生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則

生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）一、前言近年來(lái)，生物藥快速發(fā)展并在治療一些疾病方面顯示出明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。隨著原研生物藥專利到期及生物技術(shù)的不斷發(fā)展，以原研生物藥質(zhì)量、安全性和有效性為基礎(chǔ)的生物類似藥的研發(fā)，有助于提高生物藥的可及性和降低價(jià)格，滿足群眾用藥需求。為規(guī)范生物類似藥的研發(fā)與評(píng)價(jià)，推動(dòng)生物醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展，制定本指導(dǎo)原則。生物類似藥的研發(fā)與評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)遵循本指導(dǎo)原則，并應(yīng)符合國(guó)家藥品管理相關(guān)規(guī)定的要求。二、定義及適用范圍本指導(dǎo)原則所述生物類似藥是指：在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥具有相似性的治療用生物制品。生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同。對(duì)研發(fā)過(guò)程中采用不同于參照藥所用的宿主細(xì)胞、表達(dá)體系等的，需進(jìn)行充分研究。本指導(dǎo)原則適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。對(duì)聚乙二醇等修飾的產(chǎn)品及抗體偶聯(lián)藥物類產(chǎn)品等，按生物類似藥研發(fā)時(shí)應(yīng)慎重考慮。三、參照藥（一）定義本指導(dǎo)原則所述參照藥是指：已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的，在生物類似藥研發(fā)過(guò)程中與之進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究用的產(chǎn)品，包括生產(chǎn)用的或由成品中提取的活性成分，通常為原研產(chǎn)品。（二）參照藥的選擇研發(fā)過(guò)程中各階段所使用的參照藥，應(yīng)盡可能使用相同產(chǎn)地來(lái)源的產(chǎn)品。對(duì)不能在國(guó)內(nèi)獲得的，可以考慮其他合適的途徑。臨床比對(duì)試驗(yàn)研究用的參照藥，應(yīng)在我國(guó)批準(zhǔn)注冊(cè)。對(duì)比對(duì)試驗(yàn)研究需使用活性成分的，可以采用適宜方法分離，但需考慮并分析這些方法對(duì)活性成分的結(jié)構(gòu)和功能等質(zhì)量特性的影響。按生物類似藥批準(zhǔn)的產(chǎn)品原則上不可用作參照藥。四、研發(fā)和評(píng)價(jià)的基本原則（一）比對(duì)原則生物類似藥研發(fā)是以比對(duì)試驗(yàn)研究證明其與參照藥的相似性為基礎(chǔ)，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。每一階段的每一個(gè)比對(duì)試驗(yàn)研究，均應(yīng)與參照藥同時(shí)進(jìn)行，并設(shè)立相似性的評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)。（二）逐步遞進(jìn)原則研發(fā)可采用逐步遞進(jìn)的順序，分階段證明候選藥與參照藥的相似性。根據(jù)比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果設(shè)計(jì)后續(xù)比對(duì)試驗(yàn)研究的內(nèi)容。對(duì)前一階段比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果存在不確定因素的，在后續(xù)研究階段還必須選擇敏感的技術(shù)和方法設(shè)計(jì)有針對(duì)性的比對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行研究，并評(píng)價(jià)對(duì)產(chǎn)品的影響。（三）一致性原則比對(duì)試驗(yàn)研究所使用的樣品應(yīng)為相同產(chǎn)地來(lái)源的產(chǎn)品。對(duì)候選藥，應(yīng)當(dāng)為生產(chǎn)工藝確定后生產(chǎn)的產(chǎn)品，或者其活性成分。對(duì)工藝、規(guī)?；虍a(chǎn)地等發(fā)生改變的，應(yīng)當(dāng)評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，必要時(shí)還需重新進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。比對(duì)試驗(yàn)研究應(yīng)采用適宜的方法和技術(shù)，首先考慮與參照藥一致，對(duì)采用其他敏感技術(shù)和方法的，應(yīng)評(píng)估其適用性和可靠性。