基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)炎癥介質(zhì)教學(xué)課件

炎癥介質(zhì)

InflammatorymediatorDefinition

介導(dǎo)炎癥發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)源性化學(xué)因子

這些物質(zhì)具有促進(jìn)血管擴(kuò)張、通透性升高、白細(xì)胞滲出及吞噬等功能，在炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用。炎癥介質(zhì)可分為：細(xì)胞源性血漿源性來自細(xì)胞：血管活性胺、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、白細(xì)種類胞產(chǎn)物、細(xì)胞因子、血小板激活因子等。來自血漿：激肽系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)。炎癥介質(zhì)InflammatorymediatorDefi1炎癥介質(zhì)具備的條件適當(dāng)濃度的介質(zhì)作用于相關(guān)組織，能在體內(nèi)引起炎癥反應(yīng)。炎癥時(shí)介質(zhì)能從組織中釋放。炎癥組織中存在有生成該介質(zhì)的酶類，而且當(dāng)該介質(zhì)在炎癥反應(yīng)中增加時(shí)有酶活性增強(qiáng)。體內(nèi)存在有使該介質(zhì)分解、吸收或組織對(duì)其作用脫敏的機(jī)制。用藥理學(xué)方法改變介質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝或作用可影響炎癥過程。該介質(zhì)過多或缺乏對(duì)炎癥反應(yīng)有可預(yù)見的影響。應(yīng)用藥理學(xué)方法和配體結(jié)合技術(shù)，多能證明在靶細(xì)胞上存在相應(yīng)的介質(zhì)受體。炎癥介質(zhì)具備的條件適當(dāng)濃度的介質(zhì)作用于相關(guān)組織，能在體內(nèi)引起2Generalprinciples來源：細(xì)胞源性：以顆粒形式存于細(xì)胞內(nèi)，需要時(shí)釋放到胞外，或重新合成。主要細(xì)胞：platelet,neutrophil,macrophage,mastcell。血漿源性：以前體形式存在于血漿內(nèi)，需要時(shí)經(jīng)一系列蛋白酶裂解激活。炎癥介質(zhì)的一般特點(diǎn)Generalprinciples炎癥介質(zhì)的一般特點(diǎn)3炎癥介質(zhì)的一般特點(diǎn)

Generalprinciples（續(xù)）作用機(jī)制：多數(shù)與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，少數(shù)有直接的酶活性，或介導(dǎo)出氧代謝產(chǎn)物。介導(dǎo)靶細(xì)胞產(chǎn)生二級(jí)炎癥介質(zhì)，放大或抵消原炎癥介質(zhì)的作用。作用于一個(gè)或多種靶細(xì)胞，依細(xì)胞和組織類型的不同，效果不同。分泌到細(xì)胞外或激活后，壽命短暫，很快衰變、降解，或被拮抗因子抑制或清除。具有潛在的致?lián)p傷能力。炎癥介質(zhì)的一般特點(diǎn) Generalprinciples（續(xù)4

炎癥局部的血液流變學(xué)變化、細(xì)胞活動(dòng)以及組織損傷和修復(fù)都與炎癥介質(zhì)的作用有關(guān)。炎癥局部的典型表現(xiàn):紅、腫、熱、痛、機(jī)能障礙和某些全身性反應(yīng)如發(fā)熱、炎性細(xì)胞增多等都是多種炎癥介質(zhì)協(xié)同作用的結(jié)果。

由炎癥介質(zhì)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，主要是機(jī)體消除有害因子的防御性反應(yīng)，但在炎癥時(shí)激活和釋放的炎癥介質(zhì)，也可造成組織細(xì)胞的損傷。炎癥局部的血液流變學(xué)變化、細(xì)胞活動(dòng)以及組織損傷5基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)炎癥介質(zhì)教學(xué)課件6

炎癥介質(zhì)的來源來源具體內(nèi)容外源性細(xì)菌、病毒、毒素、產(chǎn)物內(nèi)源性細(xì)胞源性血管活性胺、前列腺素、白細(xì)胞三烯、脂毒素、細(xì)胞因子PAF、溶酶體成分、一氧化氮和氧自由基血漿源性激肽系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)炎癥介質(zhì)的來源來源具體內(nèi)容外源性細(xì)菌、病毒、毒素7

Chemicalmediatorsofinflammation.EC,endothelialcells.

