氨基酸與腫瘤免疫治療

關(guān)于氨基酸與腫瘤免疫治療第一頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日

機(jī)體在致瘤因子刺激下局部組織的細(xì)胞發(fā)生基因調(diào)控異常導(dǎo)致異常增生而形成的新生物。背景知識(shí)：腫瘤概況什么是腫瘤？？為什么會(huì)發(fā)生腫瘤？？第二頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)在的遺傳因素外部的誘變因子機(jī)體的免疫狀態(tài)腫瘤發(fā)生的原因內(nèi)因第三頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日手術(shù)治療腫瘤的治療（綜合治療）腫瘤細(xì)胞放射治療免疫治療化學(xué)藥物治療第四頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日有研究表明，腫瘤病人免疫功能往往受抑制。腫瘤術(shù)后病人處于高度的應(yīng)激狀態(tài)和高分解狀態(tài)，必需氨基酸減少，嚴(yán)重影響了免疫細(xì)胞的能量供給，使其生成減少，數(shù)量下降。當(dāng)出現(xiàn)免疫缺陷時(shí)，CD3值下降。循環(huán)中輔助性淋巴細(xì)胞亞群CD4減少，抑制性淋巴細(xì)胞亞群CD8相對(duì)增加，CD4/CD8比例下降，自然殺傷(NK)細(xì)胞活性下降。第五頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤與免疫相關(guān)的證據(jù)腫瘤內(nèi)有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的病人預(yù)后較好；腫瘤病人體內(nèi)可檢測(cè)到相關(guān)的抗體或T細(xì)胞；免疫缺陷或長(zhǎng)期使用免疫抑制劑者其腫瘤的發(fā)生率明顯增高；有的腫瘤能自行消退；幼兒期、老年期腫瘤發(fā)生率較高第六頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日營(yíng)養(yǎng)與免疫營(yíng)養(yǎng)不良損害患者的免疫功能，損害機(jī)體的防御功能，特別是細(xì)胞免疫功能。

一系列的相關(guān)研究表明，某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不僅能防治營(yíng)養(yǎng)缺乏，而且能以特定的方式刺激免疫細(xì)胞，增強(qiáng)應(yīng)答功能。維持正常、適度的免疫反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，減輕有害的或過(guò)度的炎癥反應(yīng)，維持腸屏障功能。第七頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日營(yíng)養(yǎng)與免疫能影響免疫功能的因素除蛋白質(zhì)熱量不足外，某些必需營(yíng)養(yǎng)素缺乏，例如氨基酸、脂肪酸、維生素（A、D、E、B6、C等）和無(wú)機(jī)鹽（鋅、銅、鐵等）缺乏，以及某些食品，如大蒜、海藻、生姜、枸杞中的一些化學(xué)成分，如核酸、類黃酮、多糖等。

第八頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)精氨酸谷氨酰胺支鏈氨基酸核苷酸ω-3脂肪酸等第九頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日

免疫營(yíng)養(yǎng)支持的概念免疫營(yíng)養(yǎng)支持是指在標(biāo)準(zhǔn)的營(yíng)養(yǎng)支持配方基礎(chǔ)上添加諸如谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)及ω-3脂肪酸等免疫物質(zhì)。對(duì)患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持的同時(shí),改善其免疫功能,調(diào)節(jié)術(shù)后炎癥反應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)支持方法。第十頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日瑞能具有高能量密度、高脂肪、高蛋白、低糖類的特點(diǎn)。其熱量分布蛋白質(zhì)為18%，脂肪為50%，糖類為32%，符合腫瘤病人代謝需求。瑞能配方中富含免疫增強(qiáng)劑ω-3PUFA和抗氧化維生素A、C、E等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。第十一頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日80多年前，著名生化學(xué)家OttoWarburg發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的能量代謝具有葡萄糖依賴性，腫瘤細(xì)胞以葡萄糖為唯一的能量底物，在有氧條件下大量攝取并酵解產(chǎn)生乳酸，即“Warburg效應(yīng)”，為腫瘤營(yíng)養(yǎng)提供了理論基礎(chǔ)。因此，腫瘤病人營(yíng)養(yǎng)支持應(yīng)給予低糖高脂配方。第十二頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日精氨酸生化特性傳統(tǒng)分類把精氨酸定義為非必需氨基酸，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中如果飲食中缺少精氨酸，則達(dá)不到最佳的生長(zhǎng)速度，此時(shí)仍靠體內(nèi)合成的精氨酸不能滿足機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育的需要；其次，在應(yīng)激狀態(tài)下，體內(nèi)合成的精氨酸也不能滿足生理代謝的需要。因此有人提出應(yīng)該稱其為條件性必需氨基酸。第十三頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日

