TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術期的抗血管生成治療優(yōu)課件

TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術期的抗血管生成治療TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術期的抗血管生成治療1目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術期恩度應用研究進展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀2目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術期恩度應用研究進展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀3肝癌：概述原發(fā)性肝癌（PLC）是臨床上常見的消化系統惡性腫瘤，其中90%為肝細胞肝癌（HCC）。在全球范圍內，其發(fā)病率呈上升的趨勢，年發(fā)病人數＞62萬,死亡＞50萬。在歐美國家，肝癌已經是第5或者6位的常見惡性腫瘤。在中國、蒙古及東南亞地區(qū)發(fā)病率最高,可達到98.9/10萬人。BoschFXetal.Gastroenterology,2004肝癌：概述原發(fā)性肝癌（PLC）是臨床上常見的消化系統惡性腫瘤中國為HCC高發(fā)地區(qū)肝癌年齡標化發(fā)病率我國第一GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球新發(fā)病例626,162中國病例占55％，約344,000男性高發(fā)于女性(2.67:1)中國為HCC高發(fā)地區(qū)GlobalCancerStatisHCC—預后極差HCC是一種高度惡性腫瘤，進展迅速，病程短，病死率高，手術切除仍為獲得肝癌長期生存的最重要手段。由于起病隱襲，早診困難，大多數肝癌在確診時已達局部晚期或遠處轉移，只有20%的患者適合手術。即使手術切除后也易復發(fā)。晚期肝癌由于合并基礎性肝?。ǜ窝着c肝硬化），病情復雜，治療棘手，MST僅3～6月，號稱“癌中之王”；既往研究顯示，單純接受支持治療的HCC患者的生存期為僅僅3~4個月。雖然TACE、全身化療及射頻消融等廣泛應用，但遠期療效較差,生存期改善很有限。目前，在美國HCC的平均5年存活率約11%,歐洲為８%;亞洲不到10%，而發(fā)展中國家僅為5%左右。如何提高肝癌的客觀療效和生存狀況，是我們面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。HCC—預后極差常見HCC分期系統分期系統腫瘤數量/大小侵襲血管組織學分級肝臟功能*腫瘤轉移腫瘤癥狀治療建議TNM1Okuda2JISS3

CLIP4BCLC5CUPI6TNM=腫瘤-區(qū)域淋巴結-轉移;JISS=日本綜合分期系統JapaneseIntegratedStagingSystem;CLIP=意大利肝癌評分系統CanceroftheLiverItalianProgram;

BCLC=巴塞羅那臨床分期;CUPI=香港中文大學預后指數ChineseUniversityPrognosticIndex常見HCC分期系統分期系統腫瘤數量/大小侵襲血管組織學分級肝7極早期(0)PS0,CPA早期(A)PS0,CPA-B中期(B)PS0,CPA-B晚期(C)PS1-2,CPA-B終末期(D)PS>2,CPCHCC隨機對照試驗（50%）中位生存時間6-16月

對癥(20%)生存期<3月BCLC分期系統及治療策略SemLivDis1999toLancet.2009Feb21;373(9664):614-6.治愈性治療（30％）5年生存率40%-70%肝移植RFA/PEI切除術伴隨疾病有無≤3個結節(jié),≤3cm上升正常單發(fā)結節(jié),<2cm門脈壓力/膽紅素單發(fā)結節(jié)多結節(jié),≤3cmTACE+恩度多個腫瘤門脈轉移,N1,M1PS:ECOG;體能狀態(tài)評分CP:Child-Pugh評級系統化療極早期(0)早期(A)中期(B)晚期(C)終末期(D)HCTACE：HCC非手術治療的首選方法盡管外科手術是HCC治療的首選方法，但僅30％患者有機會接受手術TACE已成為HCC非手術治療的首選方法，也是應用最廣泛的方法:61.9％的肝癌患者接受介入治療TACE占到介入治療方式的91.44％余正平等.肝膽胰外科雜志.2003;15(1):65-7.中國抗癌協會2010肝癌全國調研數據.TACE：HCC非手術治療的首選方法盡管外科手術是HCC治療9TACE中化療和栓塞的作用比較JNatlCancerInst2013,105:59-68.Arm1：使用3種藥物化療栓塞（洛鉑+表柔比星+絲裂霉素C），也使用明膠海綿；Arm2：使用3種藥物化療栓塞，但不使用明膠海綿；Arm2：僅使用1種藥物化療栓塞（表柔比星），但使用了明膠海綿。TACE中化療和栓塞的作用比較JNatlCancer10目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術期恩度應用研究進展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀11Folkman：腫瘤依賴新生血管生成Folkman：腫瘤依賴新生血管生成AngiogenesisPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微環(huán)境）在腫瘤生長轉移的不同階段所扮演的重要角色無血管期(腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期)惡性腫瘤(血管新生開始)血管侵襲(腫瘤細胞進入血管內)微轉移處于休眠狀態(tài)(遠道種植)明顯的轉移(再次形成新生血管)腫瘤生長(腫瘤形成血管)擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉移AngiogenesisPoonRT,etal.J血管生成的開關無血管期(腫瘤無血管)惡性腫瘤(血管新生開始)?血管生成的開關無血管期(腫瘤無血管)惡性腫瘤(血管新生開始)1415血管生成的雙向調節(jié)機制血管生成受血管生成抑制因子和血管生成促進因子雙向調節(jié)血管生成抑制因子（anti-angiogenesis）血管生成促進因子（Pro-angiogenesis）內皮抑素(Endostatin)VEGF血管抑素FGF、肝細胞生長因子凝血酶敏感蛋白-1PDGF-BB,PDGF-CC血管抑制因子EGF、轉化生長因子-bCanstatin基質細胞衍生因子-1腫瘤抑素(Tumstatin)白介素-8,胎盤生長因子干擾素alpha

