原發(fā)性失眠研究進(jìn)展-課件

國(guó)外原發(fā)性失眠

基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展廣東省中醫(yī)院心理睡眠專(zhuān)科李艷國(guó)外原發(fā)性失眠

基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展1概念（Concept）DSM-Ⅳ:原發(fā)性失眠（Primaryinsomnia，PI）是指排除由其他精神疾患、身體疾病、藥物濫用、或其他特定的睡眠疾患所引發(fā)的一類(lèi)睡眠障礙，包括心理生理性失眠、睡眠狀態(tài)感知不良和特發(fā)性失眠。

概念（Concept）2病因及發(fā)病機(jī)制失眠的產(chǎn)生主要與過(guò)度覺(jué)醒、晝夜節(jié)律紊亂以及內(nèi)環(huán)境紊亂有關(guān)。近幾十年來(lái)，關(guān)于PI的病因及發(fā)病機(jī)制研究多集中在心理社會(huì)因素與過(guò)度覺(jué)醒機(jī)制上。過(guò)度覺(jué)醒包括軀體、認(rèn)知及皮層的覺(jué)醒。病因及發(fā)病機(jī)制失眠的產(chǎn)生主要與過(guò)度覺(jué)醒、晝夜節(jié)律紊亂以及內(nèi)環(huán)3軀體的覺(jué)醒反映在心率、皮電以及下丘腦-垂體-腎上腺軸（HypothalamicPituitaryAdrenalAxic，HPA軸）的激活；認(rèn)知反映在對(duì)睡眠的過(guò)度關(guān)注、事件相關(guān)電位（Event-relatedpotentials，EPRs）相關(guān)參數(shù)改變；皮層覺(jué)醒主要與睡眠期間腦電圖（Electroencephalogram，EEG）結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)觀察到的腦功能改變有關(guān)，并涉及定量腦電圖（QuantitativeEEG,QEEG）與循環(huán)交替模式（Cyclicalternatingpattern，CAP）等相關(guān)參數(shù)的改變。

軀體的覺(jué)醒反映在心率、皮電以及下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hyp4病因及發(fā)病機(jī)制生活事件病因認(rèn)知、應(yīng)對(duì)方式與人格病因及發(fā)病機(jī)制5病因生活事件1、童年創(chuàng)傷（預(yù)測(cè)，約有46%PI患者兒童創(chuàng)傷問(wèn)卷（ChildhoodTraumaQuestionnaire,CTQ）嚴(yán)重程度為中至重度，兒童期經(jīng)歷過(guò)創(chuàng)傷者成年后睡眠是覺(jué)醒增多，睡眠片段化

）2、應(yīng)激相關(guān)性闖入性思維與主觀睡眠質(zhì)量呈明顯負(fù)相關(guān)，原因是應(yīng)激可導(dǎo)致持續(xù)性相關(guān)性闖入思維，引起大腦覺(jué)醒。3、PSG顯示大腦處于高度覺(jué)醒狀態(tài)，此類(lèi)患者β波功率較高，σ波功率較低。

病因生活事件6病因認(rèn)知、應(yīng)對(duì)方式與人格1、認(rèn)知：高估生活事件的影響及強(qiáng)度，認(rèn)為生活充滿了壓力。2、應(yīng)對(duì)策略：監(jiān)控策略、鈍化策略3、人格：氣質(zhì)性格問(wèn)卷（TCI）：損害回避維度（HA）、自我指導(dǎo)性（SD）4、客觀性失眠者較為內(nèi)向，主觀性失眠者較為敏感病因認(rèn)知、應(yīng)對(duì)方式與人格7發(fā)病機(jī)制——亮點(diǎn)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變事件相關(guān)電位（Event-relatedpotentials，EPRs）

學(xué)習(xí)記憶定量腦電圖（QuantitativeEEG,QEEG）循環(huán)交替模式（Cyclicalternatingpattern，CAP）

神經(jīng)影像學(xué)改變

發(fā)病機(jī)制——亮點(diǎn)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變8神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變皮質(zhì)醇（Cortisol，CORT）色氨酸（Tryptophan，Tp）褪黑素（Melatonin，MT）白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變皮質(zhì)醇（Cortisol，CORT）9皮質(zhì)醇（CORT）PI與HPA軸的異常密切相關(guān)。慢性PI者24hCORT釋放增多，高峰出現(xiàn)在傍晚及首夜前半夜，傍晚CORT水平與覺(jué)醒呈正相關(guān)，但總量及晝夜節(jié)律性基本正常。但有學(xué)者研究卻得出不一致的結(jié)果：（1）PI患者夜間CORT與正常人相比，無(wú)明顯差異。（2）夜間客觀睡眠改善不明顯的患者CORT上升不明顯。

皮質(zhì)醇（CORT）PI與HPA軸的異常密切相關(guān)。10色氨酸（Tp）色氨酸在體內(nèi)代謝后產(chǎn)生5-羥色胺（5-HydroxyTryptamine，5-HT）。

