乳腺癌的內(nèi)分泌治療簡(jiǎn)述

乳腺癌的內(nèi)分泌治療

張子文乳腺癌的流行病學(xué)歐美亞洲中國(guó)

乳腺癌發(fā)病率居于女性惡性腫瘤的首位，據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：在2010年，美國(guó)約有19萬(wàn)女性患乳腺癌，接近4萬(wàn)名女性將因乳腺癌死亡。

亞洲女性乳腺癌的發(fā)病率雖然較歐美國(guó)家低，但是近年來(lái)依然呈現(xiàn)不斷上升的趨勢(shì)。

我國(guó)雖為低發(fā)地區(qū)，但目前在許多經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)地區(qū)，乳腺癌的發(fā)病率已成首位，并且致死率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，發(fā)病年齡也出現(xiàn)提前傾向。2Logo乳腺癌發(fā)病的影響因素目前已確定的乳腺癌的危險(xiǎn)因素包括：年齡較大，腫瘤家族史，身高，成年人的體重增加，出生時(shí)高體重，飲酒，腺體密度高，絕經(jīng)后激素的使用，還有一些生育相關(guān)因素，包括初潮年齡較早，年齡較大的首次妊娠，妊娠次數(shù)較少，哺乳史，妊娠間隔時(shí)間較長(zhǎng)；一些有利的影響因素：首次妊娠年齡小、多次妊娠、初潮年齡晚、缺少家族腫瘤病史、BMI適中、激素去勢(shì)的治療等。激素的影響在乳癌的危險(xiǎn)因素中扮演了很重要的角色3Logo乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史1896年Beatson用卵巢切除治療乳癌肺轉(zhuǎn)移1939年Urich用雄激素治療乳腺癌1940年Haddom用雌激素治療乳腺癌1945年Huggins用腎上腺切除治療晚期乳癌1966年Jensen發(fā)現(xiàn)ER1971-72Schally/Guilleman等發(fā)現(xiàn)LHRH1977年FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市1981年AG用于治療乳癌1984年甲地孕酮用于治療乳癌1990年諾雷得用于治療晚期乳癌1992年蘭他隆上市1995年瑞寧得上市(阿那曲唑片)

2002年FDA批準(zhǔn)瑞寧得用于治療早期乳癌4Logo乳腺癌內(nèi)分泌治療依據(jù)1乳腺細(xì)胞的生長(zhǎng)可依賴(lài)于雌激素，雌激素與其受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)一系列過(guò)程激活雌激素敏感基因，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。雌孕激素受體的在腫瘤中的表達(dá)情況可以預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)激素治療的反應(yīng)。2體內(nèi)雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌細(xì)胞增長(zhǎng)的主要因素，內(nèi)分泌治療的目的就是降低體內(nèi)循環(huán)和腫瘤內(nèi)雌激素水平。3大約有2/3的絕經(jīng)后乳癌病人雌激素和/或孕激素受體表達(dá)陽(yáng)性，對(duì)激素治療敏感。有效的病人緩解時(shí)間較化療長(zhǎng)，且不良反應(yīng)輕。5Logo乳腺癌內(nèi)分泌治療的影響因素月經(jīng)狀況ER/PR表達(dá)情況腫瘤細(xì)胞分化程度Her-2陽(yáng)性表達(dá)對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感TNM分期pS-2陽(yáng)性?xún)?nèi)分泌治療敏感6Logo2005年StGallen術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)度判斷要點(diǎn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)其他低危陰性同時(shí)具備以下5條：標(biāo)本中病灶大?。╬T）≤2cm、分級(jí)1級(jí)、瘤周脈管未見(jiàn)癌侵犯、Her2基因沒(méi)有過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增、年齡≥35歲中危具備以下5條之一：標(biāo)本中病灶大?。╬T）＞2cm、分級(jí)2-3級(jí)、瘤周脈管見(jiàn)癌侵犯、Her2基因過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增、年齡＜35歲1-3個(gè)陽(yáng)性未見(jiàn)Her2基因過(guò)表達(dá)和擴(kuò)增高危Her2基因過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增≥4個(gè)陽(yáng)性7Logo根據(jù)StGallen術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)度進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療危險(xiǎn)度ER/PR陽(yáng)性?xún)?nèi)分泌治療反應(yīng)不確定ER和PR陰性低危內(nèi)分泌治療或不用內(nèi)分泌治療或不用不適用內(nèi)分泌治療中危單內(nèi)分泌治療或化療序貫內(nèi)分泌治療化療序貫內(nèi)分泌治療化療高危化療序貫內(nèi)分泌治療化療序貫內(nèi)分泌治療化療8Logo內(nèi)分泌治療方式非藥物治療非藥物治療手術(shù)治療切除卵巢、腎上腺、垂體放療照射雙側(cè)卵巢9Logo藥物治療SERMsAIsLH-RH類(lèi)似物其他選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑與雌激素競(jìng)爭(zhēng)激素受體芳香化酶抑制劑降低體內(nèi)雌激素濃度藥物卵巢去勢(shì)可逆性改變卵巢功能雌激素雄激素孕酮類(lèi)藥物10Logo乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療作用機(jī)理LHRHLHFSH11Logo選擇性雌激素受體調(diào)變劑（SERMs）分為三類(lèi)：

