急性有機(jī)磷中毒

急性有機(jī)磷中毒

——新概念北京解放軍總醫(yī)院急診科孟慶義1、概述常用的有機(jī)磷農(nóng)藥除敵百蟲是白色晶體，具特殊臭味，易溶于水外，其余工業(yè)品原料藥多為暗棕色，具蒜臭味的油狀液體，難溶于水，但易溶于有機(jī)溶劑及脂肪。這類農(nóng)藥遇強(qiáng)堿物質(zhì)可迅速被分解破壞，毒性減低或消失。敵百蟲例外，它在堿性溶液中轉(zhuǎn)化成毒性更強(qiáng)的敵敵畏，后者較前者毒性約強(qiáng)10倍，然后再被水解。這類農(nóng)藥對光、熱、氧均穩(wěn)定，酸性較強(qiáng)，具揮發(fā)性，氣溫越高，揮發(fā)性也愈大。煙薰劑內(nèi)加有氧化劑，液體乳油常以苯、甲苯和二甲苯作溶劑，容易燃燒。

商品有機(jī)磷農(nóng)藥中含有某些雜質(zhì)，其中以三烷基硫代磷酸酯類的毒性比較突出?？稍斐煞螕p害，是造成遲發(fā)性肺水腫，呼吸衰竭及遲發(fā)性死亡的原因之一，其毒性作用與膽堿酯酶抑制無關(guān)。可能是中毒病例病情突然加劇的重要原因之一。世界衛(wèi)生組織農(nóng)藥毒性的分級：甲拌磷（3911）、內(nèi)吸磷（1059）、對硫磷（1605）、硫特普（蘇化203）均屬劇毒。敵敵畏屬高毒，敵百蟲、樂果屬中毒，馬拉硫磷屬低毒。有些品種（如樂果）動物試驗(yàn)時毒性并不大，但如經(jīng)口進(jìn)入人體，則毒性較大，且人體中毒病例的病死率反而較高，這可能與種屬不同，體內(nèi)酶系及其活力也不相同有一定的關(guān)系。軍用毒劑如梭曼，沙林和維?？怂咕哂心憠A酯酶抑制作用，與有機(jī)磷中毒相似。人的推算致死量(體重60kg)-------------------------------------------有機(jī)磷農(nóng)藥名稱成人致死量(g)--------------------------------------------內(nèi)吸磷(1059)0.1～0.3對硫磷(1605)0.1敵敵畏(DDVP)1～2樂果1.8敵百蟲8～16馬位硫磷(4049)25～42---------------------------------------------2、臨床表現(xiàn)急性膽堿能危象

acutecholinergiccrisis是指急性期因有機(jī)磷抑制膽堿酯酶引起的毒蕈堿樣癥狀、煙堿樣癥狀、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。癥狀分度輕度：指僅具毒蕈堿樣癥狀和一般神經(jīng)中毒癥狀者，如有頭痛、頭暈、流涎、惡心、嘔吐、腹痛、多汗、乏力、肢體麻木、視物模糊等癥狀。中度：除上述癥狀外，進(jìn)而出現(xiàn)精神恍惚，言語不利，步態(tài)蹣跚，呼吸困難，肌束顫動，中度瞳孔縮小者。有學(xué)者認(rèn)為只要見有肌纖維震顫就可診斷為中度。重度：病情進(jìn)展迅速，瞳孔極小，對光反應(yīng)遲鈍，嚴(yán)重時血壓下降，心率加快，口及呼吸道有大量分泌物，導(dǎo)致呼吸困難，口唇及指端明顯紫紺，甚至于呼吸衰竭，病人呈現(xiàn)昏迷和大小便失禁等。

為肯定臨床診斷和協(xié)助判斷病情，可測膽堿酯酶活力。正常人膽堿酯酶活力為80％～100％，血膽堿酯酶活力降為50％～70％，為輕度中毒；血膽堿酯酶活力為30％～50％，為中度中毒；血膽堿酯酶活力降至30％以下者，為重度中毒。潛伏期潛伏期與有機(jī)磷的毒性、攝入量和攝入途徑有關(guān)。一般經(jīng)口中毒潛伏期較短，毒性越高，進(jìn)入量越大者則潛伏期也越短。絕大部分在數(shù)分鐘至數(shù)小時之間。經(jīng)口中毒多在1小時內(nèi)出現(xiàn)癥狀，最快5分鐘左右即起病；經(jīng)皮吸收中毒，大都在4～6h內(nèi)出現(xiàn)癥狀，慢者最多12小時左右，極少有超過24h者。如患者在癥狀出現(xiàn)前48h內(nèi),未接觸過有機(jī)磷，基本可除外有機(jī)磷中毒的診斷。