5-HT在參與睡眠和情緒的調(diào)節(jié)中起著重要作用。

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)Tp缺乏可導(dǎo)致PI與抑郁癥的發(fā)生。Tp缺乏，PSG監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，患者S1明顯增加且REM密度明顯增強(qiáng)，S2明顯減少。Tp缺乏還可使抑郁癥患者SSRIs治療效果大打折扣?？梢?jiàn)，外源性TP的缺乏參與了PI的致病過(guò)程。

色氨酸（Tp）色氨酸在體內(nèi)代謝后產(chǎn)生5-羥色胺（5-Hydr11褪黑素（MT）MT是大腦“松果體”分泌的一種胺類(lèi)激素，分泌量受光線的調(diào)節(jié)，主要參與睡眠晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。MT是5-HT的衍生物，可作為5-HT激動(dòng)劑作用于5-HT受體引起睡眠。MT的缺乏可導(dǎo)致失眠的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)，PI患者的夜間MT分泌量明顯減少。服用MT后睡眠可明顯改善

褪黑素（MT）MT是大腦“松果體”分泌的一種胺類(lèi)激素，分泌量12白細(xì)胞介素6（IL-6）睡眠與免疫的關(guān)系睡眠質(zhì)量可影響日間IL-6的分泌。夜間睡眠差，日間IL-6增加，夜間睡眠好，日間IL-6減少。PI患者夜間IL-6明顯升高，與患者主觀睡眠及SWS成負(fù)相關(guān)，與覺(jué)醒時(shí)間呈正相關(guān)。原因：IL-6分泌增加可導(dǎo)致HPA軸激活，CORT分泌增多，患者覺(jué)醒增多。

白細(xì)胞介素6（IL-6）睡眠與免疫的關(guān)系13事件相關(guān)電位（EPRs）EPRs指的是外加一種特定的刺激，作用于感覺(jué)系統(tǒng)或腦的某一部位，在給予刺激或撤消刺激時(shí)，在腦區(qū)所引起的電位變化。

事件相關(guān)電位（EPRs）EPRs指的是外加一種特定的刺激，作14事件相關(guān)電位（EPRs）特點(diǎn)：反映認(rèn)知過(guò)程很高的時(shí)間分辨率解決了其空間分辨率的局限事件相關(guān)電位（EPRs）特點(diǎn)：反映認(rèn)知過(guò)程15事件相關(guān)電位（EPRs）在睡眠發(fā)動(dòng)時(shí)及睡眠時(shí)信息處理增加在失眠的發(fā)病中起著重要作用

睡眠期間的注意增強(qiáng)和抑制過(guò)程減弱（S2睡眠前5分鐘，對(duì)于rare聲音患者EPRsN1增大，P2變小，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)聲音N350變小，而P900對(duì)于兩者均變慢。

）睡眠質(zhì)量與額葉的認(rèn)知加工有關(guān)（睡眠最差的晚上，P300ERP振幅明顯升高

）認(rèn)知加工的增強(qiáng)皮層覺(jué)醒

事件相關(guān)電位（EPRs）在睡眠發(fā)動(dòng)時(shí)及睡眠時(shí)信息處理增加在失16學(xué)習(xí)記憶非快速眼動(dòng)睡眠相（Nonrapideyemovement，NREM）、REM和SWS共同參與了學(xué)習(xí)記憶的過(guò)程。

既往研究發(fā)現(xiàn)，健康人陳述性記憶鞏固與SWS密切相關(guān)。學(xué)陳述記憶鞏固受損與REM睡眠和CORT增加有關(guān)學(xué)習(xí)記憶17定量腦電圖（QEEG）α波α波:8-13Hz。正常成人清醒閉目時(shí)以α波為基本節(jié)律一般出現(xiàn)在頂，枕區(qū)定量腦電圖（QEEG）α波18定量腦電圖（QEEG）β波β波：低幅的快波，13-30Hz清醒閉目時(shí)，額及中央?yún)^(qū)較多清醒睜眼時(shí)以此波為背景波。定量腦電圖（QEEG）β波19θ波Θ波：3-7Hz。正常成人清醒時(shí)出現(xiàn)以前額部較多。θ波20δ波δ

：0.5-3Hz睡眠中多見(jiàn)，在前額區(qū)出現(xiàn)較多δ波21Ⅰ期：α波逐漸解體，出現(xiàn)頂尖波Ⅱ期：出現(xiàn)紡錘波及復(fù)合波Ⅲ期：75-150uv,0.5-3hz的δ波占背景波的20-50%Ⅳ期δ波出現(xiàn)50%以上REM期：快動(dòng)眼，肌張力下降Ⅰ期：α波逐漸解體，出現(xiàn)頂尖波22定量腦電圖（QEEG）低頻和高頻EEG的轉(zhuǎn)化是睡眠與覺(jué)醒轉(zhuǎn)換的特征標(biāo)志。

