糖尿病的干細(xì)胞治療論文

目錄TOC\o"1-5"\h\z摘要2關(guān)鍵詞2引言2內(nèi)容2111、糖尿病的簡(jiǎn)介22、糖尿病發(fā)病現(xiàn)狀33、目前常見的糖尿病治療方法34、糖尿病的干細(xì)胞治療現(xiàn)狀44.1成體干細(xì)胞54.1.1胰島干細(xì)胞54.1.2骨髓造血干細(xì)胞64.1.3骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞64.1.4胎兒胰腺來(lái)源的干細(xì)胞74.1.5其他組織來(lái)源的干細(xì)胞7\o"CurrentDocument"4.2胚胎干細(xì)胞（ES細(xì)胞）75、干細(xì)胞治療糖尿病的優(yōu)勢(shì)86、干細(xì)胞治療糖尿病前景8參考文獻(xiàn)9摘要：糖尿病是以慢性高血糖為特征的代謝紊亂，高血糖是由于胰島素分泌不足或作用缺陷或兩者同時(shí)存在而引起。目前糖尿病的治療以藥物和注射胰島素為主，曾有學(xué)者應(yīng)用胰島移植的方法治療糖尿病，但因組織來(lái)源匱乏制約了胰島移植研究的開展。隨著分子細(xì)胞學(xué)技術(shù)的發(fā)展，干細(xì)胞定向分化成胰島素分泌細(xì)胞已成為現(xiàn)實(shí)，并有很好的發(fā)展前景。關(guān)鍵詞：糖尿病干細(xì)胞引言：目前，糖尿病人的數(shù)量越來(lái)越多，并且II型糖尿病發(fā)病年齡趨于年輕化，傳統(tǒng)的藥物治療及胰島素注射治療不方便、效果差，并且長(zhǎng)期的治療給患者帶來(lái)很大痛苦，。隨著分子細(xì)胞學(xué)技術(shù)的發(fā)展，干細(xì)胞定向分化成胰島素分泌細(xì)胞已成為現(xiàn)實(shí)，并有很好的發(fā)展前景。1、糖尿病的簡(jiǎn)介糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病。持續(xù)高血糖與長(zhǎng)期代謝紊亂等可導(dǎo)致全身組織器官，特別是眼、腎、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)的損害及其功能障礙和衰竭。嚴(yán)重者可引起失水，電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)等急性并發(fā)癥酮癥酸中毒和高滲昏迷。分為以下兩種：I型糖尿病是由于產(chǎn)生胰島素的B細(xì)胞特征性的被破壞造成的自身免疫疾病，需要注射胰島素治療。II型糖尿病也叫成人發(fā)病型糖尿病，多在35?40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上［1］。2型糖尿病病人體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內(nèi)胰島素甚至產(chǎn)生過(guò)多，但胰島素的作用效果卻大打折扣，因此患者體內(nèi)的胰島素可能處于一種相對(duì)缺乏的狀態(tài)?？梢酝ㄟ^(guò)某些口服藥物刺激體內(nèi)胰島素的分泌。但到后期仍有部分病人需要像1型糖尿病那樣進(jìn)行胰島素治療。2、糖尿病發(fā)病現(xiàn)狀近30年來(lái)，我國(guó)糖尿病患病率顯著增加。1980年全國(guó)14省市30萬(wàn)人的流行病學(xué)資料顯示，糖尿病的患病率為0.7%。2007—2008年，在中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)組織下，全國(guó)14個(gè)省市進(jìn)行了糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查。結(jié)果顯示我國(guó)20歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7%。糖尿病流行病學(xué)最新調(diào)查數(shù)據(jù)表明，我國(guó)成年人中約有四分之一的人群患有糖尿病，更多的患者屬于糖尿病高危人群?？焖僭鲩L(zhǎng)的糖尿病人數(shù)使得糖尿病防治面臨更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。近年來(lái)農(nóng)村糖尿病患病人群增長(zhǎng)迅速，且糖尿病未診斷率高達(dá)70%[2]。