3、實(shí)驗(yàn)室檢查血清中的膽堿酯酶活性增高可見于肥胖和腎病綜合征的患者，此時肝中白蛋白合成亢進(jìn)，可發(fā)現(xiàn)血清中膽堿酯酶活性也隨之增高有機(jī)磷中毒時全血膽堿酯酶活力下降。紅細(xì)胞或全血膽堿酯酶活力，在中毒初始時基本可反映神經(jīng)突觸處膽堿酯酶活力的狀況。在臨床治療中，應(yīng)避免應(yīng)用：麻醉劑、巴比妥、腎上腺素、氨茶堿、乙醚、酚噻嗪。它們可進(jìn)一步降低膽堿酯酶活力，其中一些藥物還可抑制呼吸。

假性膽堿酯酶體內(nèi)的ChE分為真性（乙酰）ChE(AChE)和假性（丁酰）ChE(BuChE)。人體全血中乙酰ChE和丁酰ChE所占比例分別為60％和40％。假性膽堿酯酶由肝臟合成并且和白蛋白的合成代謝相平行。在肝炎、肝硬化和腫瘤時，此酶活性常降低。降低程度往往與肝病病情的嚴(yán)重程度相平行，是常用肝功能試驗(yàn)之一。主要用于判斷肝臟的蛋白合成功能和估計疾病預(yù)后。乙酰ChE維持正常膽堿能神經(jīng)活動，因此，只有乙酰ChE活力的抑制水平才能真正代表有機(jī)磷中毒的程度。有機(jī)磷中毒后，人體全血中乙酰ChE和丁酰ChE活力變化具有一定的關(guān)系。有機(jī)磷中毒時，丁酰ChE常明顯下降。有學(xué)者認(rèn)為此酶下降程度比紅細(xì)胞中的真性膽堿酯酶更為敏感。*正常值：4000u-7500u中毒程度與膽堿酯酶活力中毒全血ChE血清ChE 末梢血ChE程度

(羥胺比色法)(速率法*) (測定盒比色法)重度 <30% <500μ <40%中度 30%-50% 500-1000μ 40%-60%輕度 >70% >1000μ >60%

健康成年人全血ChE活力男性高于女性，這種差異是由于占全血ChE80%～85%的HCT不同造成的。經(jīng)用Hb校正后的紅細(xì)胞ChE在性別上不存在顯著差異。40歲以上年齡組血漿ChE活力高于40歲以下各組。新生兒三項(xiàng)ChE活力均低于成人組，約占1/2～1/3。從成年人全血ChE及紅細(xì)胞ChE活力來看，在各個年齡組無顯著差異。在有機(jī)磷農(nóng)藥中毒診斷及接觸者生物監(jiān)測指標(biāo)的選擇上，測定紅細(xì)胞ChE較為可靠實(shí)用。

動態(tài)監(jiān)測

輕度和中度患者的全血膽堿酯酶活力分別在48小時和96小時內(nèi)左右恢復(fù)。丁酰ChE活力的恢復(fù)相對較慢。重度急性有機(jī)磷中毒全血膽堿酯酶活力恢復(fù)較慢，間期差異也較大，一般講乙酰ChE活力恢復(fù)至50％以上，既可停藥觀察。對于極重度病人，經(jīng)過7至10天恢復(fù)至30％以上，也可停藥觀察。因此，動態(tài)觀察乙酰ChE活力恢復(fù)情況，對于指導(dǎo)用藥具有參考意義。膽堿酯酶常用的測定方法有羥胺比色法（羥肟酸鐵比色法）、硫代膽堿硝基苯甲酸速率法、DTNB比色法、檢壓法、pH法、BTB紙片法（全血膽堿酯酶快速測定盒比色法為其改進(jìn)型）等。羥胺比色法本法也稱羥肟酸鐵比色法,以乙酰膽堿(ACh)為底物,測定酶反應(yīng)后的剩余底物。剩余ACh與羥胺在堿性溶液中生成乙酰羥肟酸,后者在酸性溶液中與高鐵離子生成穩(wěn)定的棕紅色的絡(luò)合物。用光電比色計測定顏色強(qiáng)度。此法穩(wěn)定可靠,但不能用其他底物.硫代膽堿硝基苯甲酸速率法采用Micro半自動生化分析儀，波長405nm。其測定血清中的丁酰膽堿酯酶。采集靜脈血1毫升，不抗凝。正常值為3000－10500/L。