血管生成素-1,-2VEGF=血管內皮生長因子PDGF=血小板源性生長因子;aFGF=酸性成纖維細胞生長因子;bFGF=堿性成纖維細胞生長因子TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)15血管生成的雙向調節(jié)機制血管生成受血管生成抑制因子和血管生15血管生成的開關學說EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)血管生成的開關學說EndostatinVEGFAntiPro16血管生成啟動EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiPro血管生成的開關學說TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)血管生成啟動EndostatinVEGFAntiPro血管生17AntiangiogenicTherapy無血管期(腫瘤無血管)惡性腫瘤(血管新生開始)AntiangiogenicTherapy無血管期(腫瘤無18Endostatin

內皮抑素

最初是從鼠的成血管細胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動物體內天然存在的蛋白。內皮抑素

是由細胞外基質成分膠原ⅩⅧ的羧基末端水解而來，含有184個氨基酸，分子量為20KD。內皮抑素：迄今為止作用最強的內源性血管生成抑制因子。OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285Endostatin內皮抑素最初是從鼠的成血管細胞瘤株培19Endostatin對多種促血管生成因子

的下調作用HIF1-α（VEGF關鍵觸發(fā)因素）MMPs（血管芽生和腫瘤轉移的關鍵）VEGFA(關鍵促血管生成因子)neuropilin1（腫瘤細胞表面的VEGFR）FGF-R1（鱗狀細胞癌的驅動基因）FGF-R2（鱗狀細胞癌的驅動基因）EGFR（肺癌的驅動基因）bFGF（重要促血管生成因子）Ephrin（腫瘤血管發(fā)生和淋巴管生成中的一個潛在的治療靶點）…………ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607Endostatin對多種促血管生成因子

的下調作用HIF120Endostatin作用信號網絡HIF1-αMMPsVEGF/VEGFR2αVβ3MolecularCell,Vol.13,649–663,March12,2004,Copyright2004byCellPressEndostatin作用信號網絡HIF1-αMolecu2122JudahFolkman.ExperimentalCellResearch，2006，312：594–607內皮抑素廣譜的抑瘤活性22JudahFolkman.Experimental22HCC與腫瘤新生血管HCC細胞分泌大量的刺激血管新生因子：血管內皮生長因子（VEGF）;血小板衍生性生長因子（PDGF）;胎盤生長因子;轉化生長因子α和β（TGFα、β）;堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）;表皮生長因子（EGF）;肝細胞生長因子（HGF）.SemelaD,DufourJ-F.JHepatol2004;41:864–80HCC與腫瘤新生血管HCC細胞分泌大量的刺激血管新生因子：SPoonR,BrJSurg.2004;91(10):1354-60血清VEGF高水平與肝癌術后預后不良相關PoonR,BrJSurg.2004;91(10內皮抑素是肝癌進展的重要預后因素肝癌(HCC)患者血清中內皮抑素的表達明顯降低，腫瘤血管密度顯著增加，內皮抑素是肝癌進展的重要預后因素內皮抑素作為肝癌生長發(fā)展促進因子VEGF的強大阻滯劑，能有效靶向抗腫瘤血管生成，為攻克肝癌這一難題提供了新的思路。

Cancer2002;95:2188–95.?2002AmericanCancerSociety.ParametersEndostatinPvalueAngiogenicscore

<6.1(n=15)24.34(7.37–113.45)0.0022>6.1(n=18)12.53(4.85–21.09)Survival

Alive(n=12)17.78(4.85–113.45)0.0137Dead(n=21)7.95(5.85–19.94)內皮抑素是肝癌進展的重要預后因素肝癌(HCC)患者血清中內皮腫瘤抗血管生成策略Endostatin:Endostaranti-VEGFMab：AVASTIN腫瘤抗血管生成策略Endostatin:Endostara26EndostatinEndostarEndostatin耐酸(pH2.5)、耐熱(100oC)、溶解度高:>15mg/ml、非常穩(wěn)定:18月x4oC（注射液）Endostar恩度:更穩(wěn)定更高活性的內皮抑素EndostatinEndostar272828恩度NCCN指南一線治療選擇2828恩度NCCN指南一線治療選擇28目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術期恩度應用研究進展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀29TACE治療HCC面臨的挑戰(zhàn)與局限性挑戰(zhàn)復發(fā)轉移率高：有研究稱TACE術后發(fā)生肺轉移者高達25.6%;遠期療效有限：TACE治療5年生存率欠佳，一般在5-15%之間;。局限性局部病灶難以徹底處理不能處理全身情況《肝癌臨床治療學》2010

;人民衛(wèi)生出版社.吳孟超.原發(fā)性肝癌治療的進展及展望.第二軍醫(yī)大學學報.2002;23(1):1-4TACE治療HCC面臨的挑戰(zhàn)與局限性挑戰(zhàn)《肝癌臨床治療學》230TACE術后VEGF高表達：

影響TACE遠期療效的主要原因TACE在栓塞腫瘤血管的同時上調VEGF，進而引起殘存腫瘤進展、轉移、甚至新瘤灶的生成。VEGF水平能預測TACE治療后的療效并監(jiān)測疾病進程。阻斷VEGF介導的TACE術后血管新生，是優(yōu)化TACE療效的有效手段Hepatobiliary