Chemicalmediators8細(xì)胞來源的炎癥介質(zhì)(1)血管活性胺:

組織胺（histamine）

5-羥色胺（5-HT）花生四烯酸代謝產(chǎn)物:

前列腺素(prostagladin,PG)

白細(xì)胞三烯(leukotriene,LT)

脂毒素(lipoxins)白細(xì)胞產(chǎn)物：活性氧代謝產(chǎn)物 溶酶體酶細(xì)胞來源的炎癥介質(zhì)(1)血管活性胺:組織胺（hista9細(xì)胞來源的炎癥介質(zhì)(2)細(xì)胞因子（cytokine）血小板激活因子

(plateletactivatingfactor,PAF)神經(jīng)肽:P物質(zhì)一氧化氮

(nitricoxide,NO)細(xì)胞來源的炎癥介質(zhì)(2)細(xì)胞因子（cytokine）10

組胺：來源：肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒??中，也存在于血小板。作用：細(xì)動(dòng)脈擴(kuò)張、細(xì)靜脈通透性增加，?對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞有趨化作用。

5-羥色胺：來源：血小板和腸嗜鉻細(xì)胞。作用：血管通透性增加。血管活性胺：組胺：血管活性胺：11Fig.Aflatspreadofomentumshowingmastcellsaroundbloodvesselsandintheinterstitialtissue.Stainedwithmetachromaticstaintoidentifythemastcellgranules(darkblueorpurple).Theredstructuresarefatglobulesstainedwithfatstain.Fig.Aflatspreadofomentum12Fig.Generationofarachidonicacidmetabolitesandtheirrolesininflammation.Themoleculartargetsofactionofsomeanti-inflammatorydrugsareindicatedbyaredX.COX,cyclooxygenase;HETE,hydroxyeicosatetraenoicacid;HPETE,hydroperoxyeicosatetraenoicacid.Fig.Generationofarachidoni13花生四烯酸代謝產(chǎn)物：

前列腺素（PG）作用：擴(kuò)張血管、血管通透性增加、白細(xì)?胞滲出、發(fā)熱、疼痛

白細(xì)胞三烯（LT）作用：收縮血管，血管通透性增加、白細(xì)?胞滲出、支氣管痙攣脂毒素

作用：抑制中性粒細(xì)胞的粘附和趨化作用，促單核細(xì)胞粘附；刺激血管擴(kuò)張(LXA4)；LT的負(fù)調(diào)節(jié)因子花生四烯酸代謝產(chǎn)物：前列腺素（PG）14Fig.Biosynthesisofleukotrienesandlipoxinsbycell-cellinteraction.ActivatedneutrophilsgenerateLTB4fromarachidonicacid-derivedLTA4bytheactionof5-lipoxygenase,buttheydonotpossessLTC4-synthaseactivityandconsequentlydonotproduceLTC4.Incontrast,plateletscannotformLTC4fromendogenoussubstrates,buttheycangenerateLTC4andlipoxinsfromneutrophil-derivedLTA4.

Fig.Biosynthesisofleukotrie15白細(xì)胞產(chǎn)物

氧代謝產(chǎn)物、溶酶體酶來源中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞作用損傷組織血管通透性增高白細(xì)胞趨化作用發(fā)熱白細(xì)胞產(chǎn)物氧代謝產(chǎn)物、溶酶體酶16Fig.Ultrastructureandcontentsofneutrophilgranules,stainedforperoxidaseactivity.Thelargeperoxidase-containinggranulesaretheazurophilgranules;thesmallerperoxidase-negativeonesarethespecificgranules(SG).N,portionofnucleus;BPI,bactericidalpermeabilityincreasingprotein.

Fig.Ultrastructureandconten17細(xì)胞因子IL-1、2……，TNF

來源

激活的淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞作用

調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞活化、生長和分化；調(diào)節(jié)自然免疫；

激活巨噬細(xì)胞；刺激造血、調(diào)節(jié)未成熟白細(xì)胞生長、分化細(xì)胞因子IL-1、2……，TNF18IL-1、TNF在炎癥中的主要作用IL-1、TNF在炎癥中的主要作用19基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)炎癥介質(zhì)教學(xué)課件20TBD（tobecontinued）代表未知亞群。（PalmerMT,WeaverCT.NatImmunol.2010Jan;11(1):36-40.）不同的CD4＋細(xì)胞亞群不同的CD4＋細(xì)胞亞群21pt激活因子（PAF）來源：肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等作用：參與炎癥的多方面過程影響血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)黾友芡ㄍ感源龠M(jìn)WBC與內(nèi)皮細(xì)胞粘附影響趨化作用促WBC脫顆粒刺激WBC和其他細(xì)胞合成PG和LTpt激活因子（PAF）來源：22神經(jīng)肽（P物質(zhì)）