具有低頻活性降低和高頻活性升高：α、β、σ波活性增加，θ波缺失，δ波活性降低鑒別原發(fā)性失眠和伴重性抑郁癥性失眠據(jù)此推測(cè)這可能是導(dǎo)致睡眠質(zhì)量的下降及睡眠狀態(tài)感知不良原因之一

定量腦電圖（QEEG）低頻和高頻EEG的轉(zhuǎn)化是睡眠與覺(jué)醒轉(zhuǎn)23循環(huán)交替模式（CAP）CAP是短暫的腦電覺(jué)醒反應(yīng)，持續(xù)約20-40s，主要存在于NREM睡眠。它分為A1、A2、A3不同亞型，包括多種不同程度腦醒覺(jué)反應(yīng)，能更準(zhǔn)確反映患者睡眠紊亂狀況，從一個(gè)全新的角度認(rèn)識(shí)睡眠。

循環(huán)交替模式（CAP）CAP是短暫的腦電覺(jué)醒反應(yīng)，持續(xù)約224循環(huán)交替模式（CAP）研究發(fā)現(xiàn)，PI患者CAP變量異常，表現(xiàn)為

PI患者CAP循環(huán)次數(shù)、時(shí)間與比率（CAP與NREM睡眠時(shí)間之比）以及亞型A1、A2明顯增多給予藥物（三唑倫、唑吡坦、佐匹克隆、溴替唑侖）治療后，CAP比率、亞型A1、A2及覺(jué)醒EEG明顯減少，從而改善睡眠。循環(huán)交替模式（CAP）研究發(fā)現(xiàn)，PI患者CAP變量異常，表25神經(jīng)影像學(xué)改變NREM睡眠腦代謝增強(qiáng)。Nofzinger對(duì)7例PI患者及20例正常人的覺(jué)醒及NREM睡眠進(jìn)行了PET研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)患者大腦葡萄糖代謝明顯增加，覺(jué)醒時(shí)前額與大腦促醒區(qū)腦代謝相對(duì)減弱。

2006另一項(xiàng)有關(guān)Tc-99-HMPAO-SPECT研究中，發(fā)現(xiàn)PI患者NREM睡眠的額皮質(zhì)、丘腦、枕葉視皮質(zhì)、基底節(jié)、頂葉皮層、顳葉皮層、腦橋腦血流量明顯減少，在基底節(jié)區(qū)此種變化最明顯，具體原因尚需進(jìn)一步探討。

神經(jīng)影像學(xué)改變NREM睡眠腦代謝增強(qiáng)。Nofzinger對(duì)26臨床表現(xiàn)日間狀態(tài)注意偏倚首夜效應(yīng)及首夜顛倒效應(yīng)主客觀睡眠差異臨床表現(xiàn)日間狀態(tài)27日間狀態(tài)精神狀態(tài)欠佳精神癥狀：失眠與精神障礙的關(guān)系

PI患者最常見(jiàn)伴發(fā)抑郁障礙。兩項(xiàng)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，14-21%PI患者共病重性抑郁癥，而正常人只有1%。最近研究報(bào)道，216名慢性失眠病人中有46％被診斷為精神障礙，抑郁癥狀越多，主訴失眠程度越重。

日間狀態(tài)精神狀態(tài)欠佳28注意偏倚注意外界睡眠相關(guān)性刺激預(yù)期焦慮控制睡眠相關(guān)性恐懼采用更多的安全性行為(計(jì)算時(shí)間、反復(fù)查看鬧鐘、注意軀體感覺(jué)和外周環(huán)境)注意偏倚注意外界睡眠相關(guān)性刺激29首夜效應(yīng)及首夜顛倒效應(yīng)分歧與年齡的關(guān)系FNE與狀態(tài)焦慮無(wú)明顯相關(guān)，而與特質(zhì)焦慮密切相關(guān)首夜效應(yīng)及首夜顛倒效應(yīng)分歧30主客觀睡眠差異應(yīng)激抑郁焦慮癥狀睡眠主訴QEEG

主客觀睡眠差異應(yīng)激31主客觀睡眠評(píng)估PSQIPSGCAP（CAP可以較為準(zhǔn)確地評(píng)估睡眠覺(jué)醒以及睡眠片段化程度，較為客觀反映睡眠紊亂狀況，敏感度高于傳統(tǒng)PSG。目前，部分文獻(xiàn)認(rèn)為CAP變量可以成為新的覺(jué)醒評(píng)價(jià)指標(biāo)，并可作為PI診斷及療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，從一個(gè)全新的角度評(píng)價(jià)失眠以及藥物療效