（四）相似性評(píng)價(jià)原則對(duì)全面的藥學(xué)比對(duì)試驗(yàn)研究顯示候選藥與參照藥相似，并在非臨床階段進(jìn)一步證明其相似的，可按生物類似藥開展后續(xù)的臨床比對(duì)試驗(yàn)研究與評(píng)價(jià)。對(duì)不能判定相似性且仍按生物類似藥研發(fā)的，應(yīng)選擇敏感的技術(shù)和方法，繼續(xù)設(shè)計(jì)針對(duì)性的比對(duì)試驗(yàn)研究以證明其相似性。藥學(xué)比對(duì)試驗(yàn)研究顯示的差異對(duì)產(chǎn)品有影響并在非臨床比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果也被證明的，不宜繼續(xù)按生物類似藥研發(fā)。對(duì)按生物類似藥研發(fā)的應(yīng)慎重考慮。對(duì)臨床比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果判定為相似的，可按本指導(dǎo)原則進(jìn)行評(píng)價(jià)。五、藥學(xué)研究和評(píng)價(jià)（一）一般考慮比對(duì)試驗(yàn)研究中應(yīng)對(duì)樣品質(zhì)量的批間差異進(jìn)行分析，選擇有代表性的批次進(jìn)行。研究中，應(yīng)盡可能使用敏感的、先進(jìn)的分析技術(shù)和方法檢測(cè)候選藥與參照藥之間可能存在的差異。（二）工藝研究候選藥的生產(chǎn)工藝需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)設(shè)計(jì)，可以與參照藥保持一致，尤其是工藝步驟的原理和先后順序及中間過(guò)程控制的要求，如純化、滅活工藝等；對(duì)于不一致的，應(yīng)分析對(duì)質(zhì)量相似性評(píng)判的影響。（三）分析方法應(yīng)采用先進(jìn)的、敏感的技術(shù)和方法，首先考慮采用與參照藥一致的方法。對(duì)采用其他技術(shù)和方法的，應(yīng)提供依據(jù)。對(duì)某些關(guān)鍵的質(zhì)量屬性，應(yīng)采用多種方法進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。（四）特性分析根據(jù)參照藥的信息，評(píng)估每一個(gè)質(zhì)量特性與臨床效果的相關(guān)性，并設(shè)立判定相似性的限度范圍。對(duì)特性分析的比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果綜合評(píng)判時(shí)，應(yīng)根據(jù)各質(zhì)量特性與臨床效果相關(guān)的程度確定評(píng)判相似性的權(quán)重，并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。1．理化特性理化鑒定應(yīng)包括采用適宜的分析方法確定一級(jí)結(jié)構(gòu)和高級(jí)結(jié)構(gòu)（二級(jí)/三級(jí)/四級(jí)）以及其他理化特性。還應(yīng)考慮翻譯后的修飾可能存在差異，如氨基酸序列N端和C末端的異質(zhì)性、糖基化修飾（包括糖鏈的結(jié)構(gòu)和糖型等）的異同。應(yīng)采用適宜的方法對(duì)修飾的異同進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究，包括定性和定量分析研究。對(duì)于氨基酸序列測(cè)定的比對(duì)試驗(yàn)研究，可以與已知的參照藥序列直接進(jìn)行比對(duì)。2．生物學(xué)活性應(yīng)采用先進(jìn)的、敏感的方法進(jìn)行生物活性比對(duì)試驗(yàn)研究，首先考慮采用與參照藥一致的方法。對(duì)采用其他技術(shù)和方法的，應(yīng)提供依據(jù)。對(duì)具有多重生物活性的，其關(guān)鍵活性應(yīng)當(dāng)分別進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究，并設(shè)定相似性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)相似性的評(píng)判，應(yīng)根據(jù)各種活性與臨床效果相關(guān)的程度確定評(píng)判相似性的權(quán)重，并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。3．純度和雜質(zhì)應(yīng)采用先進(jìn)的、敏感的方法進(jìn)行純度和雜質(zhì)比對(duì)試驗(yàn)研究，首先考慮采用與參照藥一致的方法。對(duì)采用其他技術(shù)和方法的，應(yīng)提供依據(jù)。對(duì)純度的測(cè)定，應(yīng)從產(chǎn)品的疏水性、電荷和分子大小變異體及包括糖基化在內(nèi)的各類翻譯后修飾等方面，考慮適宜的技術(shù)和方法進(jìn)行研究；對(duì)雜質(zhì)的比對(duì)試驗(yàn)研究，應(yīng)從工藝的差異、宿主細(xì)胞的不同等方面，考慮適宜的方法進(jìn)行。