Pancreat

Dis

Int

2004，3：386World

J

Gastroenterol

2004，10:2878Invest

Radiol

2006，41:516恩度？TACE術后VEGF高表達：

影響TACE遠期療效的主要原31TACE+恩度：AGOODMARRIAGEEndostarInhibitsAngiogenesisinHCCafterTACEHepatogastroenterology.2012Jul;59(117):1566-8TACE+恩度：AGOODMARRIAGEEndos32恩度聯合TACE治療中晚期肝癌，長效抑制VEGF表達減少TACE術后復發(fā)及肝癌肝外轉移治療組對照組介入并靜脈聯合恩度，VEGF表達明顯被抑制，可以減少TACE術后復發(fā)及肝癌肝外轉移，明顯延長患者生存期。TACE術后VEGF呈下降趨勢，在術后21d達到最低點，治療組穩(wěn)定繼續(xù)下降趨勢，對照組在術后14d到達最低點，而后卻有上升趨勢，并超過了術前指標，兩組在術后21d、28d、35d指標比較差異有統計學意義(P<0.05)Tumor,2008,28(4):357-359Tumor，2010，30(7)：625-627HAINANMEDICALJOURNAL，2010,21（9）:9-11山東醫(yī)藥,2011,(13).35-36ZHEJIANGMEDICALJOURNAL，2009，31（4）：444-446恩度聯合TACE治療中晚期肝癌，長效抑制VEGF表達減少TA33恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設計與方案例數療效不良反應梁長虹等廣東省人民醫(yī)院2010單純TACE（FUDR0.5～1mg、羥基喜樹堿5～10mg、奧沙利鉑300～600mg、超液化碘化油10～20ml）;聯合組TACE+恩度30mg各20例TACE聯合恩度可以有效抑制臨床HCCTACE術后的新生血管的形成，降低腫瘤復發(fā)或轉移的幾率，提高治療效果。未報道邵國良等浙江省腫瘤醫(yī)院介入科2009單純TACE（5-Fu0.5～1g、羥基喜樹堿20～40mg、奧沙利鉑100～150mg）;聯合組TACE+恩度30mg各33例介入治療6個月后試驗組腫瘤復發(fā)和轉移率低于對照組(均P<0．05），恩度經肝動脈治療原發(fā)性肝癌能降低腫瘤復發(fā)和轉移率聯合治療組不顯著增加不良反應齊秀恒等天津醫(yī)科大學附屬石油醫(yī)院腫瘤科2008單純TACE（表柔比星50～80mg與超液化碘油10～30ml）;聯合組TACE+恩度肝動脈灌注15mg/d,d1-d14各30例恩度聯合TACE治療中晚期肝癌,患者生活質量及近期療效提升明顯,甲胎蛋白轉陰率亦有明顯改善治療副作用輕微杜海軍浙江東陽市人民醫(yī)院介入科2009治療組常規(guī)TACE+恩度30mg碘化油乳劑栓塞；對照組單純TACE（5-FU0.75g，THP40mg，CDDP60mg）。各20例中晚期HCC恩度聯合TACE治療中晚期肝癌，患者1年生存率顯著提高，AFP下降明顯，腫瘤新生血管、轉移抑制明顯。無孟志強等復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院2010TACE（奧沙利鉑200mg，吡柔比星40mg）聯合恩度介入50例DCR為86．0％未發(fā)生嚴重的治療相關不良反應.滕皋軍等東南大學附屬中大醫(yī)院放射科2009動脈內恩度30mg加TACE術及單純TACE術（表阿霉素、氟脲苷和順鉑）各20例通過比較兩組HCC患者TACE前后CT灌注參數的變化,說明恩度對腫瘤血管生成有一定的抑制作用。血常規(guī)及肝功能均無明

顯變化,表明動脈內使用恩度有一定的安全性。高峰等東南大學醫(yī)學院附屬江陰醫(yī)院2011恩度聯合經導管動脈化療栓塞術(TACE)組，恩度在TACE前2d開始使用，連用l周；各20例兩組術后1年肝外轉移發(fā)生率比較具有統計學意義(P=0.035).兩組不良反應情況比較無統計學意JournalofTropicalMedicine,2010.10(7)：788-793;JInterventRadiol2009,18(4):302-305;Tumor，2010.30(7)：625-627;ZHEJIANGMEDICALJOURNAL,2009,31(4):444-446;中國腫瘤臨床,2008,35(1):5-7;臨床放射學雜志,2009,28(1):96-100恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設計與方案例數恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設計與方案例數療效不良反應蔣國民等南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院2012術前2天應用恩度15mg+生理鹽水500mL，緩慢靜脈滴注，第3日行Seldingers法經股動脈穿刺插管至腹腔干及腸系膜上動脈后造影，明確腫瘤供血動脈后超選擇性插管至腫瘤供血動脈，先以恩度10mg+超液化碘油2～5mL乳化后栓塞，然后灌注恩度20mg+奧沙利鉑130mg/m2+5-FU0.75～1.0g，最后栓塞表柔比星30mg+超液化碘油配置的乳劑3～15mL。術后應用恩度15mg+生理鹽水500mL，緩靜脈滴注5天。32例結直腸癌術后肝轉移患者1：1分為治療組和對照組兩組術后均無CR患者,治療組在治療效果、K氏評分明顯好于對照組,CEA表達水平與對照組比較差異均有統計學意義(P＜0.05)不良反應與對照組比較差異無統計學意義。高峰等東南大學醫(yī)學院附屬江陰醫(yī)院2011恩度聯合經導管動脈化療栓塞術(TACE)組，恩度在TACE前2d開始使用，連用1周；各20例兩組術后1年肝外轉移發(fā)生率比較具有統計學意義(P=0.035).兩組不良反應情況比較無統計學意[1]賈中芝,李紹欽,田豐等.重組人血管內皮抑素聯合肝動脈化療栓塞治療結直腸癌術后肝轉移的臨床應用[J].實用腫瘤雜志,2012,27(2):148-151.[2]高峰,黃祥忠,沈煒等.重組人血管內皮抑制素聯合介入治療肝細胞型肝癌的療效及安全性[J].山東醫(yī)藥,2011,51(13):35-36.恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設計與方案例數恩度：抗血管生成治療有望推遲TACE后的復發(fā)轉移ANGIOGENESISANDTUMORMETASTASISANGIOGENESISANDTUMORMETASTASISBruceR.Zetter,PhDChildren'sHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts02115;e-mail:zetter@KEYWORDS:bloodvessels,invasion,angiogenesisinhibitors,tumordormancy,cancertherapyAnnu.Rev.Med.1998.49:407.24Copyright?1998byAnnualReviewsInc.Allrightsreserved恩度：抗血管生成治療有望推遲TACE后的復發(fā)轉移ANGIOG36腫瘤局部治療后復發(fā)轉移的關鍵機制