來源： 肺和胃腸道的神經(jīng)纖維作用：傳遞疼痛信號(hào)、調(diào)節(jié)血壓、刺激免疫細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌作用增加血管通透性（P物質(zhì)）神經(jīng)肽（P物質(zhì)）來源：23NO來源：內(nèi)皮細(xì)胞巨噬細(xì)胞、腦內(nèi)的特異性神經(jīng)細(xì)胞ArginineNO+CitrullineNO2-

+NO3-NOSNO來源：ArginineNO+Citrulli24Fig.Functionsofnitricoxide(NO)inbloodvesselsandmacrophages,producedbytwoNOsynthaseenzymes.NOcausesvasodilation,andNOfreeradicalsaretoxictomicrobialandmammaliancells.NOS,nitricoxidesynthase.

Fig.Functionsofnitricoxide25NOPotentbiologicalmessenger作用： 松血管平滑肌，括血管 減少血小板凝聚與粘附，抑制炎癥 抗感染 損傷細(xì)胞和組織NOPotentbiologicalmessenger作26體液中的炎癥介質(zhì)補(bǔ)體系統(tǒng)

(Complementsystem):C3a,C5a激肽系統(tǒng)

(Kininsystem)

:緩激肽凝血纖溶系統(tǒng)

(Coagulationandfibrinolyticfactor)：凝血酶，Ⅹa因子，纖維蛋白溶解酶體液中的炎癥介質(zhì)補(bǔ)體系統(tǒng)(Complementsyste27補(bǔ)體系統(tǒng)(complementsystem)由20種蛋白質(zhì)組成。以不激活的形式存在。激活：經(jīng)典途徑和替代途徑，激活C3、C5。在炎癥的復(fù)雜環(huán)境中，激活補(bǔ)體的三方面因素：來自病原微生物：抗原與抗體結(jié)合，通過經(jīng)典途徑激活；內(nèi)毒素通過替代途徑激活。壞死組織釋放的酶激活。激肽、纖維蛋白和降解系統(tǒng)的產(chǎn)物激活補(bǔ)體。受炎癥滲出物中血漿酶、溶酶體酶的激活補(bǔ)體對(duì)嗜中性粒細(xì)胞有趨化作用嗜中性粒細(xì)胞釋放的溶酶體酶又能激活補(bǔ)體 補(bǔ)體系統(tǒng)(complementsystem)由20種蛋白質(zhì)28

補(bǔ)體系統(tǒng)(complementsystem)補(bǔ)體系統(tǒng)(complementsystem)29補(bǔ)體系統(tǒng)--通過經(jīng)典途徑和替代途徑激活

促進(jìn)炎癥反應(yīng)過敏毒素C3a、C5a可使血管通透性增高C5a是中性粒和單核細(xì)胞的趨化因子協(xié)助消滅病原體C3b具有調(diào)理素作用，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的吞噬作用。補(bǔ)體系統(tǒng)--通過經(jīng)典途徑和替代途徑激活促進(jìn)炎癥反應(yīng)30激肽系統(tǒng)最終產(chǎn)物是緩激肽產(chǎn)生——肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種α-球蛋白，即血漿中的激肽原。作用

擴(kuò)張血管，血管通透性增加，明顯致痛作用。激肽系統(tǒng)激肽系統(tǒng)最終產(chǎn)物是緩激肽激肽系統(tǒng)31KallikreinPrek.XIIaXIXIaXIIKininogenBradykinin激肽系統(tǒng)kininsystemKallikreinPrek.XIIaXIXIaXIIKin32炎癥時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞損害基底膜膠原暴露

釋放組織蛋白酶血漿中凝血因子Ⅻ激活

血漿激肽原酶原肽釋放酶

激肽原

血管通透性增高緩激肽疼痛

支氣管、胃、腸、平滑肌痙攣

氣喘、腹瀉

炎癥時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞損害基底膜膠原暴露

33凝血系統(tǒng)凝血因子Ⅻ的激活同時(shí)啟動(dòng)了血液凝固系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活的凝血系統(tǒng)：凝血酶使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，釋放纖維蛋白多肽Xa因子引起血管通透性↑，白細(xì)胞游出↑凝血系統(tǒng)兩類物質(zhì)的作用血管通透性增強(qiáng)對(duì)白細(xì)胞有趨化作用凝血系統(tǒng)凝血因子Ⅻ的激活同時(shí)啟動(dòng)了血液凝固系統(tǒng)和纖維蛋白溶解34