對(duì)雜質(zhì)圖譜的差異，尤其是出現(xiàn)了新的成分，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行分析研究，并制定相應(yīng)的質(zhì)量控制要求，必要時(shí)在后續(xù)的比對(duì)試驗(yàn)研究中，還應(yīng)采用針對(duì)性的技術(shù)和方法，研究其對(duì)有效性、安全性包括免疫原性的影響。4．免疫學(xué)特性對(duì)具有免疫學(xué)特性的產(chǎn)品的比對(duì)試驗(yàn)研究應(yīng)盡可能采用與參照藥相似原理的技術(shù)和方法。具有多重免疫學(xué)特性的，應(yīng)對(duì)其關(guān)鍵特性分別進(jìn)行相關(guān)的比對(duì)試驗(yàn)研究，并設(shè)定相似性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)相似性的評(píng)判，應(yīng)根據(jù)各種特性與臨床效果相關(guān)的程度確定評(píng)判相似性的權(quán)重，并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)抗體類的產(chǎn)品，應(yīng)對(duì)其Fab、Fc段的功能進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究，包括定性、定量分析其與抗原的親和力、CDC活性和ADCC活性，及與FcRn、Fcγ、c1q等各受體的親和力等。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)調(diào)節(jié)免疫類的產(chǎn)品，應(yīng)對(duì)其同靶標(biāo)的親和力、引起免疫應(yīng)答反應(yīng)的能力進(jìn)行定性或者定量比對(duì)試驗(yàn)研究。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（五）質(zhì)量指標(biāo)候選藥質(zhì)量指標(biāo)的設(shè)定和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合藥品管理相應(yīng)法規(guī)的要求，并盡可能與參照藥一致。對(duì)需增加指標(biāo)的，應(yīng)根據(jù)多批次產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析確定標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等分析評(píng)價(jià)其合理性。（六）穩(wěn)定性研究按照有關(guān)的指導(dǎo)原則開展對(duì)候選藥的穩(wěn)定性研究。對(duì)加速或強(qiáng)制降解穩(wěn)定性試驗(yàn)，應(yīng)選擇敏感的條件同時(shí)處理后進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。對(duì)比對(duì)試驗(yàn)研究，應(yīng)盡可能使用與參照藥有效期相近的候選藥進(jìn)行。（七）其他研究1．宿主細(xì)胞應(yīng)考慮參照藥所使用的宿主細(xì)胞，也可采用當(dāng)前常用的宿主細(xì)胞。對(duì)與參照藥不一致的，需進(jìn)行研究證明與有效性、安全性等方面無(wú)臨床意義的差別。2．制劑處方應(yīng)進(jìn)行處方篩選研究，并盡可能與參照藥一致。對(duì)不一致的，應(yīng)有充足的理由。3．規(guī)格原則上應(yīng)與參照藥一致。對(duì)不一致的，應(yīng)有恰當(dāng)?shù)睦碛伞?．內(nèi)包裝材料應(yīng)進(jìn)行內(nèi)包裝材料的篩選研究，并盡可能使用與參照藥同類材質(zhì)的內(nèi)包裝材料。對(duì)不同的，應(yīng)有相應(yīng)的研究結(jié)果支持。（八）藥學(xué)研究相似性的評(píng)價(jià)對(duì)藥學(xué)研究結(jié)果相似性的評(píng)判，應(yīng)根據(jù)與臨床效果相關(guān)的程度確定評(píng)判相似性的權(quán)重，并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。1．對(duì)綜合評(píng)判候選藥與參照藥之間無(wú)差異或差異很小的，可判為相似。2．對(duì)研究顯示候選藥與參照藥之間存在差別，且無(wú)法確定對(duì)藥品安全性和有效性影響的，應(yīng)設(shè)計(jì)針對(duì)性的比對(duì)試驗(yàn)研究，以證實(shí)其對(duì)藥品安全性和有效性的影響。3．對(duì)研究顯示有差異，評(píng)判為不相似的，不宜繼續(xù)按生物類似藥研發(fā)。對(duì)不同種類的重組蛋白，甚至是同一類蛋白，如其療效機(jī)制不同，質(zhì)量屬性差異的權(quán)重也不同，分析藥學(xué)質(zhì)量相似性時(shí)要予以考慮。六、非臨床研究和評(píng)價(jià)（一）一般考慮非臨床比對(duì)試驗(yàn)研究應(yīng)先根據(jù)前期藥學(xué)研究結(jié)果來(lái)設(shè)計(jì)。對(duì)藥學(xué)比對(duì)試驗(yàn)研究顯示候選藥和參照藥無(wú)差異或很小差異的，可僅開展藥效動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥效，PD）、藥代動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥代，PK）和免疫原性的比對(duì)試驗(yàn)研究。