——血管生成CancerRes,2000,60(5):1442-8.EndostatinAngiostatin……VEGFbFGF\DGF……AntiPro腫瘤局部治療后復發(fā)轉移的關鍵機制

——血管生成Cancer37原發(fā)腫瘤對轉移瘤的抑制作用

當原發(fā)腫瘤(如圖黑色物質）存在時，產生少量抑制因子(用黃色物質表示)，不足以壓制刺激因子(用藍色物質表示).CancerRes,2000,60(5):1442-8.原發(fā)腫瘤對轉移瘤的抑制作用當原發(fā)腫瘤(如圖黑色物質）存在38抑制因子非常穩(wěn)定，可通過血流到達轉移瘤阻止它們產生新血管內皮抑素(Endostatin)、血管抑素……VEGF、bFGFT1/2:4-9hT1/2:~3minCancerRes,2000,60(5):1442-8.抑制因子非常穩(wěn)定，可通過血流到達轉移瘤阻止它們產生新血管內皮39腫瘤血管生成促進和抑制因子半衰期差異以及治療前后兩者平衡的變化，為腫瘤的抗轉移治療提供了指導當原發(fā)瘤被切除后，抑制因子的來源消失，于是轉移瘤形成自己的血液供應系統而迅速生長CancerRes,2000,60(5):1442-8.腫瘤血管生成促進和抑制因子半衰期差異以及治療前后兩者平衡的變40通過重新建立抗血管生成的平衡，阻斷腫瘤新生血管生成，抑制殘余腫瘤的復發(fā)，阻止處于“休眠期”微轉移灶的生長，使之長期處于”休眠”中，降低腫瘤的復發(fā)轉移率，延長生存期！抗血管生成術后輔助治療TrendsMolMed.2010Mar;16(3):122-32.通過重新建立抗血管生成的平衡，阻斷腫瘤新生血管生成，抑制殘余41微轉移瘤形成后注入rh-E對來自51b-cc細胞的肝臟轉移瘤數量和體積的抑制作用rh-E組(●);溶劑組(□)(*p<0.01)(＜0.4mm：很小;0.4-0.8mm：小;0.8-3mm：中等;＞3mm：大)EndostatinInhibitsMurineColonCarcinomaMetastasesbyPreferentialTargetingofHepaticSinusoidalEndotheliumMirenS.Solaun,etal.EPATOLOGY2002;35:1104-1116內皮抑素能誘導肝竇內皮細胞凋亡從而影響腫瘤的肝轉移微轉移瘤形成后注入rh-E對來自51b-cc細胞的肝臟轉移瘤42恩度抑制肝癌切除后的復發(fā)轉移Endostatin抑制裸鼠移植性肝癌切除后的復發(fā)轉移.中華腫瘤雜志,2000,22(6):469-470.Endostatin抑制高轉移性人肝癌皮下移植瘤的生長.中華實驗外科雜志,1999,(06):16-17.Endostatin抑制裸鼠移植性肝癌切除后的復發(fā)轉移孫惠川

湯釗猷

王魯

高冬梅

薛瓊

李曉明

陳軍基金項目：上海市醫(yī)學領先專業(yè)資助項目（983002）作者單位：200032上海醫(yī)科大學中山醫(yī)院肝癌研究所中華腫瘤雜志2000年11月第22卷第6期.469.內皮抑素治療裸鼠移植性肝癌手術切除后的復發(fā)和轉移，發(fā)現它不僅抑制肝臟腫瘤的復發(fā)，而且還抑制了肺轉移灶的數目，延長了裸鼠的生存期恩度抑制肝癌切除后的復發(fā)轉移Endostatin抑制裸鼠移植43阻斷VEGF介導的TACE術后血管新生，提高TACE的療效TACE抑制VEGF長期建立血管生成的平衡抗腫瘤新生血管生成TACE聯合恩度治療HCC恩度30mg肝動脈栓塞恩度持續(xù)靜脈滴注6個周期以上阻斷腫瘤新生血管生成，抑制殘余腫瘤的復發(fā)，阻止處于“休眠期”微轉移灶的生長，使之長期處于”休眠”中,降低肝癌的復發(fā)轉移率，延長生存期！阻斷VEGF介導的TACE術后血管新生，提高TACE的療效T44TACE+恩度：AGoodMarriageTACE+恩度：進一步鞏固TACE的療效。TACE能利用化學藥物直接抑制和殺死腫瘤細胞，栓塞腫瘤血管以使腫瘤缺血壞死，腫瘤縮小;抗血管生成治療可減少腫瘤新生血管的生成并抑制腫瘤側支循環(huán)的生成，從而減少腫瘤的復發(fā)和轉移，延長患者生存期;即使對于已經獲得良好栓塞者，術后進行長周期抗血管治療對防止腫瘤復發(fā)、轉移也能起作用。抗血管生成治療通過誘導腫瘤血管正?；山档湍[瘤組織間隙壓力，有助于細胞毒性化療藥物的滲透，從而增加了腫瘤細胞對化療的敏感性。Histopathology，2001，38(2):160－166．ZHEJIANGMEDICALJOURNAL,2009,31(4):444-446JournalofPracticalOncology，27（2）2012Hepatogastroenterology.2012Jul;59(117):1566-8TACE+恩度：AGoodMarriageTACE45恩度一般信息通用名：重組人血管內皮抑制素注射液注冊商標：恩度，Endostar類別：生物制品一類新藥規(guī)格：15mg/3ml/支貯藏：于2～8℃避光保存和運輸有效期：18個月批準文號：國藥準字S20050088恩度一般信息通用名：重組人血管內皮抑制素注射液46恩度用藥方案恩度介入栓塞給藥：建議恩度30mg與超液化碘油10ml乳化混合液栓塞腫瘤供血血管。持續(xù)靜脈滴注恩度6個周期以上：介入后第一天，每日靜脈緩慢滴注恩度15mg，滴注時間3-4小時，連用14天為一個周期。休息7天繼續(xù)第二周期的治療。