與激肽系統(tǒng)的激活有密切關(guān)系:激肽釋放酶使纖維蛋白溶解酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶解酶。

作用：

(1)溶解纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物(增加血管通性)；

(2)降解C3C3a。

產(chǎn)生——血漿中的纖維蛋白酶原纖維蛋白溶解酶

激肽釋放酶

作用——消化纖維蛋白，其他血漿蛋白

↓

纖維蛋白肽——抗凝血，增加毛細(xì)管血通透性，吸引白細(xì)胞游走

纖維蛋白溶解系統(tǒng)與激肽系統(tǒng)的激活有密切關(guān)系:激肽釋放酶使纖維蛋白溶解35plasminthrombinfibrinfibrinogenXIIXIIaClottings.

Fibrinolytics.nsplit

productsfibrinpeptides凝血纖溶系統(tǒng)plasminthrombinfibrinfibrinoge36Fig.InterrelationshipsbetweenthefourplasmamediatorsystemstriggeredbyactivationoffactorXII(Hagemanfactor).Notethatthrombininducesinflammationbybindingtoprotease-activatedreceptors(principallyPAR-1)onplatelets,endothelium,smoothmusclecells,andothercells.

Fig.Interrelationshipsbetwee37基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)炎癥介質(zhì)教學(xué)課件38介質(zhì)來源血管血管通趨化發(fā)熱致痛組織損傷擴(kuò)張透性升高作用組織胺和5-羥色胺肥大細(xì)胞、血小板嗜堿性粒細(xì)胞前列腺素細(xì)胞質(zhì)膜磷脂成分白細(xì)胞三烯白細(xì)胞、肥大細(xì)胞溶酶體酶中性粒細(xì)胞細(xì)胞因子T淋巴細(xì)胞緩激肽血漿蛋白質(zhì)補(bǔ)體血漿蛋白質(zhì)纖維蛋白多肽凝血系統(tǒng)纖維蛋白降解產(chǎn)物纖溶系統(tǒng)++++++++++++++++++++++++主要炎癥介質(zhì)及其作用(見下表)介質(zhì)來源血管39炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)炎癥反應(yīng)主要介質(zhì)血管擴(kuò)張PGE2、PGD2、PGI2、NO血管通透性升高血管活性胺、C3a、C5a、緩激肽、PAF、LTC4、LTD4、LTE4、P物質(zhì)趨化作用、白細(xì)胞激活C5a、LTB4、化學(xué)促活因子、細(xì)菌產(chǎn)物發(fā)熱IL-1、IL-6、TNF、PG疼痛PGE2、緩激肽組織損傷溶酶體酶、氧代謝產(chǎn)物、NO炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)炎癥反應(yīng)主要介質(zhì)血管擴(kuò)張PGE2、PGD240炎癥介質(zhì)VasodilatationVascularpermeabilityEDEMAVASOACTIVE

MEDIATORSHstamineBradykininC3aC5aLTPGPAFNOTISUEINJURYTraumaIschemiaNeoplasmInfectiousagentsForeignparticlePRODUCTIONOFINFLAMMATORYMEDIATORSCHEMOTACTICFACTORSC5aLTB4

inflammatorycellsACUTE

INFLAMMATION

NPMastcellCHRONICINFLAMMATIONMLP炎癥介質(zhì)VasodilatationEDEMAVASOACT41基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)炎癥介質(zhì)教學(xué)課件42時(shí)間介導(dǎo)血管擴(kuò)張通透性趨化影響