DTNB比色法以硫代乙酰膽堿或硫代丁酰膽堿為底物,經(jīng)酶水解的產(chǎn)物硫膽堿與5,5—二硫基—雙—2硝基苯甲酸(DTNB)反應(yīng)生成5—巰基2—硝基苯甲酸,在一定的pH中顯黃色,比色測定顏色強(qiáng)度。此法靈敏度較高,需用組織量較小,可不終止酶反應(yīng),適于連續(xù)觀察酶活力,但硫代膽堿不是生理底物。檢壓法在閉系統(tǒng)內(nèi),以pH7.4碳酸氫鈉緩沖液為基液。底物(ACh)水解后產(chǎn)生的乙酸使NaHCO3放出CO2,引起壓力變化,上檢壓計讀數(shù)。此法適用于各種底物,但需要華勃檢壓儀,操作較復(fù)雜,工作量有限,費(fèi)時較多BTB紙片法

ACh經(jīng)酶水解生成的乙酸,使吸附在紙片上的酸堿指示劑溴麝香草酚蘭(BTB)的顏改變。此法簡便快速,適于戰(zhàn)場、農(nóng)村和工廠應(yīng)急使用,但誤差較大。全血膽堿酯酶快速測定盒比色法為其改進(jìn)型。用溴麝香草酚蘭（BTB）的顏色改變來反應(yīng)產(chǎn)生醋酸的多少，醋酸量的多少表示酶活性的高低。正常值為大于70％。

肌紅蛋白和肌酸激酶近來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)有機(jī)磷中毒患者血清肌紅蛋白和肌酸激酶同步升高，且與膽堿酯酶活力呈負(fù)相關(guān)，可做為中毒程度的參考指標(biāo)。機(jī)制可能與有機(jī)磷中毒患者的煙堿樣癥狀如肌顫及肺水腫導(dǎo)致肌紅蛋白和肌酸激酶釋放有關(guān)，部分患者可能有心肌損傷的參與。有機(jī)磷的檢測在臨床上還可采集患者的血樣或嘔吐物等進(jìn)行有機(jī)磷的直接檢測和鑒定，這對于臨床診斷和治療至關(guān)重要。但是由于毒物分析較復(fù)雜，所需時間較長，國內(nèi)只有數(shù)家單位能進(jìn)行此類檢測。4、洗胃一次能洗凈嗎？一次反復(fù)洗胃后，胃液中有機(jī)磷對外源性膽堿酯酶的抑制率仍可達(dá)100％，并持續(xù)陽性12～180小時后才轉(zhuǎn)陰性，說明只一次無論多么充分地洗胃也不可能徹底。血中已無有機(jī)磷，還需洗胃嗎？胃中有機(jī)磷向血中轉(zhuǎn)移，和血液中有機(jī)磷向組織轉(zhuǎn)移，與有機(jī)磷的脂溶性有關(guān)。脂溶性高者轉(zhuǎn)移快，水溶性強(qiáng)者轉(zhuǎn)移慢。當(dāng)血中有機(jī)磷降為0后，胃液中有機(jī)磷可多次增高。不支持血中有機(jī)磷向胃中排泌學(xué)說，可能與胃粘膜溶解脫落，或皺折影響有關(guān)。膽堿酯酶水平能指導(dǎo)洗胃嗎？只要血中能測得有機(jī)磷，則血清中膽堿酯酶幾乎均為0。滯后作用：當(dāng)血中有機(jī)磷和胃液中有機(jī)磷均為0后，血膽堿酯酶仍可呈波動式下降，并持續(xù)達(dá)5～37小時之久。洗胃過程中的注意點(diǎn)首次洗胃要充分，并保留胃管反復(fù)洗胃昏迷病人要先氣管插管監(jiān)測重度中毒病人的生命體征與解毒治療、內(nèi)科治療同時進(jìn)行洗胃后注意體表毒物的清除。5、抗膽堿藥周圍作用較強(qiáng)的抗膽堿藥(節(jié)后抗膽堿藥):阿托品為其典型代表。還有山莨菪堿和樟柳堿。中樞性抗膽堿藥:常用的有東茛菪堿和苯那辛。神經(jīng)節(jié)阻斷藥:美加明、潘必定、骨骼肌松弛藥:簡箭毒堿和三碘季銨酚等能和ACh爭奪骨骼肌運(yùn)動終板的N2受體,阻滯神經(jīng)肌肉接頭的正常傳遞,導(dǎo)致肌肉松弛。其他:新型抗膽堿藥長效托寧和茄科植物。（1）阿托品的用法應(yīng)根據(jù)病人具體情況，盡早首次給予足量的阿托品，不同中毒程度的首次用量分別為2.0～4.0mg、4.0～10.0mg、10.0～20.0mg。根據(jù)需要，每20～30分鐘可重復(fù)半量至阿托品化。毒蕈堿樣中毒癥狀消失或出現(xiàn)阿托品化”反應(yīng):口干、皮膚干燥、臉紅、和心率90～100次/分,顯示抗膽堿藥用量足,可給予維持量。阿托品化維持劑量一般為1～

