ACEIARB在慢性腎臟病中的應(yīng)用

ACEI/ARB在慢性腎臟病中的應(yīng)用Chronickidneydisease，CKD在發(fā)達(dá)國家中，每年約收治100萬慢性腎臟病病人中有25萬為新發(fā)病人。據(jù)美國統(tǒng)計學(xué)資料顯示，CKD在一般人群中發(fā)病率為6．5％-10%。1988-2002年美國終未期腎臟病(ESRD)的發(fā)病率由39．4人／百萬人口己升至98．3人／百萬人口，預(yù)計未來10年該數(shù)字將以每年4．1％的速度進(jìn)展。DavidT.Gilbertson，JAmSocNephrol2005.我國雖無全國性統(tǒng)計學(xué)資料，但北京市石景山區(qū)的中年人(40歲以上)人群調(diào)查顯示，CKD發(fā)病率已達(dá)9．4％張路霞，左力，徐國賓等，中華腎臟病雜志，20062Logo蛋白尿血流動力學(xué)腎小管間質(zhì)RAAS高血壓3Logo高血壓&CKD1腎臟高灌注2腎小球內(nèi)高壓及高濾過3小動脈改變，腎缺血獨立危險因素4Logo蛋白尿&CKD蛋白尿獨立危險因素促炎癥因子促生長因子腎單位的硬化纖維化5LogoRenin-angiotensin-aldosteronesystem，RAASRAAS腎素醛固酮AngIAngIIKidneyInternational(2005)6LogoAngII促進(jìn)腎小球屏障透過促進(jìn)細(xì)胞因子表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)生成促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)抑制纖溶過程AngII促進(jìn)組織纖維化KidneyInternational(2005)7LogoACEI/ARB抑制AngII生成及其作用保存緩激肽作用保護血管內(nèi)皮保護心肌防止心血管病理性重構(gòu)8LogoACEI/ARBAddYourTitleACEI/ARB腎素一血管緊張素系統(tǒng)(RAS)降低血壓減少蛋白尿腎臟保護9LogoCKD早期預(yù)防作用

BENEDICT研究（2004，n=1024）

研究目的：ACEI和CCB單用或合并用藥對尿蛋白排泄正常、合并高血壓的2型糖尿病患者進(jìn)展為微量白蛋白尿的預(yù)防作用。隨機分組：隨機分配到群多普利、維拉帕米、二藥聯(lián)合和安慰劑組。主要終點：發(fā)展成持續(xù)微量白蛋白尿。Ruggenenti,P.,etal.,NEnglJMed,200410LogoThedifferencebetweenthegroupthatreceivedACEinhibitortherapyandthegroupthatdidnot,wassignificant(P<0.001)

Ruggenenti,P.,etal.,NEnglJMed,200411Logo

Thedifferencebetweenthetwogroups,wassignificant(P=0.01)12Logo

Thedifferencebetweenthetrandolaprilgroupandtheplacebogroup,wassignificant(P=0.01)Ruggenenti,P.,etal.,NEnglJMed,200413LogoThedifferencebetweentheverapamilgroupandtheplacebogroupwasnotsignificant(P=0.54).14LogoThedifferencebetweenthegroupthatreceivednon-dihydropyridinecalcium-channelblockersandthegroupthatdidnotwasnotsignificant(P=0.92).15Logo（trandolapril-plus-verapamilgroup）orthe（trandolapril-alonegroup）VS.theplacebogroup(P≤0.002);verapamilgroupvsplacebogroup(P>0.05)16Logo

研究表明：

ACEI+維拉帕米能有效減少2型糖尿病微量白蛋白尿的發(fā)生率；ACEI單用也能減少2型糖尿病微量白蛋白尿的發(fā)生率，但維拉帕米單一用藥無效；

ACEI+維拉帕米和ACEI單用預(yù)防微量白蛋白尿的作用超出其降壓作用；對于合并高血壓但蛋白尿正常的2型糖尿病患者，有效的血壓控制和ACEI治療是腎臟保護、預(yù)防新發(fā)微量白蛋白尿的兩個關(guān)鍵因素。Ruggenenti,P.,etal.,NEnglJMed,200417Logo在CKD進(jìn)展中的腎臟保護作用RENALL研究（2001，n=1513）ARB（氯沙坦）在2型糖尿病腎病患者中的治療觀察觀察終點：血清肌酐增高1倍、或(和)進(jìn)入終末腎衰竭、或(和)死亡。BarryM，NEnglJMed,200118LogoBarryM，NEnglJMed,2001Thelosartangroupreachedtheprimaryendpoint,ascomparedWiththeplacebogroup