中性單核

數(shù)秒神經(jīng)反射細(xì)動(dòng)脈收縮動(dòng)脈性充血數(shù)分組胺細(xì)靜脈、Cap+

激肽Cap+靜脈性充血

補(bǔ)體細(xì)靜脈+++

WBC附壁

NO細(xì)靜脈、Cap+開始游出1/2~1hPG細(xì)靜脈、Cap血流緩、停

LT+++WBC游出分解產(chǎn)物細(xì)靜脈、Cap+

陽離子蛋白+

細(xì)菌產(chǎn)物+IL-8TNF++時(shí)間介導(dǎo)血管擴(kuò)張43炎癥介質(zhì)的作用微量高效，有類似酶的特點(diǎn)；互相聯(lián)系，作用于炎癥不同發(fā)展階段；炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮效應(yīng)及滅活，受到機(jī)體精確調(diào)控，使之處于動(dòng)態(tài)平衡體系中。炎癥介質(zhì)的作用微量高效，有類似酶的特點(diǎn)；44炎癥過程：介質(zhì)全身影響局部變化增生介質(zhì)血液動(dòng)力學(xué)血管通透性炎細(xì)胞滲出滲出變質(zhì)損傷因子機(jī)體血管反應(yīng)組織損傷過程基本病變修復(fù)炎癥過程：介質(zhì)全身影響局部變化增生介質(zhì)血液動(dòng)力學(xué)滲出變質(zhì)45測(cè)定細(xì)胞因子的主要方法生物活性測(cè)定法特異性較差免疫學(xué)測(cè)定法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、放射免疫分析(RIA)和免疫放射分析(IRMA)分子生物學(xué)法Northernblot、原位雜交和逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子的檢測(cè)流式細(xì)胞術(shù)(flowcytometry)和酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法(ELISPOT)測(cè)定細(xì)胞因子的主要方法生物活性測(cè)定法46基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)炎癥介質(zhì)教學(xué)課件47基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)炎癥介質(zhì)教學(xué)課件48基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)炎癥介質(zhì)教學(xué)課件49ELISPOT檢測(cè)細(xì)胞因子優(yōu)點(diǎn)靈敏度高。在一百萬個(gè)陰性細(xì)胞中只要有一個(gè)分泌細(xì)胞因子的陽性細(xì)胞即可被檢測(cè)出來。單細(xì)胞水平，活細(xì)胞功能檢測(cè)。檢測(cè)單個(gè)細(xì)胞分泌。檢測(cè)的過程中有活細(xì)胞培養(yǎng)與抗原刺激階段，檢測(cè)活細(xì)胞的功能。操作簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)，可以進(jìn)行高通量篩選。無復(fù)雜的體外細(xì)胞擴(kuò)增過程，不用同位素，不需大型的、專門的實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備。ELISPOT檢測(cè)細(xì)胞因子優(yōu)點(diǎn)靈敏度高。50炎癥介質(zhì)

InflammatorymediatorDefinition

介導(dǎo)炎癥發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)源性化學(xué)因子

這些物質(zhì)具有促進(jìn)血管擴(kuò)張、通透性升高、白細(xì)胞滲出及吞噬等功能，在炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用。炎癥介質(zhì)可分為：細(xì)胞源性血漿源性來自細(xì)胞：血管活性胺、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、白細(xì)種類胞產(chǎn)物、細(xì)胞因子、血小板激活因子等。來自血漿：激肽系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)。炎癥介質(zhì)InflammatorymediatorDefi51炎癥介質(zhì)具備的條件適當(dāng)濃度的介質(zhì)作用于相關(guān)組織，能在體內(nèi)引起炎癥反應(yīng)。炎癥時(shí)介質(zhì)能從組織中釋放。炎癥組織中存在有生成該介質(zhì)的酶類，而且當(dāng)該介質(zhì)在炎癥反應(yīng)中增加時(shí)有酶活性增強(qiáng)。體內(nèi)存在有使該介質(zhì)分解、吸收或組織對(duì)其作用脫敏的機(jī)制。用藥理學(xué)方法改變介質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝或作用可影響炎癥過程。該介質(zhì)過多或缺乏對(duì)炎癥反應(yīng)有可預(yù)見的影響。應(yīng)用藥理學(xué)方法和配體結(jié)合技術(shù)，多能證明在靶細(xì)胞上存在相應(yīng)的介質(zhì)受體。炎癥介質(zhì)具備的條件適當(dāng)濃度的介質(zhì)作用于相關(guān)組織，能在體內(nèi)引起52Generalprinciples來源：細(xì)胞源性：以顆粒形式存于細(xì)胞內(nèi)，需要時(shí)釋放到胞外，或重新合成。主要細(xì)胞：platelet,neutrophil,macrophage,mastcell。血漿源性：以前體形式存在于血漿內(nèi)，需要時(shí)經(jīng)一系列蛋白酶裂解激活。炎癥介質(zhì)的一般特點(diǎn)Generalprinciples炎癥介質(zhì)的一般特點(diǎn)53炎癥介質(zhì)的一般特點(diǎn)

Generalprinciples（續(xù)）作用機(jī)制：多數(shù)與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，少數(shù)有直接的酶活性，或介導(dǎo)出氧代謝產(chǎn)物。介導(dǎo)靶細(xì)胞產(chǎn)生二級(jí)炎癥介質(zhì)，放大或抵消原炎癥介質(zhì)的作用。作用于一個(gè)或多種靶細(xì)胞，依細(xì)胞和組織類型的不同，效果不同。分泌到細(xì)胞外或激活后，壽命短暫，很快衰變、降解，或被拮抗因子抑制或清除。具有潛在的致?lián)p傷能力。炎癥介質(zhì)的一般特點(diǎn) Generalprinciples（續(xù)54