對(duì)體外藥效、藥代和免疫原性試驗(yàn)結(jié)果不能判定候選藥和參照藥相似的，應(yīng)進(jìn)一步開展體內(nèi)藥效和毒性的比對(duì)試驗(yàn)研究。比對(duì)試驗(yàn)的研究方法和檢測(cè)指標(biāo)應(yīng)采用適宜的方法和技術(shù)，首先考慮與參照藥一致。對(duì)采用其他技術(shù)和方法的，應(yīng)提供依據(jù)。（二）藥效動(dòng)力學(xué)應(yīng)選擇有代表性的批次開展藥效比對(duì)試驗(yàn)研究。對(duì)具有多重生物活性的，其關(guān)鍵活性應(yīng)當(dāng)分別進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究，并設(shè)定相似性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)相似性的評(píng)判，應(yīng)根據(jù)各種活性與臨床效果相關(guān)的程度確定評(píng)判相似性的權(quán)重，并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。體內(nèi)藥效比對(duì)試驗(yàn)研究應(yīng)盡可能選擇參照藥采用的相關(guān)動(dòng)物種屬和模型進(jìn)行。（三）藥代動(dòng)力學(xué)應(yīng)選擇相關(guān)動(dòng)物種屬開展單次給藥（多個(gè)劑量組）和重復(fù)給藥的藥代比對(duì)試驗(yàn)研究。單次給藥的藥代試驗(yàn)應(yīng)單獨(dú)開展；重復(fù)給藥的藥代試驗(yàn)可結(jié)合在藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱PK/PD）研究中或者重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中進(jìn)行。對(duì)結(jié)合開展的藥代試驗(yàn)影響主試驗(yàn)藥物效應(yīng)或毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)的，應(yīng)進(jìn)行獨(dú)立的重復(fù)給藥比對(duì)試驗(yàn)研究來(lái)評(píng)估藥代特征變化。（四）免疫原性采用的技術(shù)和方法應(yīng)盡可能與參照藥一致，對(duì)采用其他方法的，還應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。抗體檢測(cè)包括篩選、確證、定量和定性，并研究與劑量和時(shí)間的相關(guān)性。必要時(shí)應(yīng)對(duì)所產(chǎn)生的抗體分別進(jìn)行候選藥和參照藥的交叉反應(yīng)測(cè)定，對(duì)有差異的還應(yīng)當(dāng)分析其產(chǎn)生的原因。對(duì)可量化的比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果，應(yīng)評(píng)價(jià)其對(duì)藥代的影響。免疫原性比對(duì)試驗(yàn)研究可同時(shí)觀察一般毒性反應(yīng)。對(duì)需要開展重復(fù)給藥的藥代試驗(yàn)或毒性試驗(yàn)的，可結(jié)合進(jìn)行免疫原性比對(duì)試驗(yàn)。對(duì)所采用的宿主細(xì)胞、修飾及雜質(zhì)等不同于參照藥的，還應(yīng)設(shè)計(jì)針對(duì)性的比對(duì)試驗(yàn)研究。（五）重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)毒性比對(duì)試驗(yàn)研究應(yīng)根據(jù)藥學(xué)研究顯示的相似性程度和早期非臨床階段的體外研究、藥代研究和免疫原性研究結(jié)果來(lái)考慮。對(duì)藥學(xué)比對(duì)試驗(yàn)研究顯示候選藥與參照藥之間存在差別，且無(wú)法確定對(duì)藥品安全性和有效性影響的，如雜質(zhì)差異，應(yīng)開展毒性試驗(yàn)比對(duì)試驗(yàn)研究。對(duì)僅開展藥效、藥代及免疫原性比對(duì)試驗(yàn)研究，其研究結(jié)果顯示有差異且可能與安全性相關(guān)的，應(yīng)進(jìn)行毒性比對(duì)試驗(yàn)研究。對(duì)毒性比對(duì)試驗(yàn)研究，通常進(jìn)行一項(xiàng)相關(guān)動(dòng)物種屬的至少4周的研究，持續(xù)時(shí)間應(yīng)足夠長(zhǎng)以便能監(jiān)測(cè)到毒性和/或免疫反應(yīng)。研究指標(biāo)應(yīng)關(guān)注與臨床藥效有關(guān)的藥效學(xué)作用或活性，并應(yīng)開展毒代動(dòng)力學(xué)研究。對(duì)有特殊安全性擔(dān)憂的，可在同一重復(fù)給藥毒性研究中納入相應(yīng)觀察指標(biāo)或試驗(yàn)內(nèi)容，如局部耐受性等。比對(duì)試驗(yàn)研究用的動(dòng)物種屬、模型、給藥途徑及劑量應(yīng)考慮與參照藥一致。