1、雌激素衍生物，如三苯氧胺（TAM）；

2、其他非甾體復(fù)合物，如雷洛昔芬（raloxifene）、屈洛昔芬；因這幾種新藥療效均不優(yōu)于三苯氧胺，故不常用。

3、甾體類(lèi)復(fù)合物，具有極高的抗雌激素作用，如氟維司群（Fulvestrant）。12LogoTAM他莫昔芬普遍被應(yīng)用于絕經(jīng)前及絕經(jīng)后乳腺癌患者。EBCTCG在對(duì)194例隨機(jī)抽取的應(yīng)用化療以及內(nèi)分泌治療的病例證明應(yīng)用他莫昔芬治療可使15年乳腺癌復(fù)發(fā)率從45%下降至33%，每年復(fù)發(fā)率也下降了41%，同時(shí)使乳腺癌死亡率下降了35%，此實(shí)驗(yàn)表明應(yīng)用他莫昔芬應(yīng)用于絕經(jīng)前及絕境后女性可以降低乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不依賴(lài)于是否進(jìn)行化療（EBCTCG，2005）。在2011年EBCTCG綜述了20個(gè)實(shí)驗(yàn)組他莫昔芬治療15年后療效，結(jié)果顯示應(yīng)用他莫昔芬可以顯著降低患者死亡率（EBCTCG2011）?；谏鲜鼋Y(jié)果，還有其他一些標(biāo)志性的實(shí)驗(yàn)如NSABPB-9，B-14，B-20的結(jié)果均支持他莫昔芬在內(nèi)分泌治療中的金標(biāo)準(zhǔn)地位，尤其是對(duì)于絕經(jīng)前乳腺癌患者，不管是否行化療。NSABPB-14顯示了應(yīng)用他莫昔芬進(jìn)行輔助治療相比較應(yīng)用安慰劑治療，可以使無(wú)病生存率從77%上升至83%在絕經(jīng)前及絕經(jīng)后ER+、淋巴結(jié)陰性患者，13LogoTAM絕經(jīng)前激素敏感的乳腺癌患者推薦每天應(yīng)用20mg他莫昔芬，連續(xù)5年。關(guān)于短期應(yīng)用他莫昔芬的研究?jī)A向于使用五年，現(xiàn)在并沒(méi)有公開(kāi)發(fā)表的證據(jù)顯示更長(zhǎng)的服藥治療會(huì)有益處，蘇格蘭試驗(yàn)以及NSABPB-14顯示長(zhǎng)于五年應(yīng)用他莫昔芬并不能使患者獲益。14LogoTAM耐藥他莫昔芬的治療依賴(lài)于患者的依從性以及耐藥產(chǎn)生的可能。盡管在以上的研究中我們發(fā)現(xiàn)了他莫昔芬產(chǎn)生的顯著療效，但是大約有1/3接受輔助內(nèi)分泌治療的女性存在腫瘤的復(fù)發(fā)，年輕的患者更容易產(chǎn)生耐藥。很多的因素都可以導(dǎo)致耐藥的產(chǎn)生，像是ER表達(dá)量的下降，ER翻譯后甲基化磷酸化調(diào)控，ER關(guān)聯(lián)的轉(zhuǎn)錄因子及共激活子改變，與其他更多的生長(zhǎng)因子受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的串話(huà)，例如EGFR、IGF1R、MAPK、PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)等。事實(shí)上，有大量數(shù)據(jù)表明，ER+、PR-以及Her-1/Her-2的過(guò)表達(dá)都預(yù)示著他莫昔芬治療的無(wú)病生存率較差。15LogoAIs芳香化酶抑制劑作為他莫昔芬治療失敗或復(fù)發(fā)后的另一選擇。芳香化酶抑制劑主要作用原理在于通過(guò)阻斷芳香化酶，阻止雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，從而降低了雌二醇在機(jī)體中的含量；由于機(jī)體內(nèi)性腺軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，在絕經(jīng)前、卵巢功能良好的女性，芳香化酶抑制劑不能起到其預(yù)期的作用，卵巢會(huì)增加激素的分泌，反而會(huì)增高其體內(nèi)的雌激素水平。在絕經(jīng)后女性這些藥物比他莫昔芬更有效，而且不會(huì)增加患血栓性疾病以及子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。目前應(yīng)用較為廣泛的為第三代芳香化酶抑制劑阿那曲唑、來(lái)曲唑以及依西美坦。16LogoAIs最近的乳腺癌治療指南推薦絕大多數(shù)激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后患者應(yīng)考慮應(yīng)用芳香化酶抑制劑作為輔助治療，不管是在TAM之前或者是之后應(yīng)用都適用（ASCO指南）。絕經(jīng)后乳腺癌患者可選擇應(yīng)用芳香化酶抑制劑在疾病初期5年，或者是在應(yīng)用TAM2-3年后選用AI，或者是在TAM應(yīng)用5年后延用AI。17LogoLHRH類(lèi)似物卵巢功能抑制可以通過(guò)手術(shù)切除卵巢或放療來(lái)達(dá)到卵巢失去功能，也可以使用LHRH類(lèi)似物來(lái)達(dá)到抑制的目的。手術(shù)方法造成了卵巢功能的不可逆性改變，而藥物是可逆的。LHRH激動(dòng)劑是通過(guò)破壞下丘腦垂體卵巢軸以導(dǎo)致垂體的LHRH受體下調(diào)。最常用的有戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林，可使患者體內(nèi)雌激素及促性腺激素的水平下降到絕經(jīng)后水平。這些藥物需要持續(xù)服用，一旦停用，性腺軸功能就會(huì)恢復(fù)。18Logo在他莫昔芬及芳香化酶抑制劑這些藥物得到應(yīng)用之前，大劑量的雌激素及孕酮被臨床應(yīng)用于治療乳腺癌，盡管這種方法比SERMS/AI療效要差，但是對(duì)于那些對(duì)藥物耐受及晚期轉(zhuǎn)移患者依然提供了另一個(gè)選擇。19Logo選用內(nèi)分泌治療的依據(jù)ER狀態(tài)：ER＋有效率>50％，ER－有效率<10%。絕經(jīng)狀態(tài):