炎癥局部的血液流變學(xué)變化、細(xì)胞活動(dòng)以及組織損傷和修復(fù)都與炎癥介質(zhì)的作用有關(guān)。炎癥局部的典型表現(xiàn):紅、腫、熱、痛、機(jī)能障礙和某些全身性反應(yīng)如發(fā)熱、炎性細(xì)胞增多等都是多種炎癥介質(zhì)協(xié)同作用的結(jié)果。

由炎癥介質(zhì)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，主要是機(jī)體消除有害因子的防御性反應(yīng)，但在炎癥時(shí)激活和釋放的炎癥介質(zhì)，也可造成組織細(xì)胞的損傷。炎癥局部的血液流變學(xué)變化、細(xì)胞活動(dòng)以及組織損傷55基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)炎癥介質(zhì)教學(xué)課件56

炎癥介質(zhì)的來源來源具體內(nèi)容外源性細(xì)菌、病毒、毒素、產(chǎn)物內(nèi)源性細(xì)胞源性血管活性胺、前列腺素、白細(xì)胞三烯、脂毒素、細(xì)胞因子PAF、溶酶體成分、一氧化氮和氧自由基血漿源性激肽系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)炎癥介質(zhì)的來源來源具體內(nèi)容外源性細(xì)菌、病毒、毒素57

Chemicalmediatorsofinflammation.EC,endothelialcells.

Chemicalmediators58細(xì)胞來源的炎癥介質(zhì)(1)血管活性胺:

組織胺（histamine）

5-羥色胺（5-HT）花生四烯酸代謝產(chǎn)物:

前列腺素(prostagladin,PG)

白細(xì)胞三烯(leukotriene,LT)

脂毒素(lipoxins)白細(xì)胞產(chǎn)物：活性氧代謝產(chǎn)物 溶酶體酶細(xì)胞來源的炎癥介質(zhì)(1)血管活性胺:組織胺（hista59細(xì)胞來源的炎癥介質(zhì)(2)細(xì)胞因子（cytokine）血小板激活因子

(plateletactivatingfactor,PAF)神經(jīng)肽:P物質(zhì)一氧化氮

(nitricoxide,NO)細(xì)胞來源的炎癥介質(zhì)(2)細(xì)胞因子（cytokine）60

組胺：來源：肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒??中，也存在于血小板。作用：細(xì)動(dòng)脈擴(kuò)張、細(xì)靜脈通透性增加，?對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞有趨化作用。

5-羥色胺：來源：血小板和腸嗜鉻細(xì)胞。作用：血管通透性增加。血管活性胺：組胺：血管活性胺：61Fig.Aflatspreadofomentumshowingmastcellsaroundbloodvesselsandintheinterstitialtissue.Stainedwithmetachromaticstaintoidentifythemastcellgranules(darkblueorpurple).Theredstructuresarefatglobulesstainedwithfatstain.Fig.Aflatspreadofomentum62Fig.Generationofarachidonicacidmetabolitesandtheirrolesininflammation.Themoleculartargetsofactionofsomeanti-inflammatorydrugsareindicatedbyaredX.COX,cyclooxygenase;HETE,hydroxyeicosatetraenoicacid;HPETE,hydroperoxyeicosatetraenoicacid.Fig.Generationofarachidoni63花生四烯酸代謝產(chǎn)物：

前列腺素（PG）作用：擴(kuò)張血管、血管通透性增加、白細(xì)?胞滲出、發(fā)熱、疼痛

白細(xì)胞三烯（LT）作用：收縮血管，血管通透性增加、白細(xì)?胞滲出、支氣管痙攣脂毒素

作用：抑制中性粒細(xì)胞的粘附和趨化作用，促單核細(xì)胞粘附；刺激血管擴(kuò)張(LXA4)；LT的負(fù)調(diào)節(jié)因子花生四烯酸代謝產(chǎn)物：前列腺素（PG）64Fig.Biosynthesisofleukotrienesandlipoxinsbycell-cellinteraction.ActivatedneutrophilsgenerateLTB4fromarachidonicacid-derivedLTA4bytheactionof5-lipoxygenase,buttheydonotpossessLTC4-synthaseactivityandconsequentlydonotproduceLTC4.Incontrast,plateletscannotformLTC4fromendogenoussubstrates,buttheycangenerateLTC4andlipoxinsfromneutrophil-derivedLTA4.