）QEEG主客觀睡眠評(píng)估PSQI32鑒別診斷（PI還是其它精神障礙所致的失眠）來(lái)自5個(gè)中心的睡眠障礙專(zhuān)家與非睡眠障礙專(zhuān)家同時(shí)對(duì)216例PI患者及其它精神障礙所致的失眠患者的相關(guān)臨床影響因素進(jìn)行分析，總結(jié)出3個(gè)主要的影響因素：負(fù)性條件、睡眠衛(wèi)生不良與精神障礙鑒別診斷（PI還是其它精神障礙所致的失眠）來(lái)自5個(gè)中心的睡33治療非藥物治療藥物治療治療34非藥物治療包括：1、認(rèn)知行為治療（睡眠衛(wèi)生教育、刺激控制、睡眠限制、松弛療法和認(rèn)知治療）2、物理治療非藥物治療包括：35非藥物治療國(guó)外公認(rèn)的有效治療方法。優(yōu)勢(shì)：安全，療效持久，容易被患者接受，長(zhǎng)期治療效果好。增加TST、SWS與SE，降低SL與覺(jué)醒，改善日間功能狀態(tài)與情緒，甚至能減少安眠藥物使用量，達(dá)到逐漸停藥的目的。部分學(xué)者認(rèn)為CBT治療老年患者短期及長(zhǎng)期療效優(yōu)于佐匹克隆。非藥物治療國(guó)外公認(rèn)的有效治療方法。36藥物治療苯二氮卓類(lèi)藥物非苯二氮卓類(lèi)藥物抗抑郁藥褪黑素激動(dòng)劑其他藥物藥物治療苯二氮卓類(lèi)藥物37苯二氮卓類(lèi)藥物三唑侖對(duì)于入睡困難型失眠者，較為適用；優(yōu)點(diǎn)：快速誘導(dǎo)睡眠缺點(diǎn)：減少SWS，對(duì)認(rèn)知功能有影響，對(duì)于老年患者尤需注意。苯二氮卓類(lèi)藥物三唑侖38非苯二氮卓類(lèi)藥物唑吡坦（Zolpidem）扎來(lái)普隆（Zaleplon）艾司佐匹克?。‥szopiclone）非苯二氮卓類(lèi)藥物39唑吡坦療效顯著且安全，起效快，促眠作用優(yōu)于佐匹克隆可用于急慢性PI，對(duì)于老年患者，也同樣適用。優(yōu)點(diǎn)：該藥晨起無(wú)明顯宿醉現(xiàn)象，耐受性好，不良反應(yīng)少，且停藥后無(wú)反跳。機(jī)制：增加低頻腦電圖的能量密度，減少高頻腦電圖能量密度，并可縮短SL、減少覺(jué)醒，延長(zhǎng)TST，提高SE，延長(zhǎng)S2，對(duì)SWS及REM睡眠無(wú)顯著影響。唑吡坦療效顯著且安全，起效快，促眠作用優(yōu)于佐匹克隆40扎來(lái)普隆主要用于入睡困難型PI安全有效起效快，消除快，耐受性好，無(wú)殘留效應(yīng)，無(wú)停藥反應(yīng)常用起始劑量為10-20mg，老年患者起始劑量為5mg。（量效關(guān)系）扎來(lái)普隆主要用于入睡困難型PI41艾司佐匹克隆佐匹克隆的立體異構(gòu)體FDA

批準(zhǔn)上市縮短SL、減少覺(jué)醒、延長(zhǎng)TST，次日無(wú)宿醉現(xiàn)象，長(zhǎng)期服用耐受性好安全有效適用于急慢性失眠者療效目前為止公認(rèn)的治療老年患者PI首選藥物艾司佐匹克隆佐匹克隆的立體異構(gòu)體42艾司佐匹克隆對(duì)于18～64歲的成人，推薦劑量為2-3mg/d(起始劑量2mg/d)。2mg該藥能縮短SL，但對(duì)維持睡眠無(wú)明顯作用；3mg該藥不但能縮短SL，還能維持睡眠和改善日間功能。超過(guò)65歲的老年患者，或伴有肝腎功能損害者或合并服用抑制CYP3A4活性的藥物的患者起始劑量可以降低至1mg/d，根據(jù)臨床狀況可酌情增加至2mg/d。該藥最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為口苦。艾司佐匹克隆對(duì)于18～64歲的成人，推薦劑量為2-3mg/d43抗抑郁藥多塞平（低劑量1、3、6mg）曲米帕明萘法唑酮帕羅西?。郝訮I老年患者無(wú)效？抗抑郁藥多塞平（低劑量1、3、6mg）44褪黑素激動(dòng)劑FDA批準(zhǔn)上市明顯減少SL，延長(zhǎng)TST，對(duì)于覺(jué)醒與SWS，MT激動(dòng)劑與安慰劑無(wú)明顯差異。MT激動(dòng)劑適用于入睡困難型PI。該藥無(wú)殘留效應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分患者有輕至中度頭痛、嗜睡與咽痛。褪黑素激動(dòng)劑FDA批準(zhǔn)上市45其他藥物抗精神病藥：喹硫平（Quetiapine）止痛藥：加波沙朵（Gaboxadol，GBX）抗癲癇藥：硫加賓（Tiagabine）安慰劑其他藥物抗精神病藥：喹硫平（Quetiapine）46喹硫平非典型性抗精神病藥喹硫平具有較好的優(yōu)勢(shì)，不但作用于5-HT、H1、D受體起到鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用，而且對(duì)苯二氮卓類(lèi)受體、膽堿能、繩蕈堿能受體無(wú)作用。