如果不進(jìn)行有效的糖尿病教育管理和對(duì)糖尿病患者實(shí)施科學(xué)規(guī)范的治療，若干年以后，我們將面臨不僅是糖尿病流行，更是糖尿病并發(fā)癥流行，糖尿病并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的最重要原因。3、目前常見的糖尿病治療方法藥物治療這是糖尿病內(nèi)科治療的主要方法之一，根據(jù)自身病情，在醫(yī)生指導(dǎo)下，選用副作用小、療效高的降糖藥使用。飲食治療每日攝取的總熱量及營(yíng)養(yǎng)成分一般要根據(jù)自己的體重和體力活動(dòng)強(qiáng)度來(lái)制定。另外，還應(yīng)限制酒精、食鹽、高膽固醇食物、脂肪和食糖的攝入。運(yùn)動(dòng)治療運(yùn)動(dòng)也是糖尿病的基礎(chǔ)治療之一。根據(jù)自身年齡及體質(zhì)，每日?qǐng)?jiān)持適宜強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)和鍛煉。有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)不僅能提高生活質(zhì)量，還可以提高胰島素敏感性，改善血糖及血脂水平。但應(yīng)注意空腹時(shí)運(yùn)動(dòng)易導(dǎo)致低血糖，應(yīng)在餐后30分鐘進(jìn)行。胃轉(zhuǎn)流手術(shù)治療胃轉(zhuǎn)流手術(shù)治療，主要針對(duì)肥胖的2型糖尿病患者，可以去除胰島素抵抗、治愈糖尿病，讓患者擺脫終身服藥，還可以幫助患者減肥，一舉兩得效果突出。干細(xì)胞移植治療對(duì)于胰島功能已經(jīng)下降到正常的1/3的2型糖尿病患者［3］，采用干細(xì)胞移植治療，可以重建胰島組織、激活胰島功能，使之重新正常分泌胰島素，助患者徹底治療2型糖尿病，重獲健康。4、糖尿病的干細(xì)胞治療現(xiàn)狀目前發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)分化為胰島素分泌細(xì)胞的干細(xì)胞，干細(xì)胞是人體及其各種組織細(xì)胞的初始來(lái)源，其最顯著的生物學(xué)特征是既有自我更新和不斷增生的能力，又有多向分化的潛能。根據(jù)不同的來(lái)源，干細(xì)胞分為成體干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞。4.1成體干細(xì)胞成體干細(xì)胞是存在于胎兒和成體不同組織內(nèi)的多潛能干細(xì)胞，具有自我復(fù)制能力，能夠維持機(jī)體功能的穩(wěn)定，發(fā)揮生理性的細(xì)胞更新和修復(fù)組織損傷作用。目前認(rèn)為能夠誘導(dǎo)分化為具有胰島功能的成體干細(xì)胞有胰島干細(xì)胞、骨髓造血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、胎兒胰腺來(lái)源的干細(xì)胞和其他組織來(lái)源干細(xì)胞等。4.1.1胰島干細(xì)胞研究顯示內(nèi)分泌祖細(xì)胞存在于胰腺導(dǎo)管內(nèi)，人們?cè)趽p傷胰腺的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)成熟胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞可以形成內(nèi)分泌細(xì)胞。Ramiya等［4］將胰腺導(dǎo)管細(xì)胞體外培養(yǎng)獲得胰島干細(xì)胞，該細(xì)胞可分化為胰島樣細(xì)胞團(tuán)，在血糖的刺激下分泌胰島素，將這些細(xì)胞團(tuán)移植給糖尿病鼠，可顯著降低其血糖。Pdxl（胰十二指腸同源異型盒基因，pancreaticandduodenalhomeoboxl）是胰腺基因表達(dá)的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子，能維持正常P細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定［5］，Hui等［6］闡述，Pdx1的過(guò)多表達(dá)以及Glp-1的治療誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管細(xì)胞成為胰島素分泌細(xì)胞。