精氨酸精氨酸作為一種抗肝昏迷的藥物,已知其通過(guò)參與鳥(niǎo)氨酸循環(huán),促進(jìn)尿素生成而使血氨下降。但其作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫來(lái)提高機(jī)體的抵抗力，卻是近十余年才逐漸被認(rèn)識(shí)。第十四頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日精氨酸在蛋白質(zhì)的合成代謝，多胺和NO的合成中都起著重要作用，這些產(chǎn)物與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)。因此，精氨酸的應(yīng)用在免疫營(yíng)養(yǎng)學(xué)的研究中得到了廣泛的關(guān)注。第十五頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日

精氨酸代謝途徑精氨酸代謝具有平衡免疫反應(yīng)的作用，對(duì)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞尤其重要。精氨酸通過(guò)兩種機(jī)制參與全身炎癥反應(yīng)：（1）通過(guò)誘導(dǎo)途徑產(chǎn)生NO，誘導(dǎo)型NO合酶（iNOS）的表達(dá)在巨噬細(xì)胞中占主導(dǎo)。（2）通過(guò)精氨酸酶途徑。第十六頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日NO途徑生成瓜氨酸和NO，NO在體內(nèi)普遍存在，在維持血管緊張性，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，減少胃腸道黏膜的損害中起重要作用。第十七頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日精氨酸也是多胺合成的起始物。多胺是重要的生物學(xué)調(diào)控物質(zhì)，尤其與DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的生物代謝有關(guān)，在細(xì)胞分化，細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，多胺參與分裂素誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)，并且在調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵性的作用。

精氨酸的免疫功能第十八頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日作為免疫營(yíng)養(yǎng)劑在臨床上的應(yīng)用

由于精氨酸的這些增強(qiáng)細(xì)胞防御功能的作用，時(shí)下的觀念認(rèn)為腸道補(bǔ)充精氨酸從而提高免疫反應(yīng)的這種模式可以用來(lái)降低感染的發(fā)病率以及危重疾病和免疫缺陷患者的病死率。第十九頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日富含精氨酸的營(yíng)養(yǎng)液可能對(duì)血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定以及多器官功能衰竭的患者有一定的副作用。當(dāng)體內(nèi)iNOS過(guò)度表達(dá)時(shí)，大量的精氨酸會(huì)對(duì)機(jī)體造成損害。NO可以引起血管擴(kuò)張，盡管擴(kuò)張作用局限于局部的微循環(huán)，對(duì)免疫防御有正相調(diào)節(jié)作用，但大量釋放會(huì)引起全身血管擴(kuò)張。Attention第二十頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日因此，在復(fù)雜的免疫病理下，額外補(bǔ)充的高濃度精氨酸必須在細(xì)致的可以控制的條件下進(jìn)行。第二十一頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)Gln的認(rèn)識(shí)Gln藥理學(xué)作用非必需氨基酸。條件必需氨基酸。谷氨酰胺是血液和體內(nèi)游離氨基酸池中含量最豐富的氨基酸。谷氨酰胺是蛋白質(zhì)代謝的重要因子。是淋巴細(xì)胞、肝細(xì)胞、腸黏膜細(xì)胞主要的能量來(lái)源之一。谷氨酰胺所含的酰胺氮為所有細(xì)胞基質(zhì)合成所必需。細(xì)胞利用谷氨酰胺可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其它氨基酸。第二十二頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日

最初的研究認(rèn)為，谷氨酰胺參與免疫是作為一種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)修復(fù)腸上皮，維持腸黏膜屏障功能，防治腸道細(xì)菌和毒素進(jìn)入體內(nèi)，減少腸源性感染。近來(lái)研究表明，谷氨酰胺可被不同的免疫組織利用。第二十三頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日它既是核苷酸合成的重要前體物質(zhì)，又是淋巴細(xì)胞的重要能源物質(zhì)，可促進(jìn)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的有絲分裂和分化增殖，增加腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子的產(chǎn)生和磷脂mRNA

的合成，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶代謝，促進(jìn)熱休克蛋白表達(dá)，對(duì)淋巴細(xì)胞分泌、增殖及其功能維持起重要作用，可明顯增加危重癥患者的淋巴細(xì)胞總數(shù)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。第二十四頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日是巨噬細(xì)胞的重要能源物質(zhì)，巨噬細(xì)胞是高代謝細(xì)胞，能源底物的提供是維持其代謝的基本條件。因此，谷氨酰胺的高利用率對(duì)維持和調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的免疫功能十分必要。第二十五頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日谷氨酰胺在提高機(jī)體對(duì)腫瘤放化療的耐受方面起著重要的作用。當(dāng)谷氨酰胺濃度為正常，或更高水平時(shí)，免疫功能更完善；當(dāng)谷氨酰胺濃度減少，或更低水平時(shí)，免疫功能易受損傷。因此，應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充外源性谷氨酰胺以增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，提高營(yíng)養(yǎng)支持的療效。第二十六頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日KangK等對(duì)涉及1034名患者的13個(gè)RCT