明顯升高TST和SE，但對(duì)SL與SWS無(wú)明顯變化。對(duì)于其他藥物治療PI不滿意的時(shí)候可選擇喹硫平？研究樣本量少，缺乏空白對(duì)照，尚不能很好地說(shuō)明喹硫平治療PI的療效。喹硫平非典型性抗精神病藥喹硫平具有較好的優(yōu)勢(shì)，不但作用于5-47加波沙朵（GBX）GBX是第一個(gè)以大腦突觸外GABA-A受體為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的新型抗失眠藥物。

可能與改善睡眠質(zhì)量有關(guān)。耐受性良好，殘留效應(yīng)少

開(kāi)發(fā)潛能加波沙朵（GBX）GBX是第一個(gè)以大腦突觸外GABA-A受體48硫加賓硫加賓是GABA再攝取抑制劑，主要用于抗癲癇。

可改善PI患者的睡眠質(zhì)量療效成劑量相關(guān)性。不良反應(yīng)與劑量有關(guān)。對(duì)于同時(shí)伴有癲癇的失眠患者，硫加賓可能是一個(gè)選擇。硫加賓硫加賓是GABA再攝取抑制劑，主要用于抗癲癇。49安慰劑一項(xiàng)關(guān)于安慰劑效應(yīng)的meta分析顯示，患者SL與TST治療前后差值為20%安慰劑50作用機(jī)制回歸平均霍桑效應(yīng)期望機(jī)制認(rèn)知失調(diào)非特異性影響軀體的改善。作用機(jī)制回歸平均51謝謝！謝謝！52國(guó)外原發(fā)性失眠

基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展廣東省中醫(yī)院心理睡眠專(zhuān)科李艷國(guó)外原發(fā)性失眠

基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展53概念（Concept）DSM-Ⅳ:原發(fā)性失眠（Primaryinsomnia，PI）是指排除由其他精神疾患、身體疾病、藥物濫用、或其他特定的睡眠疾患所引發(fā)的一類(lèi)睡眠障礙，包括心理生理性失眠、睡眠狀態(tài)感知不良和特發(fā)性失眠。

概念（Concept）54病因及發(fā)病機(jī)制失眠的產(chǎn)生主要與過(guò)度覺(jué)醒、晝夜節(jié)律紊亂以及內(nèi)環(huán)境紊亂有關(guān)。近幾十年來(lái)，關(guān)于PI的病因及發(fā)病機(jī)制研究多集中在心理社會(huì)因素與過(guò)度覺(jué)醒機(jī)制上。過(guò)度覺(jué)醒包括軀體、認(rèn)知及皮層的覺(jué)醒。病因及發(fā)病機(jī)制失眠的產(chǎn)生主要與過(guò)度覺(jué)醒、晝夜節(jié)律紊亂以及內(nèi)環(huán)55軀體的覺(jué)醒反映在心率、皮電以及下丘腦-垂體-腎上腺軸（HypothalamicPituitaryAdrenalAxic，HPA軸）的激活；認(rèn)知反映在對(duì)睡眠的過(guò)度關(guān)注、事件相關(guān)電位（Event-relatedpotentials，EPRs）相關(guān)參數(shù)改變；皮層覺(jué)醒主要與睡眠期間腦電圖（Electroencephalogram，EEG）結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)觀察到的腦功能改變有關(guān)，并涉及定量腦電圖（QuantitativeEEG,QEEG）與循環(huán)交替模式（Cyclicalternatingpattern，CAP）等相關(guān)參數(shù)的改變。

軀體的覺(jué)醒反映在心率、皮電以及下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hyp56病因及發(fā)病機(jī)制生活事件病因認(rèn)知、應(yīng)對(duì)方式與人格病因及發(fā)病機(jī)制57病因生活事件1、童年創(chuàng)傷（預(yù)測(cè)，約有46%PI患者兒童創(chuàng)傷問(wèn)卷（ChildhoodTraumaQuestionnaire,CTQ）嚴(yán)重程度為中至重度，兒童期經(jīng)歷過(guò)創(chuàng)傷者成年后睡眠是覺(jué)醒增多，睡眠片段化

）2、應(yīng)激相關(guān)性闖入性思維與主觀睡眠質(zhì)量呈明顯負(fù)相關(guān)，原因是應(yīng)激可導(dǎo)致持續(xù)性相關(guān)性闖入思維，引起大腦覺(jué)醒。3、PSG顯示大腦處于高度覺(jué)醒狀態(tài)，此類(lèi)患者β波功率較高，σ波功率較低。