恩度治療周期的長短取決于患者對藥物的反應和耐受性，患者能耐受的情況下可盡量延長恩度抗血管生成治療的使用時間。3.恩度TACE術前靜脈應用恩度，能使腫瘤血管正?；?，從而降低腫瘤組織內部間隙的壓力，使TACE術中應用的混合乳劑更多地進入腫瘤組織，尤其對于轉移性肝癌，本內容未作討論。恩度用藥方案恩度介入栓塞給藥：建議恩度30mg與超液化碘油147Thanks！恩度——讓生命跨得更遠！Thanks！恩度——讓生命跨得更遠！48恩度IV期試驗：長周期用藥的提示JudahFolkman.Nature390(1997)404–407.ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598動物研究證實內皮抑素長周期治療不會誘導腫瘤獲得性耐藥，還驚喜的發(fā)現，多周期重復治療后腫瘤細胞失去了再次生長的能力，給臨床內皮抑素的長周期治療給出了良好的啟示。恩度的長周期用藥會耐藥嗎？獲益情況又如何？恩度IV期試驗：長周期用藥的提示JudahFolkman.恩度IV期研究：更長周期、更長生存期17.4月21.6月P<0.001HR=1.504(95%CI:

1.243,1.819)初治患者比較復治患者比較P=0.167HR=1.193(95%CI:0.929-0.153)17.6月21.1月ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentofNSCLC.JCO,2010,28(15):7598恩度IV期研究：更長周期、更長生存期17.4月21.6月P50提前靜脈輸注恩度+TACE治療轉移性肝癌肝臟由于其特殊的解剖和雙重血供，致使肝臟轉移瘤的發(fā)生率較高，僅次于惡性腫瘤的淋巴結轉移。原發(fā)性腫瘤主要是胃腸道癌、食管癌、乳腺癌、鼻咽癌、肺癌等。轉移性肝腫瘤：病灶多，大小不一,血供復雜，因此碘油乳劑難以進人腫瘤內，使碘油沉積過少，腫瘤病灶栓塞不充分。TACE術前靜脈應用恩度，使腫瘤血管正?；?，從而降低腫瘤組織內部間隙的壓力，使TACE術中應用的混合乳劑更多地進入腫瘤組織，臨床放射學雜志;2000年10期臨床放射學雜志;2003年07實用放射學雜志;1999年10期提前靜脈輸注恩度+TACE治療轉移性肝癌肝臟由于其特殊的解51恩度聯合肝動脈化療栓塞治療結直腸癌術后肝轉移的臨床應用重組人血管內皮抑素聯合肝動脈化療栓塞治療結直腸癌術后肝轉移可以改善患者K氏評分,提高治療有效率及疾病控制率,且不良反應小,安全性好JournalofPracticalOncology，27（2）2012恩度聯合肝動脈化療栓塞治療結直腸癌術后肝轉移的臨床應用重組人52TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術期的抗血管生成治療TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術期的抗血管生成治療53目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術期恩度應用研究進展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀54目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術期恩度應用研究進展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀55肝癌：概述原發(fā)性肝癌（PLC）是臨床上常見的消化系統惡性腫瘤，其中90%為肝細胞肝癌（HCC）。在全球范圍內，其發(fā)病率呈上升的趨勢，年發(fā)病人數＞62萬,死亡＞50萬。在歐美國家，肝癌已經是第5或者6位的常見惡性腫瘤。在中國、蒙古及東南亞地區(qū)發(fā)病率最高,可達到98.9/10萬人。BoschFXetal.Gastroenterology,2004肝癌：概述原發(fā)性肝癌（PLC）是臨床上常見的消化系統惡性腫瘤中國為HCC高發(fā)地區(qū)肝癌年齡標化發(fā)病率我國第一GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球新發(fā)病例626,162中國病例占55％，約344,000男性高發(fā)于女性(2.67:1)中國為HCC高發(fā)地區(qū)GlobalCancerStatisHCC—預后極差HCC是一種高度惡性腫瘤，進展迅速，病程短，病死率高，手術切除仍為獲得肝癌長期生存的最重要手段。由于起病隱襲，早診困難，大多數肝癌在確診時已達局部晚期或遠處轉移，只有20%的患者適合手術。即使手術切除后也易復發(fā)。晚期肝癌由于合并基礎性肝?。ǜ窝着c肝硬化），病情復雜，治療棘手，MST僅3～6月，號稱“癌中之王”；既往研究顯示，單純接受支持治療的HCC患者的生存期為僅僅3~4個月。雖然TACE、全身化療及射頻消融等廣泛應用，但遠期療效較差,生存期改善很有限。目前，在美國HCC的平均5年存活率約11%,歐洲為８%;亞洲不到10%，而發(fā)展中國家僅為5%左右。如何提高肝癌的客觀療效和生存狀況，是我們面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。HCC—預后極差常見HCC分期系統分期系統腫瘤數量/大小侵襲血管組織學分級肝臟功能*腫瘤轉移腫瘤癥狀治療建議TNM1Okuda2JISS3

CLIP4BCLC5CUPI6TNM=腫瘤-區(qū)域淋巴結-轉移;JISS=日本綜合分期系統JapaneseIntegratedStagingSystem;CLIP=意大利肝癌評分系統CanceroftheLiverItalianProgram;

BCLC=巴塞羅那臨床分期;CUPI=香港中文大學預后指數ChineseUniversityPrognosticIndex常見HCC分期系統分期系統腫瘤數量/大小侵襲血管組織學分級肝59極早期(0)PS0,CPA早期(A)PS0,CPA-B中期(B)PS0,CPA-B晚期(C)PS1-2,CPA-B終末期(D)PS>2,CPCHCC隨機對照試驗（50%）中位生存時間6-16月