研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明，富含谷氨酰胺的營(yíng)養(yǎng)支持治療，可以更有效的升高血清白蛋白、前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平，提高血IgG、IgM、IgA及CD

３濃度和CD４

/CD８比率，有效降低感染發(fā)生率、縮短住院時(shí)間。第二十七頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日谷氨酰胺也是腫瘤細(xì)胞生物合成的，特別在乏氧條件下，谷氨酰胺和醋酸鹽會(huì)代替葡萄糖成為三羧酸循環(huán)（ＴＣＡ）的能量來(lái)源。谷氨酰胺還作為脯氨酸的前體物質(zhì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中脯氨酸合成。Attention第二十八頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日

如何在抑制腫瘤生長(zhǎng)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力之間尋找平衡，仍是未來(lái)谷氨酰胺應(yīng)用研究的重要方向。第二十九頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日支鏈氨基酸支鏈氨基酸(BCAA)(亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸)是腫瘤生長(zhǎng)必需的一類氨基酸。其中纈氨酸(L-Val)的高攝取是腫瘤氨基酸代謝的特點(diǎn)之一。第三十頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日體外研究發(fā)現(xiàn)，降低培養(yǎng)介質(zhì)中纈氨酸濃度會(huì)明顯抑制腫瘤擴(kuò)增及蛋白合成。NshihiraT等對(duì)缺乏不同單個(gè)必需氨基酸培養(yǎng)基的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行比較，結(jié)果顯示去纈氨酸培養(yǎng)基抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用最突出，腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成下降最明顯。第三十一頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日亮氨酸也是腫瘤生長(zhǎng)必需的一類支鏈氨基酸，是調(diào)節(jié)機(jī)體蛋白合成、促進(jìn)正氮平衡的主要因素。由于亮氨酸的結(jié)構(gòu)與纈氨酸相類似，使得亮氨酸與纈氨酸在進(jìn)入細(xì)胞時(shí)存在競(jìng)爭(zhēng)性跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和胞內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性代謝作用，去纈氨酸及增量亮氨酸不平衡支鏈氨基酸溶液，有抑制腫瘤增殖的作用。第三十二頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞攝入纈氨酸與細(xì)胞外亮氨酸的濃度成反比，且亮氨酸能增強(qiáng)減量纈氨酸氨基酸制劑對(duì)腫瘤的抑制效應(yīng)。增加亮氨酸，則腫瘤細(xì)胞對(duì)纈氨酸的攝取和利用進(jìn)－步減少，增強(qiáng)了細(xì)胞內(nèi)的纈氨酸缺乏狀態(tài)。再者，亮氨酸可以改善宿主營(yíng)養(yǎng)狀況，提高機(jī)體對(duì)各種抗瘤治療的耐受力。第三十三頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日支鏈氨基酸的營(yíng)養(yǎng)支持雖然能夠改善機(jī)體負(fù)氮平衡,但也有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的危險(xiǎn)。有報(bào)道顯示結(jié)腸癌組織中支鏈氨基酸濃度高于周?chē)＝M織,認(rèn)為癌組織利用這些氨基酸作為能源,在三羧酸循環(huán)中獲得更多能量。第三十四頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日如何恰到好處地把握綜合營(yíng)養(yǎng)支持與免疫氨基酸之間的用量和時(shí)機(jī)，針對(duì)不同腫瘤和不同狀態(tài)/時(shí)期的氨基酸理想模式，使機(jī)體得到營(yíng)養(yǎng)改善和支持的問(wèn)時(shí)，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)、有效應(yīng)對(duì)腫瘤本身及治療損傷，而還需進(jìn)一步的觀察和研究。

第三十五頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日Attention我們關(guān)注失衡氨基酸對(duì)腫瘤增殖的抑制作用的同時(shí)，對(duì)某些氨基酸供給不足對(duì)患者自身的營(yíng)養(yǎng)狀況、免疫功能的影響尤應(yīng)重視。第三十六頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日建議免疫調(diào)節(jié)的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方(補(bǔ)充精氨酸、谷氨酰胺、核酸、ω-3脂肪酸及抗氧化劑等物質(zhì))可應(yīng)用于適當(dāng)?shù)幕颊?大的擇期手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷、頭頸部腫瘤及機(jī)械通氣的危重患者)，慎用于嚴(yán)重膿毒癥患者(對(duì)外科ICU患者為A級(jí)。對(duì)內(nèi)科ICU患者為B級(jí))。不符合免疫調(diào)節(jié)配方標(biāo)準(zhǔn)的ICU患者，應(yīng)該接受標(biāo)準(zhǔn)的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方。(B級(jí))

2009年成年危重病患者營(yíng)養(yǎng)支持治療與評(píng)估指南推薦方案美國(guó)危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(SCCM)和腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)(ASPEN)第三十七頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8