對(duì)選擇其他的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行論證。對(duì)參照藥有多種給藥途徑的，必要時(shí)應(yīng)分別開展研究；對(duì)劑量的選擇，應(yīng)盡可能選擇參照藥暴露毒性的劑量水平，候選藥劑量還應(yīng)包括生物活性效應(yīng)劑量和/或更高劑量水平。（六）其他毒性試驗(yàn)對(duì)藥學(xué)及非臨床比對(duì)試驗(yàn)研究顯示有差異且不確定其影響的，應(yīng)當(dāng)開展有針對(duì)性的其他毒性試驗(yàn)研究，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的比對(duì)試驗(yàn)研究。（七）非臨床研究相似性的評(píng)價(jià)對(duì)非臨床研究結(jié)果相似性的評(píng)判，應(yīng)根據(jù)與臨床效果相關(guān)的程度確定評(píng)判相似性的權(quán)重，并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。1．對(duì)綜合評(píng)判候選藥與參照藥之間無(wú)差異或差異很小的，可判為相似。2．對(duì)研究顯示候選藥與參照藥之間存在差別，且無(wú)法確定對(duì)藥品安全性和有效性影響的，應(yīng)設(shè)計(jì)針對(duì)性的比對(duì)試驗(yàn)研究，以證實(shí)其對(duì)藥品安全性和有效性是否有影響。3．對(duì)研究顯示有差異，評(píng)判為不相似的，不宜繼續(xù)按生物類似藥研發(fā)。七、臨床研究和評(píng)價(jià)（一）一般考慮臨床比對(duì)試驗(yàn)研究通常從藥代和/或藥效比對(duì)試驗(yàn)研究開始，根據(jù)相似性評(píng)價(jià)的需要考慮后續(xù)安全有效性比對(duì)試驗(yàn)研究。臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)使用相同產(chǎn)地來(lái)源的產(chǎn)品。對(duì)產(chǎn)地、生產(chǎn)工藝和規(guī)模、處方發(fā)生改變的，應(yīng)當(dāng)評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，必要時(shí)還需重新進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。對(duì)前期研究結(jié)果證明候選藥與參照藥之間無(wú)差異或差異很小，且臨床藥理學(xué)比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果可以預(yù)測(cè)其臨床終點(diǎn)的相似性時(shí)，則可用于評(píng)判臨床相似性。對(duì)前期比對(duì)試驗(yàn)研究顯示存在不確定性的，則應(yīng)當(dāng)開展進(jìn)一步臨床安全有效性比對(duì)試驗(yàn)研究。（二）臨床藥理學(xué)對(duì)藥代和藥效特征差異的比對(duì)試驗(yàn)研究，應(yīng)選擇最敏感的人群、參數(shù)、劑量、給藥途徑、檢測(cè)方法進(jìn)行設(shè)計(jì)，并對(duì)所需樣本量進(jìn)行論證。應(yīng)采用參照藥推薦的給藥途徑及劑量，也可以選擇更易暴露差異的敏感劑量。應(yīng)預(yù)先對(duì)評(píng)估藥代和藥效特征相似性所采用的生物分析方法進(jìn)行優(yōu)化選擇和方法學(xué)驗(yàn)證。應(yīng)預(yù)先設(shè)定相似性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，并論證其合理性。1．藥代動(dòng)力學(xué)在符合倫理的前提下，應(yīng)選擇健康志愿者作為研究人群，也可在參照藥適應(yīng)癥范圍內(nèi)選擇適當(dāng)?shù)拿舾腥巳哼M(jìn)行研究。對(duì)于半衰期短和免疫原性低的產(chǎn)品，應(yīng)采用交叉設(shè)計(jì)以減少個(gè)體間的變異性；對(duì)于較長(zhǎng)半衰期或可能形成抗藥抗體的蛋白類產(chǎn)品，應(yīng)采用平行組設(shè)計(jì)，并應(yīng)考慮組間的均衡。單次給藥的藥代比對(duì)試驗(yàn)研究無(wú)法評(píng)判相似性的，或藥代呈劑量或時(shí)間依賴性，并可導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)濃度顯著高于根據(jù)單次給藥數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)的濃度的，應(yīng)進(jìn)行額外的多次給藥藥代比對(duì)試驗(yàn)研究。對(duì)藥代比對(duì)試驗(yàn)研究，通常采用等效性設(shè)計(jì)研究吸收率/生物利用度的相似性，應(yīng)預(yù)先設(shè)定等效性界值并論證其合理性，應(yīng)對(duì)消除特征（如清除率、消除半衰期）進(jìn)行分析。一般情況下不需進(jìn)行額外的藥物-藥物相互作用研究和特殊人群研究等。2．藥效動(dòng)力學(xué)藥效比對(duì)試驗(yàn)研究應(yīng)選擇最易于檢測(cè)出差異的敏感人群和量效曲線中最陡峭部分的劑量進(jìn)行，通?？