對癥(20%)生存期<3月BCLC分期系統及治療策略SemLivDis1999toLancet.2009Feb21;373(9664):614-6.治愈性治療（30％）5年生存率40%-70%肝移植RFA/PEI切除術伴隨疾病有無≤3個結節(jié),≤3cm上升正常單發(fā)結節(jié),<2cm門脈壓力/膽紅素單發(fā)結節(jié)多結節(jié),≤3cmTACE+恩度多個腫瘤門脈轉移,N1,M1PS:ECOG;體能狀態(tài)評分CP:Child-Pugh評級系統化療極早期(0)早期(A)中期(B)晚期(C)終末期(D)HCTACE：HCC非手術治療的首選方法盡管外科手術是HCC治療的首選方法，但僅30％患者有機會接受手術TACE已成為HCC非手術治療的首選方法，也是應用最廣泛的方法:61.9％的肝癌患者接受介入治療TACE占到介入治療方式的91.44％余正平等.肝膽胰外科雜志.2003;15(1):65-7.中國抗癌協會2010肝癌全國調研數據.TACE：HCC非手術治療的首選方法盡管外科手術是HCC治療61TACE中化療和栓塞的作用比較JNatlCancerInst2013,105:59-68.Arm1：使用3種藥物化療栓塞（洛鉑+表柔比星+絲裂霉素C），也使用明膠海綿；Arm2：使用3種藥物化療栓塞，但不使用明膠海綿；Arm2：僅使用1種藥物化療栓塞（表柔比星），但使用了明膠海綿。TACE中化療和栓塞的作用比較JNatlCancer62目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術期恩度應用研究進展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀63Folkman：腫瘤依賴新生血管生成Folkman：腫瘤依賴新生血管生成AngiogenesisPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微環(huán)境）在腫瘤生長轉移的不同階段所扮演的重要角色無血管期(腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期)惡性腫瘤(血管新生開始)血管侵襲(腫瘤細胞進入血管內)微轉移處于休眠狀態(tài)(遠道種植)明顯的轉移(再次形成新生血管)腫瘤生長(腫瘤形成血管)擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉移AngiogenesisPoonRT,etal.J血管生成的開關無血管期(腫瘤無血管)惡性腫瘤(血管新生開始)?血管生成的開關無血管期(腫瘤無血管)惡性腫瘤(血管新生開始)6667血管生成的雙向調節(jié)機制血管生成受血管生成抑制因子和血管生成促進因子雙向調節(jié)血管生成抑制因子（anti-angiogenesis）血管生成促進因子（Pro-angiogenesis）內皮抑素(Endostatin)VEGF血管抑素FGF、肝細胞生長因子凝血酶敏感蛋白-1PDGF-BB,PDGF-CC血管抑制因子EGF、轉化生長因子-bCanstatin基質細胞衍生因子-1腫瘤抑素(Tumstatin)白介素-8,胎盤生長因子干擾素alpha

血管生成素-1,-2VEGF=血管內皮生長因子PDGF=血小板源性生長因子;aFGF=酸性成纖維細胞生長因子;bFGF=堿性成纖維細胞生長因子TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)15血管生成的雙向調節(jié)機制血管生成受血管生成抑制因子和血管生67血管生成的開關學說EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)血管生成的開關學說EndostatinVEGFAntiPro68血管生成啟動EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiPro血管生成的開關學說TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)血管生成啟動EndostatinVEGFAntiPro血管生69AntiangiogenicTherapy無血管期(腫瘤無血管)惡性腫瘤(血管新生開始)AntiangiogenicTherapy無血管期(腫瘤無70Endostatin

內皮抑素

最初是從鼠的成血管細胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動物體內天然存在的蛋白。內皮抑素

是由細胞外基質成分膠原ⅩⅧ的羧基末端水解而來，含有184個氨基酸，分子量為20KD。內皮抑素：迄今為止作用最強的內源性血管生成抑制因子。OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285Endostatin內皮抑素最初是從鼠的成血管細胞瘤株培71Endostatin對多種促血管生成因子

的下調作用HIF1-α（VEGF關鍵觸發(fā)因素）MMPs（血管芽生和腫瘤轉移的關鍵）VEGFA(關鍵促血管生成因子)neuropilin1（腫瘤細胞表面的VEGFR）FGF-R1（鱗狀細胞癌的驅動基因）FGF-R2（鱗狀細胞癌的驅動基因）EGFR（肺癌的驅動基因）bFGF（重要促血管生成因子）Ephrin（腫瘤血管發(fā)生和淋巴管生成中的一個潛在的治療靶點）…………ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607Endostatin對多種促血管生成因子

的下調作用HIF172Endostatin作用信號網絡HIF1-αMMPsVEGF/VEGFR2αVβ3MolecularCell,Vol.13,649–663,March12,2004,Copyright2004byCellPressEndostatin作用信號網絡HIF1-αMolecu7374JudahFolkman.ExperimentalCellResearch，2006，312：594–607內皮抑素廣譜的抑瘤活性22JudahFolkman.Experimental74HCC與腫瘤新生血管HCC細胞分泌大量的刺激血管新生因子：血管內皮生長因子（VEGF）;血小板衍生性生長因子（PDGF）;胎盤生長因子;轉化生長因子α和β（TGFα、β）;堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）;表皮生長因子（EGF）;肝細胞生長因子（HGF）.SemelaD,DufourJ-F.JHepatol2004;41:864–80HCC與腫瘤新生血管HCC細胞分泌大量的刺激血管新生因子：SPoonR,BrJSurg.2004;91(10):1354-60血清VEGF高水平與肝癌術后預后不良相關PoonR,BrJSurg.2004;91(10內皮抑素是肝癌進展的重要預后因素肝癌(HCC)患者血清中內皮抑素的表達明顯降低，腫瘤血管密度顯著增加，內皮抑素是肝癌進展的重要預后因素內皮抑素作為肝癌生長發(fā)展促進因子VEGF的強大阻滯劑，能有效靶向抗腫瘤血管生成，為攻克肝癌這一難題提供了新的思路。