（P=0.02

）19LogoBarryM，NEnglJMed,2001Losartanreducedtheincidenceofadoublingoftheserumcreatinineconcentration（P=0.006）20LogoBarryM，NEnglJMed,200121LogoBarryM，NEnglJMed,200122LogoBarryM，NEnglJMed,200123LogoBarryM，NEnglJMed,200124Logo氯沙坦對于2型糖尿病的慢性腎臟病具有重要的保護作用，同時具有良好的依從性和安全性。25Logo2008年美國AMoharamMD.發(fā)表在KindeyInte.研究發(fā)現(xiàn)：氯沙坦相對于安慰劑能有效提升血紅蛋白含量，在試驗第1年內(nèi)差距最大，同時氯沙坦可有效降低ESRD發(fā)生和者死亡率。AMoharam，KindeyInte.200826LogoIDNT研究（2001，n=1715）研究厄貝沙坦在2型糖尿病腎病的療效。觀察終點：血清肌酐增高1倍、或(和)進(jìn)入終末腎衰竭、或(和)死亡。27Logo28Logo29Logo30Logo31Logo32Logo厄貝沙坦在2型糖尿病腎病中，有效降低蛋白尿，延緩ESRD，降低死亡率，具有腎臟保護作用，這種作用是獨立于血壓因素的。EdmundJ.NENGLJMED200133LogoREIN研究（1997，n=352）多中心，隨機對照試驗。研究雷米普利在非糖尿病腎病中的應(yīng)用。終點事件包括GFR下降，尿蛋白升高，血清肌酐升高，ESRD的發(fā)生。THEGISENGROUP，Lancet199734LogoP=0.0235Logo研究發(fā)現(xiàn)：在相等的血壓水平，相對安慰劑組，雷米普利能有效緩解GFR每月下降率，減少蛋白尿的生產(chǎn)。在后來的研究發(fā)現(xiàn)，一部分患者積蓄長期使用雷米普利可以使GRF穩(wěn)定并逐漸改善。THEGISENGROUP

，Lancet1997RUGGENENTI,P

，JAmSocNephrol199936LogoCOOPERATE研究（2004，n=92，日本）群多普利，氯沙坦單藥或聯(lián)合治療非DN的CKD。觀察終點：血清肌酐升高1倍或者ESRD的發(fā)生或者死亡。THELANCET200337Logo38Logo39LogoACEI在CKD晚期的腎臟保護作用ESBARI研究（2006，n=468）對非糖尿病腎?、魬?yīng)用ACEI的RCT研究。血肌酐為265．2—442．0IJ-mol／L(3～5mg／d1)者應(yīng)用貝那普利20mg／d，平均治療3．4年。FanFanHou,NEnglJMed2006,40Logo隨機分組group1：Cr（1.5to3.0mg/decilite）

group2：Cr（3.1to5.0mg/decilite）

benazepril（20mg/d）placeboFanFanHou,NEnglJMed2006,

benazepril（20mg/d）41LogoThedeclineinbloodpressurewassimilarinthetwogroups(P=0.26)andinthetwosubgroupsofgroup2(P=0.18).FanFanHou,NEnglJMed2006,42LogoTherewasasignificantlygreaterreductioninthelevelofproteinuriaamongpatientsassignedtobenazeprilthanamongthoseassignedtoplacebo(P<0.001)FanFanHou,NEnglJMed2006,43LogoFanFanHou,NEnglJMed2006,Therewasnosignificantdifferencebetweenthetwobenazeprilgroupsincreatinineclearance(P=0.19)VSplacebo(P=0.006)44LogoFanFanHou,NEnglJMed2006,Group1VS。Group2p=P=0.003Group2benazeprilVS。placeboP=0.00445Logo

與安慰劑組比較，達(dá)到主要終點的危險率降低43％(P=0．005)，蛋白尿水平降低52％，。腎功能減退速度降低23％，主要不良事件的總發(fā)生率與安慰劑組相似。從而改變了ACEI不能用于CKD患者血肌酐>265．2pmol／L者的禁例。FanFanHou,NEnglJMed2006,46Logo聯(lián)合還是單用MartinMacKinnon,AmJKidneyDis,200647LogoMeanchangeinserumpotassiumlevelswhenanARBisaddedtoACE-inhibitortherapy.MartinMacKinnon,AmJKidneyDis,200648LogoChangeinestimatedGFRwhenanARBisaddedtoACE-inhibitortherapy.49LogoInconclusion,thecombinationofACE-inhibitorandARBtherapyinpatientswithproteinuricCKDisbothsafeandef?cacious.TheantiproteinuriceffectsofcombinationtherapymaybegreaterinpatientswithnondiabeticrenaldiseasecomparedwithpatientswithdiabetesMartinMacKinnon,AmJKidneyDis,200650LogoMeta-analysis（2008）單獨使用ACEI及ARB可以有效降低尿蛋白，微量白蛋白。在正常劑量范圍內(nèi)，短期聯(lián)合使用ARB及ACEI可以更加有效降低尿蛋白及微量白蛋白。但是長期使用是否會增加高血鉀、腎小球率過濾等風(fēng)險還需要進(jìn)一步研究。ReginaKunz，AnnInternMed.200851LogoMeta-analysis（2011）系統(tǒng)分析有蛋白尿和微白蛋白尿及心血管風(fēng)險的患者單獨使用或聯(lián)合使用ACEI及ARB的效果。ACEI相對安慰劑能有效降低心血管風(fēng)險，但是ARB或者是聯(lián)合使用的均未發(fā)現(xiàn)明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在延緩ESRD中，ACEI及ARB均有效，但是聯(lián)合使用沒有明顯差異。目前仍缺乏大型的各類藥物組合使用的臨床試驗，仍需要進(jìn)一步研究。AusiliaMaione，NephrolDialTransplant(2011)52Logo血壓控制水平9個大型臨床研究結(jié)果薈萃分析顯示，在CKD患者，未經(jīng)治療的高血壓(MAPl19mmHg)每年腎功能喪失的速度比血壓良好控制者(MAP95mmHg)快7倍。53Logo一般來講血壓在135／85mmHg以上即應(yīng)開始進(jìn)行血壓干預(yù)治療，已有MDRD、HOPE等幾項大型研究證實，CKD的血壓至少應(yīng)控制在130／80mmHg以內(nèi)，對于尿蛋白大于lg<24h者更應(yīng)控制在125／75mmHg以內(nèi)。54Logo小結(jié)ACEI及ARB不僅