10mg/h。一旦全血ChE活力有所恢復(fù)，每24小時可減少1/5至1/2量。減少至每24小時僅給4mg時，或全血ChE活力恢復(fù)為60%以上時，可停用阿托品。

（2）阿托品使用要點(diǎn)經(jīng)呼吸道吸入中毒者,一般不需重復(fù)用阿托品。阿托品足量用藥不等于過量用藥。更不要誤認(rèn)為阿托品用量越大療效越好。正常人阿托品致死量為80～120mg,兒童11mg或更小;結(jié)合足量的膽堿酯酶(ChE)重活化劑,伍用中樞抗膽堿藥。在中毒后期或ChE已“老化”時應(yīng)酌情給予小劑量阿托品。不應(yīng)把瞳孔擴(kuò)大”和神志由昏迷轉(zhuǎn)清醒”作為阿托品化的必備指標(biāo)。并應(yīng)正確分析心率的變化。（3）阿托品中毒阿托品有對抗有機(jī)磷中毒的毒蕈堿作用，并對呼吸中樞有興奮作用。在阿托品應(yīng)用后，患者可出現(xiàn)瞳孔散大，顏面潮紅，腺體分泌減少，口干，肺部羅音減少或消失等癥狀。如阿托品用量過大，則會出現(xiàn)譫忘，躁動或心率很快，體溫很高等，稱之為阿托品中毒。初始階段用擴(kuò)瞳和皮膚發(fā)紅做為阿托品化的指標(biāo)。用過量后瞳孔可回縮，皮膚可變黃白，因此擴(kuò)瞳和皮膚發(fā)紅只能做為早期阿托品化的參考指標(biāo)。而口和皮膚干燥，血壓心率偏高等指標(biāo)較為可靠。阿托品化和阿托品中毒的分界線在于患者出現(xiàn)小躁動。（4）阿托品依賴現(xiàn)象在用阿托品治療病情穩(wěn)定后的一段時間，當(dāng)阿托品減量或停藥時出現(xiàn)面色蒼白、出汗、流涎、惡心、嘔吐、腹痛等類似中毒反跳的Ｍ受體興奮表現(xiàn)，稱為阿托品依賴現(xiàn)象。它易發(fā)生于重度有機(jī)磷中毒，阿托品用量較大，維持時間較長青壯年患者。機(jī)理可能與應(yīng)用大劑量Ｍ－受體阻斷劑阿托品后，使Ｍ－受體上調(diào)及乙酰膽堿在突觸間隙積聚更多、釋放增多有關(guān)?？赡苁钱?dāng)膽堿酯酶恢復(fù)正常時，尚有部分神經(jīng)末梢處乙酰膽堿仍高于正常，但其生理效應(yīng)被阿托品拮抗，當(dāng)減量時則示出膽堿能神經(jīng)功能亢進(jìn)癥狀。與反跳鑒別（1）阿托品依賴現(xiàn)象癥狀輕，僅有惡心、嘔吐、出汗、胸悶等癥狀;而反跳癥狀重，除此之外尚有肺水腫、呼吸改變及煙堿樣癥狀。（2）阿托品依賴現(xiàn)象一般發(fā)生在距服毒時間7d后;反跳多發(fā)生在24h或一周內(nèi)。（3）阿托品依賴現(xiàn)象膽堿酯酶正常，反跳患者膽堿酯酶仍低。（4）阿托品依賴現(xiàn)象用較小劑量阿托品即可奏效。反跳常需應(yīng)用大劑量阿托品重新達(dá)阿托品化。治療與某些藥物成癮或依賴相似，是一種撤藥反應(yīng)，故應(yīng)：小劑量應(yīng)用阿托品，緩慢減量延長給藥時間減藥速度應(yīng)根據(jù)臨床癥狀及病人的耐受情況而定，最后停藥以病人能耐受為宜。絕對不能用大劑量阿托品。預(yù)防：早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，徹底反復(fù)洗胃，最大限度地減輕有機(jī)磷中毒的嚴(yán)重程度；提倡早期、足量、快速阿托品化，并及時緩慢減量，其用量應(yīng)控制在“最低完全阿托品化”的劑量，維持用藥時間以＜7d為宜，摒棄阿托品的應(yīng)用“寧多勿少”，“寧可中毒，不可不足”等觀點(diǎn)；注意個體差異。