病因生活事件58病因認(rèn)知、應(yīng)對(duì)方式與人格1、認(rèn)知：高估生活事件的影響及強(qiáng)度，認(rèn)為生活充滿了壓力。2、應(yīng)對(duì)策略：監(jiān)控策略、鈍化策略3、人格：氣質(zhì)性格問(wèn)卷（TCI）：損害回避維度（HA）、自我指導(dǎo)性（SD）4、客觀性失眠者較為內(nèi)向，主觀性失眠者較為敏感病因認(rèn)知、應(yīng)對(duì)方式與人格59發(fā)病機(jī)制——亮點(diǎn)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變事件相關(guān)電位（Event-relatedpotentials，EPRs）

學(xué)習(xí)記憶定量腦電圖（QuantitativeEEG,QEEG）循環(huán)交替模式（Cyclicalternatingpattern，CAP）

神經(jīng)影像學(xué)改變

發(fā)病機(jī)制——亮點(diǎn)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變60神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變皮質(zhì)醇（Cortisol，CORT）色氨酸（Tryptophan，Tp）褪黑素（Melatonin，MT）白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變皮質(zhì)醇（Cortisol，CORT）61皮質(zhì)醇（CORT）PI與HPA軸的異常密切相關(guān)。慢性PI者24hCORT釋放增多，高峰出現(xiàn)在傍晚及首夜前半夜，傍晚CORT水平與覺(jué)醒呈正相關(guān)，但總量及晝夜節(jié)律性基本正常。但有學(xué)者研究卻得出不一致的結(jié)果：（1）PI患者夜間CORT與正常人相比，無(wú)明顯差異。（2）夜間客觀睡眠改善不明顯的患者CORT上升不明顯。

皮質(zhì)醇（CORT）PI與HPA軸的異常密切相關(guān)。62色氨酸（Tp）色氨酸在體內(nèi)代謝后產(chǎn)生5-羥色胺（5-HydroxyTryptamine，5-HT）。

5-HT在參與睡眠和情緒的調(diào)節(jié)中起著重要作用。

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)Tp缺乏可導(dǎo)致PI與抑郁癥的發(fā)生。Tp缺乏，PSG監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，患者S1明顯增加且REM密度明顯增強(qiáng)，S2明顯減少。Tp缺乏還可使抑郁癥患者SSRIs治療效果大打折扣?？梢?jiàn)，外源性TP的缺乏參與了PI的致病過(guò)程。

色氨酸（Tp）色氨酸在體內(nèi)代謝后產(chǎn)生5-羥色胺（5-Hydr63褪黑素（MT）MT是大腦“松果體”分泌的一種胺類(lèi)激素，分泌量受光線的調(diào)節(jié)，主要參與睡眠晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。MT是5-HT的衍生物，可作為5-HT激動(dòng)劑作用于5-HT受體引起睡眠。MT的缺乏可導(dǎo)致失眠的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)，PI患者的夜間MT分泌量明顯減少。服用MT后睡眠可明顯改善

褪黑素（MT）MT是大腦“松果體”分泌的一種胺類(lèi)激素，分泌量64白細(xì)胞介素6（IL-6）睡眠與免疫的關(guān)系睡眠質(zhì)量可影響日間IL-6的分泌。夜間睡眠差，日間IL-6增加，夜間睡眠好，日間IL-6減少。PI患者夜間IL-6明顯升高，與患者主觀睡眠及SWS成負(fù)相關(guān)，與覺(jué)醒時(shí)間呈正相關(guān)。原因：IL-6分泌增加可導(dǎo)致HPA軸激活，CORT分泌增多，患者覺(jué)醒增多。

白細(xì)胞介素6（IL-6）睡眠與免疫的關(guān)系65事件相關(guān)電位（EPRs）EPRs指的是外加一種特定的刺激，作用于感覺(jué)系統(tǒng)或腦的某一部位，在給予刺激或撤消刺激時(shí)，在腦區(qū)所引起的電位變化。

事件相關(guān)電位（EPRs）EPRs指的是外加一種特定的刺激，作66事件相關(guān)電位（EPRs）特點(diǎn)：反映認(rèn)知過(guò)程很高的時(shí)間分辨率解決了其空間分辨率的局限事件相關(guān)電位（EPRs）特點(diǎn)：反映認(rèn)知過(guò)程67事件相關(guān)電位（EPRs）在睡眠發(fā)動(dòng)時(shí)及睡眠時(shí)信息處理增加在失眠的發(fā)病中起著重要作用

睡眠期間的注意增強(qiáng)和抑制過(guò)程減弱（S2睡眠前5分鐘，對(duì)于rare聲音患者EPRsN1增大，P2變小，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)聲音N350變小，而P900對(duì)于兩者均變慢。