絕經(jīng)前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激素藥物和芳香酶抑制劑治療效果不佳（負(fù)反饋），LH-RH類(lèi)似物可達(dá)到“卵巢切除”效果受侵器官：軟組織受侵的有效率比肺肝轉(zhuǎn)移效果佳藥物毒副反應(yīng)：較輕，一般狀況差、老年性病人較適用20Logo臨床用藥選擇促性腺激素釋放激素（LH-RH）類(lèi)似物對(duì)性腺有直接抑制作用，是比較理想的替代卵巢去勢(shì)的方法。TAM的療效穩(wěn)定，毒性低，失敗后用其它藥物仍有25～30％的療效，而芳香化酶抑制劑和孕激素治療失敗后用TAM有效率<10％。故常用TAM作為一線(xiàn)藥物。對(duì)全身狀況差、虛弱或食欲不振的骨轉(zhuǎn)移為主的病人，孕激素可作為一線(xiàn)藥物。TAM與TAM加其它內(nèi)分泌藥物治療的隨機(jī)對(duì)照分析表明，除了TAM加強(qiáng)的松略?xún)?yōu)于TAM單藥外，加其它激素即不增加療效，也不改善效應(yīng)時(shí)間。有報(bào)道TAM和孕激素每2～8周交替治療，效果可能有所增加，還需進(jìn)一步驗(yàn)證。TAM與化療的給藥順序：一般主張化療結(jié)束后給予TAM。因TAM使細(xì)胞阻滯于G0/G1期。21Logo>50歲，ER＋，病灶局限，無(wú)生命危險(xiǎn)的病人首選副作用小的內(nèi)分泌治療。一線(xiàn)內(nèi)分泌藥治療無(wú)效后改用二線(xiàn)藥物治療。