分離出血漿通過過濾或HPLC方法進(jìn)一步得出血漿中未被代謝的藥物比例從血漿中未被代謝的藥物比例中，進(jìn)一步測量沒有和血漿蛋白結(jié)合的藥物比例，通常比較難測，默認(rèn)假設(shè)這個(gè)比例是1血漿中沒有被代謝掉且沒有與血漿蛋白結(jié)合的藥物濃度才是CP(t)18整理ppt2.房室模型原理介紹如何利用動(dòng)態(tài)核醫(yī)學(xué)影像來求解房室模型

胰腺用戶在動(dòng)態(tài)PET圖像中勾勒各個(gè)器官的感興趣區(qū)域（ROI，對于三維區(qū)域也叫VOI）軟件會(huì)計(jì)算每個(gè)ROI中像素值隨時(shí)間變化的曲線，轉(zhuǎn)化為器官中藥物濃度隨時(shí)間變化的曲線CT(t)CT(t)=C1(t)+C2(t),因此在圖像中沒法分別測出C1(t)和C2(t)，只能測出二者之和有了二者之和，再通過數(shù)學(xué)的方法，求解K1,k2,k3,k4基于動(dòng)態(tài)圖像組織時(shí)間活度曲線的提取肝臟脾臟19整理ppt2.房室模型原理介紹如何利用動(dòng)態(tài)核醫(yī)學(xué)影像來求解房室模型

具體計(jì)算過程線性時(shí)不變系統(tǒng)初始條件：CE(0)=0，CM(0)=0拉普拉斯變換法求解方程：卷積運(yùn)算20整理ppt報(bào)告內(nèi)容核醫(yī)學(xué)影像藥代動(dòng)力學(xué)簡介房室模型原理介紹其他藥代動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典案例分析21整理ppt3.其它藥代動(dòng)力學(xué)模型圖模型（GraphicalModel，GraphicalPlot）像素級藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)圖(Pixel-wisekineticmodeling)22整理ppt3.其它藥代動(dòng)力學(xué)模型圖模型（GraphicalModel，GraphicalPlot）

通過直線擬合的方式來求解動(dòng)力學(xué)參數(shù)，計(jì)算過程中會(huì)畫出一幅直線圖(graph)，因此得名Graphicalmodel,也叫Graphicalplot。Graphicalplot可分為Loganplot和Patlakplot兩種模型。如果藥物與受體是不可逆的結(jié)合(irreversiblebinding)，則用Patlakplot。如果藥物與受體是可逆的結(jié)合(reversiblebinding)，則用Loganplot。23整理ppt3.其它藥代動(dòng)力學(xué)模型圖模型之

PatlakPlot

Patlakplot用于irreversiblebinding因?yàn)槭遣豢赡娴慕Y(jié)合，因此組織中的藥物濃度與血漿中藥物濃度的累積量（即對時(shí)間的積分）成正比測得CP(t)和CT(t)后，K和V可通過直線擬合算法求出K反映藥物被組織代謝的速率(metabolicflux)，V反映了分布容積(distributionvolume)24整理ppt3.其它藥代動(dòng)力學(xué)模型圖模型之

LoganPlot

Loganplot用于reversiblebinding因?yàn)槭强赡娴慕Y(jié)合，因此組織中的藥物濃度的時(shí)間積分與血漿中藥物濃度的時(shí)間積分成正比測得CP(t)和CT(t)后，K和b可通過直線擬合算法求出K近似等于分布容積VT25整理ppt3.其它藥代動(dòng)力學(xué)模型像素級藥代動(dòng)力學(xué)模型之前的動(dòng)力學(xué)參數(shù)都是以組織為單位的能否針對每一個(gè)像素計(jì)算動(dòng)力學(xué)參數(shù)，從而形成一幅“參數(shù)圖”？答案yes有助于在更高的空間分辨率上了解動(dòng)力學(xué)參數(shù)分布每個(gè)像素就是一個(gè)ROI便于和標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)模板進(jìn)行對比PMOD軟件得到的全腦像素級Vt參數(shù)圖26整理ppt4.PMOD軟件的藥代動(dòng)力學(xué)分析功能與特點(diǎn)像素級藥代動(dòng)力學(xué)模型計(jì)算每個(gè)像素的多種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較兩幅動(dòng)力學(xué)參數(shù)圖像27整理ppt報(bào)告內(nèi)容核醫(yī)學(xué)影像藥代動(dòng)力學(xué)簡介房室模型原理介紹其他藥代動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典案例分析28整理ppt4.經(jīng)典案例分析腦部影像分析對患有多系統(tǒng)萎縮的老人和健康的老人分別進(jìn)行123I-SPECT顯像比較仿射幾何法和彈性模型法這兩種方法在核磁共振的腦部配準(zhǔn)的應(yīng)用同時(shí)研究了兩種方法對膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)分布定量分析的影響。圖像分析過程中進(jìn)行了圖像配準(zhǔn)、圖譜配準(zhǔn)，各腦區(qū)活度曲線的測量，計(jì)算RefenceTissueModel,使用PXMOD模塊，求得每個(gè)像素的BPND參數(shù)29整理ppt4.經(jīng)典案例分析腦部影像分析腦部MRI圖像的自動(dòng)三維分割腦部標(biāo)準(zhǔn)圖譜的配準(zhǔn)MR中ROI到PET圖像中的映射每個(gè)腦區(qū)的活度測量30整理ppt4.經(jīng)典案例分析阿爾茲海默病影像分析比較了三種動(dòng)態(tài)PET數(shù)據(jù)分析技術(shù)，即PMOD的PALZ模塊、AD相關(guān)低代謝收斂指數(shù)（HCI）和meta分析感興趣區(qū)平均代謝法（metaROI）在鑒別中度或輕度阿爾茨海默病患者和輕度認(rèn)知障礙患者應(yīng)用中的能力。三種分析技術(shù)的敏感度和準(zhǔn)確性的鑒別能力相當(dāng)PMOD阿爾茨海默病分析工具沒有附加需求，自動(dòng)化程度高，支持更多的圖像數(shù)據(jù)格式。PMOD不僅可以實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)的PALZ指數(shù)計(jì)算，而且還有批處理模式，一次性自動(dòng)處理大量的數(shù)據(jù)。31整理ppt4.經(jīng)典案例分析阿爾茲海默病影像分析病人圖像與正常人的自動(dòng)配準(zhǔn)與對比給出每個(gè)腦區(qū)的異常分?jǐn)?shù)32整理ppt4.經(jīng)典案例分析藥物機(jī)理研究Nature子刊文章關(guān)于氯胺酮的抗抑郁癥作用機(jī)制研究計(jì)算了的多種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括BindingPotential,LoganPlot,k2’等生成了像素級的Bindingpotential參數(shù)圖33整理ppt4.經(jīng)典案例分析生物分布和放射劑量研究關(guān)于新型轉(zhuǎn)位蛋白顯像劑F18-PBR06輻射劑量吸收的研究，以及評估F18