Cancer2002;95:2188–95.?2002AmericanCancerSociety.ParametersEndostatinPvalueAngiogenicscore

<6.1(n=15)24.34(7.37–113.45)0.0022>6.1(n=18)12.53(4.85–21.09)Survival

Alive(n=12)17.78(4.85–113.45)0.0137Dead(n=21)7.95(5.85–19.94)內皮抑素是肝癌進展的重要預后因素肝癌(HCC)患者血清中內皮腫瘤抗血管生成策略Endostatin:Endostaranti-VEGFMab：AVASTIN腫瘤抗血管生成策略Endostatin:Endostara78EndostatinEndostarEndostatin耐酸(pH2.5)、耐熱(100oC)、溶解度高:>15mg/ml、非常穩(wěn)定:18月x4oC（注射液）Endostar恩度:更穩(wěn)定更高活性的內皮抑素EndostatinEndostar798080恩度NCCN指南一線治療選擇2828恩度NCCN指南一線治療選擇80目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術期恩度應用研究進展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現狀81TACE治療HCC面臨的挑戰(zhàn)與局限性挑戰(zhàn)復發(fā)轉移率高：有研究稱TACE術后發(fā)生肺轉移者高達25.6%;遠期療效有限：TACE治療5年生存率欠佳，一般在5-15%之間;。局限性局部病灶難以徹底處理不能處理全身情況《肝癌臨床治療學》2010

;人民衛(wèi)生出版社.吳孟超.原發(fā)性肝癌治療的進展及展望.第二軍醫(yī)大學學報.2002;23(1):1-4TACE治療HCC面臨的挑戰(zhàn)與局限性挑戰(zhàn)《肝癌臨床治療學》282TACE術后VEGF高表達：

影響TACE遠期療效的主要原因TACE在栓塞腫瘤血管的同時上調VEGF，進而引起殘存腫瘤進展、轉移、甚至新瘤灶的生成。VEGF水平能預測TACE治療后的療效并監(jiān)測疾病進程。阻斷VEGF介導的TACE術后血管新生，是優(yōu)化TACE療效的有效手段Hepatobiliary

Pancreat

Dis

Int

2004，3：386World

J

Gastroenterol

2004，10:2878Invest

Radiol

2006，41:516恩度？TACE術后VEGF高表達：

影響TACE遠期療效的主要原83TACE+恩度：AGOODMARRIAGEEndostarInhibitsAngiogenesisinHCCafterTACEHepatogastroenterology.2012Jul;59(117):1566-8TACE+恩度：AGOODMARRIAGEEndos84恩度聯合TACE治療中晚期肝癌，長效抑制VEGF表達減少TACE術后復發(fā)及肝癌肝外轉移治療組對照組介入并靜脈聯合恩度，VEGF表達明顯被抑制，可以減少TACE術后復發(fā)及肝癌肝外轉移，明顯延長患者生存期。TACE術后VEGF呈下降趨勢，在術后21d達到最低點，治療組穩(wěn)定繼續(xù)下降趨勢，對照組在術后14d到達最低點，而后卻有上升趨勢，并超過了術前指標，兩組在術后21d、28d、35d指標比較差異有統計學意義(P<0.05)Tumor,2008,28(4):357-359Tumor，2010，30(7)：625-627HAINANMEDICALJOURNAL，2010,21（9）:9-11山東醫(yī)藥,2011,(13).35-36ZHEJIANGMEDICALJOURNAL，2009，31（4）：444-446恩度聯合TACE治療中晚期肝癌，長效抑制VEGF表達減少TA85恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設計與方案例數療效不良反應梁長虹等廣東省人民醫(yī)院2010單純TACE（FUDR0.5～1mg、羥基喜樹堿5～10mg、奧沙利鉑300～600mg、超液化碘化油10～20ml）;聯合組TACE+恩度30mg各20例TACE聯合恩度可以有效抑制臨床HCCTACE術后的新生血管的形成，降低腫瘤復發(fā)或轉移的幾率，提高治療效果。未報道邵國良等浙江省腫瘤醫(yī)院介入科2009單純TACE（5-Fu0.5～1g、羥基喜樹堿20～40mg、奧沙利鉑100～150mg）;聯合組TACE+恩度30mg各33例介入治療6個月后試驗組腫瘤復發(fā)和轉移率低于對照組(均P<0．05），恩度經肝動脈治療原發(fā)性肝癌能降低腫瘤復發(fā)和轉移率聯合治療組不顯著增加不良反應齊秀恒等天津醫(yī)科大學附屬石油醫(yī)院腫瘤科2008單純TACE（表柔比星50～80mg與超液化碘油10～30ml）;聯合組TACE+恩度肝動脈灌注15mg/d,d1-d14各30例恩度聯合TACE治療中晚期肝癌,患者生活質量及近期療效提升明顯,甲胎蛋白轉陰率亦有明顯改善治療副作用輕微杜海軍浙江東陽市人民醫(yī)院介入科2009治療組常規(guī)TACE+恩度30mg碘化油乳劑栓塞；對照組單純TACE（5-FU0.75g，THP40mg，CDDP60mg）。各20例中晚期HCC恩度聯合TACE治療中晚期肝癌，患者1年生存率顯著提高，AFP下降明顯，腫瘤新生血管、轉移抑制明顯。無孟志強等復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院2010TACE（奧沙利鉑200mg，吡柔比星40mg）聯合恩度介入50例DCR為86．0％未發(fā)生嚴重的治療相關不良反應.滕皋軍等東南大學附屬中大醫(yī)院放射科2009動脈內恩度30mg加TACE術及單純TACE術（表阿霉素、氟脲苷和順鉑）各20例通過比較兩組HCC患者TACE前后CT灌注參數的變化,說明恩度對腫瘤血管生成有一定的抑制作用。血常規(guī)及肝功能均無明