Fig.Biosynthesisofleukotrie65白細(xì)胞產(chǎn)物

氧代謝產(chǎn)物、溶酶體酶來源中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞作用損傷組織血管通透性增高白細(xì)胞趨化作用發(fā)熱白細(xì)胞產(chǎn)物氧代謝產(chǎn)物、溶酶體酶66Fig.Ultrastructureandcontentsofneutrophilgranules,stainedforperoxidaseactivity.Thelargeperoxidase-containinggranulesaretheazurophilgranules;thesmallerperoxidase-negativeonesarethespecificgranules(SG).N,portionofnucleus;BPI,bactericidalpermeabilityincreasingprotein.

Fig.Ultrastructureandconten67細(xì)胞因子IL-1、2……，TNF

來源

激活的淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞作用

調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞活化、生長和分化；調(diào)節(jié)自然免疫；

激活巨噬細(xì)胞；刺激造血、調(diào)節(jié)未成熟白細(xì)胞生長、分化細(xì)胞因子IL-1、2……，TNF68IL-1、TNF在炎癥中的主要作用IL-1、TNF在炎癥中的主要作用69基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)炎癥介質(zhì)教學(xué)課件70TBD（tobecontinued）代表未知亞群。（PalmerMT,WeaverCT.NatImmunol.2010Jan;11(1):36-40.）不同的CD4＋細(xì)胞亞群不同的CD4＋細(xì)胞亞群71pt激活因子（PAF）來源：肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等作用：參與炎癥的多方面過程影響血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)黾友芡ㄍ感源龠M(jìn)WBC與內(nèi)皮細(xì)胞粘附影響趨化作用促WBC脫顆粒刺激WBC和其他細(xì)胞合成PG和LTpt激活因子（PAF）來源：72神經(jīng)肽（P物質(zhì)）

來源： 肺和胃腸道的神經(jīng)纖維作用：傳遞疼痛信號(hào)、調(diào)節(jié)血壓、刺激免疫細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌作用增加血管通透性（P物質(zhì)）神經(jīng)肽（P物質(zhì)）來源：73NO來源：內(nèi)皮細(xì)胞巨噬細(xì)胞、腦內(nèi)的特異性神經(jīng)細(xì)胞ArginineNO+CitrullineNO2-

+NO3-NOSNO來源：ArginineNO+Citrulli74Fig.Functionsofnitricoxide(NO)inbloodvesselsandmacrophages,producedbytwoNOsynthaseenzymes.NOcausesvasodilation,andNOfreeradicalsaretoxictomicrobialandmammaliancells.NOS,nitricoxidesynthase.

Fig.Functionsofnitricoxide75NOPotentbiologicalmessenger作用： 松血管平滑肌，括血管 減少血小板凝聚與粘附，抑制炎癥 抗感染 損傷細(xì)胞和組織NOPotentbiologicalmessenger作76體液中的炎癥介質(zhì)補(bǔ)體系統(tǒng)

(Complementsystem):C3a,C5a激肽系統(tǒng)

(Kininsystem)

:緩激肽凝血纖溶系統(tǒng)

(Coagulationandfibrinolyticfactor)：凝血酶，Ⅹa因子，纖維蛋白溶解酶體液中的炎癥介質(zhì)補(bǔ)體系統(tǒng)(Complementsyste77補(bǔ)體系統(tǒng)(complementsystem)由20種蛋白質(zhì)組成。以不激活的形式存在。激活：經(jīng)典途徑和替代途徑，激活C3、C5。在炎癥的復(fù)雜環(huán)境中，激活補(bǔ)體的三方面因素：來自病原微生物：抗原與抗體結(jié)合，通過經(jīng)典途徑激活；內(nèi)毒素通過替代途徑激活。壞死組織釋放的酶激活。激肽、纖維蛋白和降解系統(tǒng)的產(chǎn)物激活補(bǔ)體。受炎癥滲出物中血漿酶、溶酶體酶的激活補(bǔ)體對(duì)嗜中性粒細(xì)胞有趨化作用嗜中性粒細(xì)胞釋放的溶酶體酶又能激活補(bǔ)體 補(bǔ)體系統(tǒng)(complementsystem)由20種蛋白質(zhì)78

補(bǔ)體系統(tǒng)(complementsystem)補(bǔ)體系統(tǒng)(complementsystem)79補(bǔ)體系統(tǒng)--通過經(jīng)典途徑和替代途徑激活