ngn3（神經(jīng)元素3，neurogenin3）是胰腺發(fā)育過(guò)程中短暫表達(dá)的蛋白，XuX等［7］通過(guò)ngn3的表達(dá)在損傷的成熟胰腺模型中證實(shí)了P細(xì)胞祖先的存在，將部分導(dǎo)管結(jié)扎，導(dǎo)管細(xì)胞活化ngn3，這些ngn3陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)導(dǎo)管細(xì)胞角蛋白，這表明它們是胰島祖細(xì)胞表型，將這些細(xì)胞分離并注入離體鼠胚胎胰島，能自主增加胰島P細(xì)胞對(duì)血糖的敏感性。4.1.2骨髓造血干細(xì)胞近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞除可以分化為各系血細(xì)胞外還可以分化為多種非造血組織細(xì)胞，如肝細(xì)胞、腸、皮膚、支氣管上皮細(xì)胞，心肌細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞。lanus等［8］通過(guò)建立小鼠模型，將標(biāo)記有熒光蛋白的骨髓造血干細(xì)胞移植到小鼠的胰島，之后移植的小鼠胰島內(nèi)發(fā)現(xiàn)了骨髓來(lái)源的胰腺細(xì)胞，這些細(xì)胞表達(dá)胰島P細(xì)胞所特有的遺傳標(biāo)志物，在葡萄糖的刺激下能分泌胰島素。Rachdi等［9］研究表明小鼠胰島中有10%-20%的胰島素陽(yáng)性細(xì)胞可以檢測(cè)出造血干細(xì)胞的KIT標(biāo)志物，說(shuō)明造血干細(xì)胞參與胰島干細(xì)胞的再生。4.1.3骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞以往認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞是來(lái)自外胚層的，只能分化成外胚層細(xì)胞，如骨、軟骨、肌肉、神經(jīng)等。目前有學(xué)者認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞也可以分化為內(nèi)胚層細(xì)胞，如胰腺細(xì)胞。Chen等［10］提取骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化成為胰島功能樣細(xì)胞，他們選用Wistar大鼠在尼克酰胺和P-巰基乙醇的誘導(dǎo)下，細(xì)胞能表達(dá)胰島相關(guān)基因的mRNA，移植到鏈尿菌素（STZ）處理的大鼠體內(nèi)能夠控制其血糖水平。在我國(guó)也有報(bào)道，賈延劼等［11］將大鼠的骨髓間充質(zhì)細(xì)胞用bFGF、HGF、尼克酰胺等進(jìn)行誘導(dǎo)，誘導(dǎo)后的細(xì)胞具有P細(xì)胞的部分特征，可以分泌胰島素，對(duì)糖刺激有反應(yīng)性。4.1.4胎兒胰腺來(lái)源的干細(xì)胞Movassat等發(fā)現(xiàn)從人胚胰腺組織（孕18-24周）分離培養(yǎng)胰島樣細(xì)胞團(tuán)（ICC）移植到血糖正常的鼠腎臟或胰腺上，這些細(xì)胞無(wú)論從功能上還是形態(tài)學(xué)上均能正常發(fā)育［12］°Zhang等［13］試驗(yàn)表明從人體胰腺分離的ICC在體外可以傳代，經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子激活素a、P細(xì)胞調(diào)節(jié)素、exendin-4和尼克酰胺等因子誘導(dǎo)，該細(xì)胞能夠表達(dá)胰島素相關(guān)基因，胞內(nèi)含有胰島素。4.1.5其他組織來(lái)源的干細(xì)胞成熟干細(xì)胞在一定環(huán)境下可以分化為與胚胎學(xué)無(wú)關(guān)的其他組織細(xì)胞［14］，如骨髓基質(zhì)細(xì)胞可誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等外胚層起源的細(xì)胞。Feber［15］認(rèn)為肝細(xì)胞可誘導(dǎo)分化為胰腺細(xì)胞，他們通過(guò)Pdxl的異位表達(dá)，證明這一觀點(diǎn)。一過(guò)性Pdxl在鼠體內(nèi)肝臟細(xì)胞的出現(xiàn)誘導(dǎo)了內(nèi)生胰島素基因的表達(dá)，從表達(dá)Pdxl的肝細(xì)胞分泌的胰島素能改善鼠STZ誘發(fā)的糖尿病。