（5）長效托寧長效托寧（鹽酸戊乙奎醚）注射液是一種新型具有選擇性抗膽堿藥,有較強(qiáng)中樞和外周抗膽堿作用。具有特異性強(qiáng)、作用時間長和毒副作用小的特點(diǎn)。對于輕度、中度和重度急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，一般長效托寧首次使用劑量分別為1.0－2.0mg、2.0－4.0mg和4.0－6.0mg，1小時后可重復(fù)使用半量。維持劑量重復(fù)間期為4至24小時，重度中毒維持劑量為1.0－2.0mg，治療全過程使用總劑量分別為2.5mg、6mg和12mg。長效托寧的應(yīng)用劑量充足的標(biāo)準(zhǔn)主要以口干、皮膚干燥和氣管分泌物消失為主，而與傳統(tǒng)的”阿托品化”概念有所區(qū)別。切忌短時間內(nèi)反復(fù)使用，使用過量導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生以中樞興奮作用為主的不良反應(yīng)。仍需伍用重活化劑治療6、膽堿酯酶重活化劑目前常用物重活化劑有解磷定、氯磷定、甲磺磷定(P2S)、雙復(fù)磷、和雙解磷等,這些藥物都是肟類化合物,故又稱肟類重活化劑。

我國目前主要應(yīng)用解磷定和氯磷定,美國常用氯磷定,歐州一些國家喜歡用雙復(fù)磷和雙解磷,英國主要使用甲磺磷定;但一般認(rèn)為這五個藥中的首選藥是氯磷定或雙復(fù)磷。

解磷定不但含肟量低,重活化作用較弱,而且使用不便(只能靜脈注射,且溶積較大)和用量較大時,副作用較大。因此,目前大多國家早已不使用解磷定。（1）氯磷定的使用方法氯磷定首次應(yīng)用劑量

輕度：0.5～0.75g中度：0.75～1.5g重度：

1.5～2.5g口服給藥吸收差,又不規(guī)則,一般采用靜脈注射或肌肉注射。首次給藥后，應(yīng)根據(jù)病情和藥物的半衰期重復(fù)用藥,維持有效血藥濃度。氯磷定半衰期為1～1.5小時;因此,重度病人48小時內(nèi)，每4－6小時給藥1g。危重病人第1天可用10g左右。給藥越早,作用越好。一般認(rèn)為中毒48小時后再給重活化劑,其療效較差或無明顯重活化作用。從藥效學(xué)比較，一般1g氯磷定相當(dāng)于1.5g解磷定，解磷定重活化作用弱，且必須靜脈給藥，使用不方便。對樂果、敵百蟲和馬拉硫磷等中毒酶活力的重活化作用較差。（2）復(fù)能劑的副作用有短暫的眩暈、視力模糊或復(fù)視、血壓升高等。用量過大，可引起癲癇樣發(fā)作和抑制膽堿酯酶活力。解磷定在劑量較大時，尚有口苦、咽痛、惡心。注射速度過快可導(dǎo)致暫時性呼吸抑制。雙復(fù)磷副作用較明顯，有口周、四肢及全身發(fā)麻和灼熱感，惡心、嘔吐和顏面潮紅。劑量過大可引起室性早搏和傳導(dǎo)阻滯。個別患者發(fā)生中毒性肝病。

（3）復(fù)能劑與阿托品合用50年代末人們就開始認(rèn)識到復(fù)能劑與抗膽堿能藥伍用治療有機(jī)磷中毒較各單藥的治療效果好。60年代初開始將兩類藥物伍用作為常規(guī)配伍。前者治“本”，后者治“標(biāo)”,并認(rèn)識到合用復(fù)能劑可以減少阿托品的用量。目前認(rèn)為用相對高劑量的復(fù)能劑和相對低劑量的阿托品作為急救治療基礎(chǔ)原則。