）睡眠質(zhì)量與額葉的認(rèn)知加工有關(guān)（睡眠最差的晚上，P300ERP振幅明顯升高

）認(rèn)知加工的增強(qiáng)皮層覺(jué)醒

事件相關(guān)電位（EPRs）在睡眠發(fā)動(dòng)時(shí)及睡眠時(shí)信息處理增加在失68學(xué)習(xí)記憶非快速眼動(dòng)睡眠相（Nonrapideyemovement，NREM）、REM和SWS共同參與了學(xué)習(xí)記憶的過(guò)程。

既往研究發(fā)現(xiàn)，健康人陳述性記憶鞏固與SWS密切相關(guān)。學(xué)陳述記憶鞏固受損與REM睡眠和CORT增加有關(guān)學(xué)習(xí)記憶69定量腦電圖（QEEG）α波α波:8-13Hz。正常成人清醒閉目時(shí)以α波為基本節(jié)律一般出現(xiàn)在頂，枕區(qū)定量腦電圖（QEEG）α波70定量腦電圖（QEEG）β波β波：低幅的快波，13-30Hz清醒閉目時(shí)，額及中央?yún)^(qū)較多清醒睜眼時(shí)以此波為背景波。定量腦電圖（QEEG）β波71θ波Θ波：3-7Hz。正常成人清醒時(shí)出現(xiàn)以前額部較多。θ波72δ波δ

：0.5-3Hz睡眠中多見(jiàn)，在前額區(qū)出現(xiàn)較多δ波73Ⅰ期：α波逐漸解體，出現(xiàn)頂尖波Ⅱ期：出現(xiàn)紡錘波及復(fù)合波Ⅲ期：75-150uv,0.5-3hz的δ波占背景波的20-50%Ⅳ期δ波出現(xiàn)50%以上REM期：快動(dòng)眼，肌張力下降Ⅰ期：α波逐漸解體，出現(xiàn)頂尖波74定量腦電圖（QEEG）低頻和高頻EEG的轉(zhuǎn)化是睡眠與覺(jué)醒轉(zhuǎn)換的特征標(biāo)志。

具有低頻活性降低和高頻活性升高：α、β、σ波活性增加，θ波缺失，δ波活性降低鑒別原發(fā)性失眠和伴重性抑郁癥性失眠據(jù)此推測(cè)這可能是導(dǎo)致睡眠質(zhì)量的下降及睡眠狀態(tài)感知不良原因之一

定量腦電圖（QEEG）低頻和高頻EEG的轉(zhuǎn)化是睡眠與覺(jué)醒轉(zhuǎn)75循環(huán)交替模式（CAP）CAP是短暫的腦電覺(jué)醒反應(yīng)，持續(xù)約20-40s，主要存在于NREM睡眠。它分為A1、A2、A3不同亞型，包括多種不同程度腦醒覺(jué)反應(yīng)，能更準(zhǔn)確反映患者睡眠紊亂狀況，從一個(gè)全新的角度認(rèn)識(shí)睡眠。

循環(huán)交替模式（CAP）CAP是短暫的腦電覺(jué)醒反應(yīng)，持續(xù)約276循環(huán)交替模式（CAP）研究發(fā)現(xiàn)，PI患者CAP變量異常，表現(xiàn)為

PI患者CAP循環(huán)次數(shù)、時(shí)間與比率（CAP與NREM睡眠時(shí)間之比）以及亞型A1、A2明顯增多給予藥物（三唑倫、唑吡坦、佐匹克隆、溴替唑侖）治療后，CAP比率、亞型A1、A2及覺(jué)醒EEG明顯減少，從而改善睡眠。循環(huán)交替模式（CAP）研究發(fā)現(xiàn)，PI患者CAP變量異常，表77神經(jīng)影像學(xué)改變NREM睡眠腦代謝增強(qiáng)。Nofzinger對(duì)7例PI患者及20例正常人的覺(jué)醒及NREM睡眠進(jìn)行了PET研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)患者大腦葡萄糖代謝明顯增加，覺(jué)醒時(shí)前額與大腦促醒區(qū)腦代謝相對(duì)減弱。

2006另一項(xiàng)有關(guān)Tc-99-HMPAO-SPECT研究中，發(fā)現(xiàn)PI患者NREM睡眠的額皮質(zhì)、丘腦、枕葉視皮質(zhì)、基底節(jié)、頂葉皮層、顳葉皮層、腦橋腦血流量明顯減少，在基底節(jié)區(qū)此種變化最明顯，具體原因尚需進(jìn)一步探討。

神經(jīng)影像學(xué)改變NREM睡眠腦代謝增強(qiáng)。Nofzinger對(duì)78臨床表現(xiàn)日間狀態(tài)注意偏倚首夜效應(yīng)及首夜顛倒效應(yīng)主客觀睡眠差異臨床表現(xiàn)日間狀態(tài)79日間狀態(tài)精神狀態(tài)欠佳精神癥狀：失眠與精神障礙的關(guān)系