促進(jìn)炎癥反應(yīng)過敏毒素C3a、C5a可使血管通透性增高C5a是中性粒和單核細(xì)胞的趨化因子協(xié)助消滅病原體C3b具有調(diào)理素作用，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的吞噬作用。補(bǔ)體系統(tǒng)--通過經(jīng)典途徑和替代途徑激活促進(jìn)炎癥反應(yīng)80激肽系統(tǒng)最終產(chǎn)物是緩激肽產(chǎn)生——肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種α-球蛋白，即血漿中的激肽原。作用

擴(kuò)張血管，血管通透性增加，明顯致痛作用。激肽系統(tǒng)激肽系統(tǒng)最終產(chǎn)物是緩激肽激肽系統(tǒng)81KallikreinPrek.XIIaXIXIaXIIKininogenBradykinin激肽系統(tǒng)kininsystemKallikreinPrek.XIIaXIXIaXIIKin82炎癥時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞損害基底膜膠原暴露

釋放組織蛋白酶血漿中凝血因子Ⅻ激活

血漿激肽原酶原肽釋放酶

激肽原

血管通透性增高緩激肽疼痛

支氣管、胃、腸、平滑肌痙攣

氣喘、腹瀉

炎癥時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞損害基底膜膠原暴露

83凝血系統(tǒng)凝血因子Ⅻ的激活同時(shí)啟動(dòng)了血液凝固系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活的凝血系統(tǒng)：凝血酶使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，釋放纖維蛋白多肽Xa因子引起血管通透性↑，白細(xì)胞游出↑凝血系統(tǒng)兩類物質(zhì)的作用血管通透性增強(qiáng)對(duì)白細(xì)胞有趨化作用凝血系統(tǒng)凝血因子Ⅻ的激活同時(shí)啟動(dòng)了血液凝固系統(tǒng)和纖維蛋白溶解84

與激肽系統(tǒng)的激活有密切關(guān)系:激肽釋放酶使纖維蛋白溶解酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶解酶。

作用：

(1)溶解纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物(增加血管通性)；

(2)降解C3C3a。

產(chǎn)生——血漿中的纖維蛋白酶原纖維蛋白溶解酶

激肽釋放酶

作用——消化纖維蛋白，其他血漿蛋白

↓

纖維蛋白肽——抗凝血，增加毛細(xì)管血通透性，吸引白細(xì)胞游走

纖維蛋白溶解系統(tǒng)與激肽系統(tǒng)的激活有密切關(guān)系:激肽釋放酶使纖維蛋白溶解85plasminthrombinfibrinfibrinogenXIIXIIaClottings.

Fibrinolytics.nsplit

productsfibrinpeptides凝血纖溶系統(tǒng)plasminthrombinfibrinfibrinoge86Fig.InterrelationshipsbetweenthefourplasmamediatorsystemstriggeredbyactivationoffactorXII(Hagemanfactor).Notethatthrombininducesinflammationbybindingtoprotease-activatedreceptors(principallyPAR-1)onplatelets,endothelium,smoothmusclecells,andothercells.

Fig.Interrelationshipsbetwee87基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)炎癥介質(zhì)教學(xué)課件88介質(zhì)來源血管血管通趨化發(fā)熱致痛組織損傷擴(kuò)張透性升高作用組織胺和5-羥色胺肥大細(xì)胞、血小板嗜堿性粒細(xì)胞前列腺素細(xì)胞質(zhì)膜磷脂成分白細(xì)胞三烯白細(xì)胞、肥大細(xì)胞溶酶體酶中性粒細(xì)胞細(xì)胞因子T淋巴細(xì)胞緩激肽血漿蛋白質(zhì)補(bǔ)體血漿蛋白質(zhì)纖維蛋白多肽凝血系統(tǒng)纖維蛋白降解產(chǎn)物纖溶系統(tǒng)++++++++++++++++++++++++主要炎癥介質(zhì)及其作用(見下表)介質(zhì)來源血管89炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)炎癥反應(yīng)主要介質(zhì)血管擴(kuò)張PGE2、PGD2、PGI2、NO血管通透性升高血管活性胺、C3a、C5a、緩激肽、PAF、LTC4、LTD4、LTE4、P物質(zhì)趨化作用、白細(xì)胞激活C5a、LTB4、化學(xué)促活因子、細(xì)菌產(chǎn)物發(fā)熱IL-1、IL-6、TNF、PG疼痛PGE2、緩激肽組織損傷溶酶體酶、氧代謝產(chǎn)物、NO炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)炎癥反應(yīng)主要介質(zhì)血管擴(kuò)張PGE2、PGD290炎癥介質(zhì)VasodilatationVascularpermeabilityEDEMAVASOACTIVE

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