（4）急救復(fù)方解磷注射液是由阿托品、苯那辛和氯磷定組成。其每支含量分別為3mg、3mg和0.4g。根據(jù)中毒程度不同，一般首次劑量分別為輕度1/2－1支、中度1－2支和重度2－3支。重度病人可同時伍用氯磷定1－1.5g。重復(fù)應(yīng)用時，應(yīng)注意病人的癥狀和ChE活力變化情況而正確使用。為了準(zhǔn)確掌握劑量，建議初期治療后，可改用阿托品和氯磷定。7、其它治療（1）心跳驟停搶救要點(diǎn)不輕易放棄加大阿托品的用量早期氣管內(nèi)插管不用冬眠藥，后者可抑制CHE不用巴比妥類藥物，后者可誘導(dǎo)肝微粒體酶活性，使有機(jī)磷毒性增強(qiáng)（2）血液凈化在一般情況下慎用血液灌流和血液透析。有機(jī)磷農(nóng)藥進(jìn)入體內(nèi)后,迅速與血液和組織的ChE接合成磷酰化ChE;血液中游離的有機(jī)磷農(nóng)藥濃度不高。ChE是大分子(蛋白質(zhì)),且不是游離的,能水解ACh的AChE(真性ChE)存在紅細(xì)胞膜、神經(jīng)細(xì)胞突觸前后膜和神經(jīng)肌肉接頭等部位。無論采用血液灌流,還是血液透析,與ChE結(jié)合的農(nóng)藥不能被吸附或透析,故排毒作用一般不明顯;可清除血中的抗毒藥導(dǎo)致血藥濃度下降和產(chǎn)生一些并發(fā)癥。（3）輸血和換血輸血可補(bǔ)充血液ChE,但對神經(jīng)細(xì)胞突觸前后膜的AChE活力無明顯影響或直接作用，血液和神經(jīng)組織的AChE不能互補(bǔ),故無明顯祛毒作用或直接抗毒作用。應(yīng)注意當(dāng)輸血或換血后,在一定時間內(nèi)血液ChE活力可明顯升高,而突觸前后膜的AChE活力無明顯改變或仍較低,導(dǎo)致血液ChE的活力不能再反映突觸前后膜的AChE活力水平。因此,輸血和換血均無明顯抗毒作用或解毒作用,而只有治療作用。8、呼吸衰竭當(dāng)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時,維持正常呼吸活動的主要環(huán)節(jié)均受到嚴(yán)重的影響:呼吸中樞抑制;呼吸道阻塞,氣體交換受阻;呼吸肌(外周呼吸)麻痹。在中毒早期出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭時,應(yīng)同時給予足量抗毒劑或急救復(fù)方注射液;在中毒后期出現(xiàn)周圍性呼吸衰竭(呼吸肌麻痹)時,抗毒劑的效果有限,主要應(yīng)使用呼吸機(jī)進(jìn)行長期人工通氣。