PI患者最常見(jiàn)伴發(fā)抑郁障礙。兩項(xiàng)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，14-21%PI患者共病重性抑郁癥，而正常人只有1%。最近研究報(bào)道，216名慢性失眠病人中有46％被診斷為精神障礙，抑郁癥狀越多，主訴失眠程度越重。

日間狀態(tài)精神狀態(tài)欠佳80注意偏倚注意外界睡眠相關(guān)性刺激預(yù)期焦慮控制睡眠相關(guān)性恐懼采用更多的安全性行為(計(jì)算時(shí)間、反復(fù)查看鬧鐘、注意軀體感覺(jué)和外周環(huán)境)注意偏倚注意外界睡眠相關(guān)性刺激81首夜效應(yīng)及首夜顛倒效應(yīng)分歧與年齡的關(guān)系FNE與狀態(tài)焦慮無(wú)明顯相關(guān)，而與特質(zhì)焦慮密切相關(guān)首夜效應(yīng)及首夜顛倒效應(yīng)分歧82主客觀睡眠差異應(yīng)激抑郁焦慮癥狀睡眠主訴QEEG

主客觀睡眠差異應(yīng)激83主客觀睡眠評(píng)估PSQIPSGCAP（CAP可以較為準(zhǔn)確地評(píng)估睡眠覺(jué)醒以及睡眠片段化程度，較為客觀反映睡眠紊亂狀況，敏感度高于傳統(tǒng)PSG。目前，部分文獻(xiàn)認(rèn)為CAP變量可以成為新的覺(jué)醒評(píng)價(jià)指標(biāo)，并可作為PI診斷及療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，從一個(gè)全新的角度評(píng)價(jià)失眠以及藥物療效

）QEEG主客觀睡眠評(píng)估PSQI84鑒別診斷（PI還是其它精神障礙所致的失眠）來(lái)自5個(gè)中心的睡眠障礙專(zhuān)家與非睡眠障礙專(zhuān)家同時(shí)對(duì)216例PI患者及其它精神障礙所致的失眠患者的相關(guān)臨床影響因素進(jìn)行分析，總結(jié)出3個(gè)主要的影響因素：負(fù)性條件、睡眠衛(wèi)生不良與精神障礙鑒別診斷（PI還是其它精神障礙所致的失眠）來(lái)自5個(gè)中心的睡85治療非藥物治療藥物治療治療86非藥物治療包括：1、認(rèn)知行為治療（睡眠衛(wèi)生教育、刺激控制、睡眠限制、松弛療法和認(rèn)知治療）2、物理治療非藥物治療包括：87非藥物治療國(guó)外公認(rèn)的有效治療方法。優(yōu)勢(shì)：安全，療效持久，容易被患者接受，長(zhǎng)期治療效果好。增加TST、SWS與SE，降低SL與覺(jué)醒，改善日間功能狀態(tài)與情緒，甚至能減少安眠藥物使用量，達(dá)到逐漸停藥的目的。部分學(xué)者認(rèn)為CBT治療老年患者短期及長(zhǎng)期療效優(yōu)于佐匹克隆。非藥物治療國(guó)外公認(rèn)的有效治療方法。88藥物治療苯二氮卓類(lèi)藥物非苯二氮卓類(lèi)藥物抗抑郁藥褪黑素激動(dòng)劑其他藥物藥物治療苯二氮卓類(lèi)藥物89苯二氮卓類(lèi)藥物三唑侖對(duì)于入睡困難型失眠者，較為適用；優(yōu)點(diǎn)：快速誘導(dǎo)睡眠缺點(diǎn)：減少SWS，對(duì)認(rèn)知功能有影響，對(duì)于老年患者尤需注意。苯二氮卓類(lèi)藥物三唑侖90非苯二氮卓類(lèi)藥物唑吡坦（Zolpidem）扎來(lái)普?。╖aleplon）艾司佐匹克?。‥szopiclone）非苯二氮卓類(lèi)藥物91唑吡坦療效顯著且安全，起效快，促眠作用優(yōu)于佐匹克隆可用于急慢性PI，對(duì)于老年患者，也同樣適用。優(yōu)點(diǎn)：該藥晨起無(wú)明顯宿醉現(xiàn)象，耐受性好，不良反應(yīng)少，且停藥后無(wú)反跳。機(jī)制：增加低頻腦電圖的能量密度，減少高頻腦電圖能量密度，并可縮短SL、減少覺(jué)醒，延長(zhǎng)TST，提高SE，延長(zhǎng)S2，對(duì)SWS及REM睡眠無(wú)顯著影響。唑吡坦療效顯著且安全，起效快，促眠作用優(yōu)于佐匹克隆92扎來(lái)普隆主要用于入睡困難型PI安全有效起效快，消除快，耐受性好，無(wú)殘