顯變化,表明動脈內使用恩度有一定的安全性。高峰等東南大學醫(yī)學院附屬江陰醫(yī)院2011恩度聯合經導管動脈化療栓塞術(TACE)組，恩度在TACE前2d開始使用，連用l周；各20例兩組術后1年肝外轉移發(fā)生率比較具有統計學意義(P=0.035).兩組不良反應情況比較無統計學意JournalofTropicalMedicine,2010.10(7)：788-793;JInterventRadiol2009,18(4):302-305;Tumor，2010.30(7)：625-627;ZHEJIANGMEDICALJOURNAL,2009,31(4):444-446;中國腫瘤臨床,2008,35(1):5-7;臨床放射學雜志,2009,28(1):96-100恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設計與方案例數恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設計與方案例數療效不良反應蔣國民等南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院2012術前2天應用恩度15mg+生理鹽水500mL，緩慢靜脈滴注，第3日行Seldingers法經股動脈穿刺插管至腹腔干及腸系膜上動脈后造影，明確腫瘤供血動脈后超選擇性插管至腫瘤供血動脈，先以恩度10mg+超液化碘油2～5mL乳化后栓塞，然后灌注恩度20mg+奧沙利鉑130mg/m2+5-FU0.75～1.0g，最后栓塞表柔比星30mg+超液化碘油配置的乳劑3～15mL。術后應用恩度15mg+生理鹽水500mL，緩靜脈滴注5天。32例結直腸癌術后肝轉移患者1：1分為治療組和對照組兩組術后均無CR患者,治療組在治療效果、K氏評分明顯好于對照組,CEA表達水平與對照組比較差異均有統計學意義(P＜0.05)不良反應與對照組比較差異無統計學意義。高峰等東南大學醫(yī)學院附屬江陰醫(yī)院2011恩度聯合經導管動脈化療栓塞術(TACE)組，恩度在TACE前2d開始使用，連用1周；各20例兩組術后1年肝外轉移發(fā)生率比較具有統計學意義(P=0.035).兩組不良反應情況比較無統計學意[1]賈中芝,李紹欽,田豐等.重組人血管內皮抑素聯合肝動脈化療栓塞治療結直腸癌術后肝轉移的臨床應用[J].實用腫瘤雜志,2012,27(2):148-151.[2]高峰,黃祥忠,沈煒等.重組人血管內皮抑制素聯合介入治療肝細胞型肝癌的療效及安全性[J].山東醫(yī)藥,2011,51(13):35-36.恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設計與方案例數恩度：抗血管生成治療有望推遲TACE后的復發(fā)轉移ANGIOGENESISANDTUMORMETASTASISANGIOGENESISANDTUMORMETASTASISBruceR.Zetter,PhDChildren'sHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts02115;e-mail:zetter@KEYWORDS:bloodvessels,invasion,angiogenesisinhibitors,tumordormancy,cancertherapyAnnu.Rev.Med.1998.49:407.24Copyright?1998byAnnualReviewsInc.Allrightsreserved恩度：抗血管生成治療有望推遲TACE后的復發(fā)轉移ANGIOG88腫瘤局部治療后復發(fā)轉移的關鍵機制

——血管生成CancerRes,2000,60(5):1442-8.EndostatinAngiostatin……VEGFbFGF\DGF……AntiPro腫瘤局部治療后復發(fā)轉移的關鍵機制

——血管生成Cancer89原發(fā)腫瘤對轉移瘤的抑制作用

當原發(fā)腫瘤(如圖黑色物質）存在時，產生少量抑制因子(用黃色物質表示)，不足以壓制刺激因子(用藍色物質表示).CancerRes,2000,60(5):1442-8.原發(fā)腫瘤對轉移瘤的抑制作用當原發(fā)腫瘤(如圖黑色物質）存在90抑制因子非常穩(wěn)定，可通過血流到達轉移瘤阻止它們產生新血管內皮抑素(Endostatin)、血管抑素……VEGF、bFGFT1/2:4-9hT1/2:~3minCancerRes,2000,60(5):1442-8.抑制因子非常穩(wěn)定，可通過血流到達轉移瘤阻止它們產生新血管內皮91腫瘤血管生成促進和抑制因子半衰期差異以及治療前后兩者平衡的變化，為腫瘤的抗轉移治療提供了指導當原發(fā)瘤被切除后，抑制因子的來源消失，于是轉移瘤形成自己的血液供應系統而迅速生長CancerRes,2000,60(5):1442-8.腫瘤血管生成促進和抑制因子半衰期差異以及治療前后兩者平衡的變92通過重新建立抗血管生成的平衡，阻斷腫瘤新生血管生成，抑制殘余腫瘤的復發(fā)，阻止處于“休眠期”微轉移灶的生長，使之長期處于”休眠”中，降低腫瘤的復發(fā)轉移率，延長生存期！抗血管生成術后輔助治療TrendsMolMed.2010Mar;16(3):122-32.通過重新建立抗血管生成的平衡，阻斷腫瘤新生血管生成，抑制殘余93微轉移瘤形成后注入rh-E對來自51b-cc細胞的肝臟轉移瘤數量和體積的抑制作用rh-E組(●);溶劑組(□)(*p<0.01)(＜0.4mm：很小;0.4-0.8mm：小;0.8-3mm：中等;＞3mm：大)EndostatinInhibitsMurineColonCarcinomaMetastasesbyPreferentialTargetingofHepaticSinusoidalEndotheliumMirenS.Solaun,etal.EPATOLOGY2002;35:1104-1116內皮抑素能誘導肝竇內皮細胞凋亡從而影響腫瘤的肝轉移微轉移瘤形成后注入rh-E對來自51b-cc細胞的肝臟轉移瘤94恩度抑制肝癌切除后的復發(fā)轉移Endostatin抑制裸鼠移植性肝癌切除后的復發(fā)轉移.中華腫瘤雜志,2000,22(6):469-470.Endostatin抑制高轉移性人肝癌皮下移植瘤