中間綜合征1987年Senanayake和Karalliedde提出了有機(jī)磷中毒的另一種致死原因，即中間綜合征（IMS），其定義為：在急性有機(jī)磷中毒1－4天，膽堿能危象消失后和有機(jī)磷中毒引起的遲發(fā)性神經(jīng)病出現(xiàn)之前，出現(xiàn)以顱神經(jīng)支配的肌肉、頸部肌肉、肢體近端肌肉和呼吸肌麻痹為特征的臨床表現(xiàn)。為什么叫中間綜合征有機(jī)磷中毒除引起急性膽堿能危象和遲發(fā)性周圍神經(jīng)病外，還可引起一組以肌無力為突出表現(xiàn)的綜合征。因其在發(fā)病時間上居于前兩者之間,1987年由Senanayake和Karalliedde命名為中間綜合征，曾有人稱之為遲發(fā)性呼吸衰竭。中間綜合征已成為有機(jī)磷中毒死亡的主要原因，有報道其病死率高達(dá)60％以上。發(fā)生率中間綜合征發(fā)生率為7.6％～13.8％。DeBleecker等在19例中發(fā)現(xiàn)有8例發(fā)生中間綜合征(42％)，可見中間綜合征并不少見。中間綜合征的發(fā)生率近年有逐年增高趨勢，有時占同期有機(jī)磷中毒住院病人的一半。可能與對中間綜合征認(rèn)識的提高有關(guān)。臨床表現(xiàn)多發(fā)于中毒后2～7天，此時急性中毒癥狀已消失，神志已清醒。發(fā)病初期，患者最重要的主訴往往是胸悶?？砂l(fā)現(xiàn)眼球運(yùn)動障礙，咀嚼肌和頸部肌肉無力；說話聲音小；咳嗽無力、呼吸幅度小，但節(jié)律整齊；胸大肌、前鋸肌參與呼吸運(yùn)動；膝、跟腱反射減弱或消失，無肌束震顫，感覺正常。肺內(nèi)無水泡音，皮膚無汗。如不及時處理，一般于數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)紫紺，呼吸逐漸停止，隨即意識喪失。如立即進(jìn)行人工呼吸，一般于數(shù)分鐘后紫紺消失，神志轉(zhuǎn)清，可以做動作示意或書寫表達(dá)愿望，但不能自主呼吸，此為中間綜合征最突出的特點(diǎn)。部分患者可以在治療期間短暫恢復(fù)自主呼吸，維持?jǐn)?shù)小時后再次惡化，對此應(yīng)提高警惕。中間綜合征發(fā)病時，加大東莨菪堿或阿托品劑量無效，反可造成阿托品中毒，加速患者死亡。中間綜合征持續(xù)時間為2～18天。死亡者多因病程長，出現(xiàn)肺部感染等并發(fā)癥所致。發(fā)生機(jī)制骨骼肌麻痹。突觸后膜的持續(xù)性去極化和串終板電位的消失。神經(jīng)肌肉傳遞障礙。中間綜合征的發(fā)生似與個體差異有關(guān)。有些人Ｎ2受體特別容易失敏，這可以解釋服毒后為何只有不分患者發(fā)生了中間綜合征。有報道一例口服敵敵畏只5ml，中毒癥狀很輕，卻發(fā)生了中間綜合征。治療以對癥治療為主。對呼吸肌麻痹者，關(guān)鍵是及時行氣管插管或切開，正確應(yīng)用機(jī)械通氣，以保障有效的呼吸功能。復(fù)能劑雙復(fù)磷可直接改善神經(jīng)肌肉傳遞。國內(nèi)也有以氯磷定搶救成功的報告。復(fù)能劑最好在肌電圖監(jiān)測下使用，因?yàn)檫^量亦可導(dǎo)致神經(jīng)肌肉傳遞的抑制。9、反跳與猝死急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒經(jīng)搶救治療好轉(zhuǎn)后,有的病人在恢復(fù)期病情又突然惡化或突然死亡,這種現(xiàn)象臨床上稱為“反跳”。多發(fā)生在中毒后2～8天,其死亡率占急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病人的7～8％,文獻(xiàn)報告發(fā)生率6.0％，病死率56.3％。農(nóng)藥毒性大，對膽堿酯酶復(fù)能劑療效不佳的如甲胺磷、敵敵畏、樂果等居多；服毒量大、中毒嚴(yán)重的發(fā)生率較高。反跳前后膽堿酯酶活性變化不大，阿托品用量差異很大是診斷的線索。原因

（一）有機(jī)磷農(nóng)藥繼續(xù)或再次被吸收常因洗胃不徹底導(dǎo)致胃腸道殘留的農(nóng)藥繼續(xù)吸收從胃腸粘膜、膽囊和脂肪等農(nóng)藥貯存庫排出較大量和被繼續(xù)吸收皮膚、頭發(fā)、指甲縫和衣物等未徹底處理或清除農(nóng)藥（二）抗毒藥物使用不當(dāng)阿托品等抗膽堿藥應(yīng)用劑量過大和時間過長膽堿能神經(jīng)元或膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器官中M受體上調(diào)(M受體數(shù)目增多)