還有一項(xiàng)研究表明［16］，在位于近似中心靜脈的地方發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)生胰島素及胰高血糖素的細(xì)胞。4.2胚胎干細(xì)胞（ES細(xì)胞）ES細(xì)胞是從著床前的早期胚胎（囊胚）內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中分離得到的二倍體細(xì)胞，理論上具有發(fā)育和分化成為機(jī)體內(nèi)幾乎所有組織細(xì)胞的潛能。ES細(xì)胞增生能力遠(yuǎn)大于成體干細(xì)胞，備受人們關(guān)注。Assady等［17］首次報(bào)道了人胚胎干細(xì)胞（hES細(xì)胞）在去除細(xì)胞飼養(yǎng)層后形成擬胚體，可自發(fā)向胰島素分泌細(xì)胞方向分化，擬胚體中有1%-3%細(xì)胞成胰島素陽(yáng)性染色。D’Amour等［18］報(bào)道了改良的五步法體外誘導(dǎo)定向分化方案（即hES細(xì)胞一定型內(nèi)胚層一腸管內(nèi)胚層一胰腺內(nèi)胚層和內(nèi)分泌前體細(xì)胞一表達(dá)激素的內(nèi)分泌細(xì)胞），通過(guò)體外培養(yǎng)過(guò)程中加入相應(yīng)生物因子，可將hES細(xì)胞誘導(dǎo)分化為能夠產(chǎn)生胰島素、胰高血糖素、胰多肽的胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞，但C肽釋放能力差，對(duì)葡萄糖刺激反應(yīng)弱。從hES細(xì)胞誘導(dǎo)定向分化為胰島素分泌細(xì)胞存在分化效率低，不穩(wěn)定，成熟低的問(wèn)題。5、干細(xì)胞治療糖尿病的優(yōu)勢(shì)干細(xì)胞治療所具有的安全性，因?yàn)楦杉?xì)胞是一種未分化未成熟的細(xì)胞，其細(xì)胞表面的抗原表達(dá)很微弱，患者自身的免疫系統(tǒng)對(duì)這種未分化細(xì)胞的識(shí)別能力很低，無(wú)法判斷它們的屬性，從而避免了器官移植引起的免疫排斥反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)等，使同種異體移植神經(jīng)干細(xì)胞變得非常安全。臨床研究中，經(jīng)過(guò)大量的臨床病例研究表明，干細(xì)胞治療除了極少數(shù)病人有輕微的發(fā)熱、頭痛外，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，表明其臨床應(yīng)用是安全的。干細(xì)胞治療糖尿病的新希望，干細(xì)胞移植進(jìn)入患者的體內(nèi)的可以分化的胰島細(xì)胞可以發(fā)揮對(duì)血糖的生理性調(diào)節(jié)作用，用干細(xì)胞分化的胰島干細(xì)胞，可降低免疫排斥，而且不受應(yīng)用胚胎干細(xì)胞的社會(huì)倫理方面的制約正是由于干細(xì)胞治療糖尿病并發(fā)癥的這些優(yōu)勢(shì)才使得干細(xì)胞在治療糖尿病并發(fā)癥以及糖尿病并發(fā)癥的領(lǐng)域里，有顯著的治療效果6、干細(xì)胞治療糖尿病前景分子細(xì)胞學(xué)的研究為干細(xì)胞治療糖尿病奠定了一定的理論基礎(chǔ)，臨床研究也初見成效，可以說(shuō)干細(xì)胞技術(shù)在糖尿病及其并發(fā)癥治療領(lǐng)域具有美好的發(fā)展前景。但目前仍存在一些問(wèn)題：一、基礎(chǔ)研究仍存在很大探討空間，如明確調(diào)控干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為虛細(xì)胞的關(guān)鍵信號(hào)因子，確立更加優(yōu)化的體外誘導(dǎo)分化方案，對(duì)分化的胰島素分泌細(xì)胞進(jìn)行嚴(yán)格的功能鑒定等；二、臨床研究并不普遍，存在樣本量少、觀察時(shí)間短、缺乏嚴(yán)格對(duì)照等弊端，必須嚴(yán)格掌握治療的適應(yīng)癥，并建立科學(xué)客觀的療效判定標(biāo)準(zhǔn)；三、開展干細(xì)胞移植還需關(guān)注倫理學(xué)方面的工作，在嚴(yán)格遵循國(guó)際公認(rèn)的倫理學(xué)原則的基礎(chǔ)上，必須獲得醫(yī)藥衛(wèi)生管理當(dāng)局和本單位倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，必須遵循知情同意，必須讓本人與家屬充分了解獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況等。