稍赑K/PD研究中考察。對(duì)藥代特性存在差異，且臨床意義尚不清楚的，進(jìn)行該項(xiàng)研究尤為重要。對(duì)藥效指標(biāo)，應(yīng)盡可能選擇有明確的量效關(guān)系，且與藥物作用機(jī)制和臨床終點(diǎn)相關(guān)的指標(biāo)，并能敏感地檢測(cè)出候選藥和參照藥之間具有臨床意義的差異。3．藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)PK/PD比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果用于臨床相似性評(píng)判的，所選擇的藥代參數(shù)和藥效指標(biāo)應(yīng)與臨床相關(guān)，應(yīng)至少有一種藥效指標(biāo)可以用作臨床療效的評(píng)判，且對(duì)劑量/暴露量與該藥效指標(biāo)的關(guān)系已有充分了解；研究中選擇了測(cè)定PK/PD特征差異的最敏感的人群、劑量和給藥途徑，且安全性和免疫原性數(shù)據(jù)也顯示為相似。（三）有效性遵循隨機(jī)、雙盲的原則進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。樣本量應(yīng)能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。劑量可選擇參照藥劑量范圍內(nèi)的一個(gè)劑量進(jìn)行。對(duì)有多個(gè)適應(yīng)癥的，應(yīng)考慮首先選擇臨床終點(diǎn)易判定的適應(yīng)癥進(jìn)行。對(duì)臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)，首先考慮與參照藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)所用的一致，也可以根據(jù)對(duì)疾病臨床終點(diǎn)的認(rèn)知選擇確定。臨床有效性比對(duì)試驗(yàn)研究通常采用等效性設(shè)計(jì)，應(yīng)慎重選擇非劣效性設(shè)計(jì)，并設(shè)定合理的界值。對(duì)采用非劣效設(shè)計(jì)的，需考慮比對(duì)試驗(yàn)研究中參照藥的臨床療效變異程度以評(píng)價(jià)候選藥和參照藥的相似性。（四）安全性安全性比對(duì)試驗(yàn)研究應(yīng)在藥代、藥效和/或有效性比對(duì)試驗(yàn)研究中進(jìn)行，必要時(shí)應(yīng)對(duì)特定的風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)針對(duì)性的安全性進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。比對(duì)試驗(yàn)研究中，應(yīng)根據(jù)對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的類型、嚴(yán)重性和頻率等方面的充分了解，選擇合適的樣本量，并設(shè)定適宜的相似性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。一般情況下僅對(duì)常見不良反應(yīng)進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。（五）免疫原性應(yīng)根據(jù)非臨床免疫原性比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果設(shè)計(jì)開展必要的臨床免疫原性比對(duì)試驗(yàn)研究。當(dāng)非臨床免疫原性比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果提示相似性時(shí)，對(duì)提示臨床免疫原性有一定的參考意義，可僅開展針對(duì)性的臨床免疫原性比對(duì)試驗(yàn)研究；對(duì)非臨床比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果顯示有一定的差異，或者不能提示臨床免疫原性應(yīng)答的，臨床免疫原性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮對(duì)所產(chǎn)生的抗體分別進(jìn)行候選藥和參照藥的交叉反應(yīng)測(cè)定，分析其對(duì)安全有效性的影響。臨床免疫原性比對(duì)試驗(yàn)研究通常在藥代、藥效和/或有效性比對(duì)試驗(yàn)研究中進(jìn)行。應(yīng)選擇測(cè)定免疫應(yīng)答差異最敏感的適應(yīng)癥人群和相應(yīng)的治療方案進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。對(duì)適應(yīng)癥外推的，應(yīng)考慮不同適應(yīng)癥人群的免疫原性應(yīng)答，必要時(shí)應(yīng)分別開展不同適應(yīng)癥的免疫原性比對(duì)試驗(yàn)研究。研究中應(yīng)有足夠數(shù)量的受試者，并對(duì)采樣時(shí)間、周期、采樣容積、樣品處理/貯藏以及數(shù)據(jù)分析所用統(tǒng)