受體對M激動劑(ACh)的敏感性增加重活化劑未及時首次足量用藥和阿托品停用過早

（三）接受救治不及時或救治不徹底

低毒類農(nóng)藥容易出現(xiàn)：癥狀出現(xiàn)或進(jìn)展緩慢，未及時和徹底救治，毒物易被大量吸收而使AChE活力明顯降低;這些農(nóng)藥的中毒酶(ChE)易出現(xiàn)老化。（四）有機(jī)磷農(nóng)藥和阿托品對心臟的有害作用防治切斷毒源,清除毒物,避免毒物繼續(xù)或再次吸收根椐病情合理應(yīng)用抗毒藥物及時采取有力綜合措施救治中毒病人定期觀察血液ChE活力和注意反跳的先兆癥狀采取有力的綜合措施處理反跳第三時相的毒性心臟損害，并被分為三期。(1)中毒性心肌病變。(2)心肌收縮力減弱，冠狀動脈供血不足及多種心律失常，心電圖發(fā)生異常改變者，但多數(shù)并不嚴(yán)重而且可隨著病情的減輕較快恢復(fù)。(3)發(fā)生QT間期延長伴扭轉(zhuǎn)性室性心動過速，往往于中毒后3～15天發(fā)生。病死率高：1975年Ludomirsky等指出有機(jī)磷中毒發(fā)生QT間期延長伴扭轉(zhuǎn)型室性心動過速等惡性心律失常者的病死率可高達(dá)85％。1982年報道的15例均有QT間期延長，其中6例發(fā)生扭轉(zhuǎn)性室速，3例搶救無效死亡，另3例經(jīng)用心內(nèi)起搏術(shù)才幸免于難。與心肌損傷有一定關(guān)系。是有機(jī)磷中毒者恢復(fù)期發(fā)生意外猝死的重要原因。10、遲發(fā)性周圍神經(jīng)病部分病例可于恢復(fù)期發(fā)生神經(jīng)中毒綜合征，神經(jīng)系統(tǒng)損害有腦病、球麻痹、語言功能障礙、脊髓病變和周圍神經(jīng)病變等多種形式的改變，其中以周圍神經(jīng)病變最為突出。它最多發(fā)生于中毒后的第10～14天。臨床表現(xiàn)與多發(fā)性神經(jīng)炎相類似，運(yùn)動損害通常比感覺損害明顯，下肢受害較上肢嚴(yán)重。預(yù)后一般較好。多數(shù)病例可望于適當(dāng)對癥治療后的2年內(nèi)恢復(fù)，很少有發(fā)生永久性后遺周圍神經(jīng)損害者。這類神經(jīng)病損與膽堿酯酶的抑制無關(guān)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為系一種被Johnson命名的“神經(jīng)毒性酯酶”受抑制的結(jié)果，引起神經(jīng)軸索退行性變，繼發(fā)神經(jīng)纖維脫髓鞘。11、一些問題妊娠婦女有機(jī)磷中毒病死率為28.5％，可在住院后2～3天神志轉(zhuǎn)清后，突然呼吸心跳停止而死亡，與妊娠期血容量增多、心臟負(fù)荷增加，加上對心肌的毒性作用，出現(xiàn)惡性心律失?；蛐牧λソ哂嘘P(guān)?？捎谥卸竞笞詣用涑鏊捞ァｋy治性有機(jī)磷中毒-氧化樂果的配方中有機(jī)溶劑（如：苯、甲苯等）的細(xì)胞毒性。進(jìn)行內(nèi)科綜合治療，如肝太樂、大劑量維生素C、ATP、輔酶A等藥物的使用。糾正酸堿失衡和水電解質(zhì)紊亂，防治繼發(fā)感染，維持有效循環(huán)和加強(qiáng)支持方法。嚴(yán)重中毒者早期多有酸中毒。注意補(bǔ)充堿性藥物時不能與解（氯）磷定置同一瓶內(nèi)點(diǎn)滴或靜注，否則會形成氰離子，增加毒性。發(fā)現(xiàn)QT間期延長者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，適當(dāng)補(bǔ)充鉀及鎂鹽，如合并扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，應(yīng)首先使用異丙腎上腺素治療，如不見效，可改用臨時起搏進(jìn)行超速抑制。復(fù)能劑應(yīng)延長使用時間，不應(yīng)以48小時為限。有些患者雖然48小時內(nèi)膽堿酯酶無反應(yīng)，但50小時后仍顯示明顯的重活化效應(yīng)，復(fù)能劑的及時和足量使用可能干擾和延長有機(jī)磷與膽堿酯酶的結(jié)合的可逆過程。癔癥樣發(fā)作表現(xiàn)為動作夸張，情感色彩濃厚，哭笑無常，或屏氣不適，全身僵直，兩手呈雞爪樣抽搐等?；颊叩纳窠?jīng)系統(tǒng)檢查無明顯的病理性體征，腦電圖、腦誘發(fā)電位、腦脊液、腦影像學(xué)等檢查亦多屬正常。在脫離毒物接觸并經(jīng)治療后，可減輕或痊愈；但在附加的精神因素影響下，常易發(fā)生波動或加重。發(fā)病者以青少年為主，且女性多見。這是由于青春期內(nèi)分泌系統(tǒng)特別是性發(fā)育逐漸成熟期植物神經(jīng)系統(tǒng)不穩(wěn)定，情緒易激動，對外界應(yīng)激