總之，面對(duì)問(wèn)題，不斷發(fā)展，干細(xì)胞移植在整個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域中具有巨大的發(fā)展?jié)撃埽瑢樘悄虿〉闹委熛崎_嶄新的一頁(yè)。參考文獻(xiàn)百度百科中國(guó)新聞網(wǎng)2013-11-27《我國(guó)糖尿病人數(shù)迅速增長(zhǎng)糖尿病防治面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)》百度百科RamiyaVK,MaraistM,ArforsKE,etal.Reversalofinsulin-dependentdiabetesusingisletsgeneratedinvitrofrompancreaticstemcells[J].NatMed,2000,6(3):278-82PiperK,BallSG,KeelingJW,etal.NovelSOX9expressionduringhumanpancreasdevelop-mentcorrelatestoabnormalitiesinCampomelicdysplasia[J].MechDev2002,116(1-2):223-6HuiH,WrightC,PerfettiR.Glucagon-likepeptide1inducesdifferentiationofisletduodenalhomeobox-1-positivepancreaticductalcellsintoinsulin-secretingcells[J].Diabetes,2001,50(4):785-96XuX,D'HokerJ,StangeGetal.Betacellscanbegeneratedfromendogenousprogenitorsininjuredadultmousepancreas[J].Cell,2008,132(2):197-207IanusA,HoldGG,TheiseND,etal.Invivoderivationofglucose-competentpancreaticendocrinecellsfrombonemarrowwithoutevidenceofcellfusion[J].JClinInvest,2003,111(6):843-50RachdiL,ElGhaziL,BernexF,etal.ExpressionofthereceptortyrosinekinaseKITinmaturebeta-cellsandinthepancreasindevelopment[J].Diabetes,2001,50(9):2021-8ChenLi-Bo,JiangXiao-Bing,YangLianDifferentiationofratmarrowmesenchymalstemcellsintopancreaticisletbeta-cells[J].WorldJGastroenterol,2004,10(20):3016-20賈延劼，鐘樂(lè)，宋建輝，等。體外誘導(dǎo)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為胰島素分泌細(xì)胞[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2003,5(5):393-7BeattieGM,OtonkoskiT,LopezAD,etal.Functionalbeta-cellmassaftertransplantationofhumanfetalpancreaticcells:differentiationorproliferation?Diabetes,1997,46(2):244-8Zhang,LingHongTian-Pei,Hu,Jiangetal.Nestin-positiveprogenitorcellsisolatedfromhumanfetalpancreashavephenotypicmarkeridenticaltomesenchymalstemcells[J].WorldJGastroen