阿加曲班與腦梗死講義課件

血栓形成機(jī)制示意圖血栓形成機(jī)制示意圖1缺血性卒中抗栓的特異性治療抗凝溶栓抗血小板缺血性卒中抗栓的特異性治療抗凝溶栓抗血小板2急性腦梗死抗凝治療的作用機(jī)制預(yù)防早期卒中復(fù)發(fā)

(再血栓栓塞)阻止神經(jīng)癥狀的惡化

(防止血栓延長(zhǎng))改善卒中預(yù)后

(改善微循環(huán)和血供)急性腦梗死抗凝治療的作用機(jī)制預(yù)防早期卒中復(fù)發(fā)3抗凝藥物的作用靶點(diǎn)及發(fā)展歷史2008年p.oⅡa和Ⅹa

因子抑制劑2002年磺達(dá)肝素iv（ATⅢ+Ⅹa）1990年阿加曲班iv（Ⅱa）1980年低分子肝素ih（ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa）1940年華法令p.o(Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,C,S)1935年普通肝素iv（ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa）多靶點(diǎn)向單一靶點(diǎn)發(fā)展抗凝藥物的作用靶點(diǎn)及發(fā)展歷史2008年p.oⅡa和Ⅹa因4抗凝藥物的分類進(jìn)入美國(guó)新版指南抗凝藥物的分類進(jìn)入美國(guó)新版指南52013年美國(guó)AHA/（ASA）最新急性缺血性卒中早期管理指南2007年2013年Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;2013年美國(guó)AHA/（ASA）最新急性缺血性卒中早期管理指6美國(guó)指南有關(guān)抗凝藥物治療的新推薦Atpresent,theusefulnessofargatrobanorotherthrombininhibitorsfortreatmentofpatientswithacuteischemicstrokeisnotwellestablished.Theseagentsshouldbeusedinthesettingofclinicaltrials.TheusefulnessofurgentanticoagulationinpatientswithseverestenosisofaninternalcarotidarteryipsilateraltoanischemicstrokeisnotwellestablishedIIb

/BNEWIIb

/BNEWStroke.publishedonlineJanuary31,2013;美國(guó)指南有關(guān)抗凝藥物治療的新推薦Atpresent,th7美國(guó)指南對(duì)直接凝血酶抑制劑的背景評(píng)論Directthrombininhibitorsmaybeusefulinacuteischemicstrokebecauseoftheiractionsthatlimitthrombosis.Thesemedicationscouldbeconsideredasanalternativetoanticoagulants,andtheycouldbeadministeredtothosepeoplewhodevelopheparin-associatedthrombocytopenia.Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;首次將直接凝血酶抑制劑（阿加曲班、達(dá)比加群）寫入美國(guó)指南，以區(qū)分傳統(tǒng)的間接凝血酶抑制劑（肝素、低分子肝素）。單獨(dú)對(duì)直接凝血酶抑制劑進(jìn)行了介紹，并有新的推薦意見。美國(guó)指南對(duì)直接凝血酶抑制劑的背景評(píng)論Directthrom8美國(guó)指南對(duì)達(dá)比加群的背景介紹Dabigatran,adirectthrombininhibitor,hasbeenevaluatedoverthepastdecadeforthepreventionofthromboemboliceventsinpatientsafterorthopedicprocedures.Morerecently,intheRE-LYstudy(RandomizedEvaluationofLong-termAnticoagulationTherapy),dabigatrandemonstratedbenefitcomparedwithwarfarinforthepreventionofstrokeorsystemicembolizationinpatientswithatrialfibrillation.Atlowerdoses,dabigatranwasnoninferiortowarfarinwhiledemonstratingfewerhemorrhagiccomplications.Athigherdoses,dabigatranwasmoreeffectivethanwarfarinbuthadsimilarbleedingrisk.InOctober2010,theFDAapprovedthehigher150-mgtwice-a-daydoseforstrokepreventioninpatientswithatrialfibrilla-tion.Forpatientswithimpairedrenalfunction,alower75-mgtwice-a-daydoseisrecommended.Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;美國(guó)指南對(duì)達(dá)比加群的背景介紹Dabigatran,ad9美國(guó)指南對(duì)阿加曲班的背景介紹Adose-escalationstudyofargatroban,alsoadirectthrombininhibitor,foundthatitprolongedaPTTlevelsbutdidnotincreasemortalityortheriskofseriousbleeding.AJapanesestudyretrospectivelyexaminedtheimpactofargatrobanonoutcomesamongpatientswithcardioembolicstroke.Itconcludedthatargatrobanmaybesuperiortoheparininreducingmortalityandimprovingoutcomesafterstrokes.Asinglecaseinwhichargatrobanwassuccessfullyadministeredinadditiontointravenousandintraarterialfibrinolysiswasalsoreported.Additionalresearchisongoingregardingtheroleofargatrobaninthetreatmentofpatientswithacutestroke.Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;美國(guó)指南對(duì)阿加曲班的背景介紹Adose-escalati10直接凝血酶抑制劑的藥理作用機(jī)制直接凝血酶抑制劑：阿加曲班、達(dá)比加群等間接凝血酶抑制劑：肝素/低分子肝素等NEnglJMed2005;353:1028-40直接凝血酶抑制劑的藥理作用機(jī)制直接凝血酶抑制劑：間接凝血酶抑11AdvantageMechanismBettersuppressionofthrombus Inhibitfreeandboundgrowth thrombin

Retainactivityinpresence DonotbindPF4orvWFofplatelet-richthrombiPredictableanticoagulant DonotbindplasmaproteinsresponseNoriskofHIT DonotbindPF4直接凝血酶抑制劑與間接凝血酶抑制劑相比的優(yōu)勢(shì)NEnglJMed2005;353:1028-40Advantage12直接凝血酶抑制劑能更好的抑制血栓的延長(zhǎng)直接凝血酶抑制劑，例如阿加曲班/達(dá)比加群，由于抗凝作用不依賴于AT，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶的活性；間接凝血酶抑制劑，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依賴于AT，而其的結(jié)合位點(diǎn)被纖維蛋白占據(jù)，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。NEnglJMed2005;353:1028-40直接凝血酶抑制劑能更好的抑制血栓的延長(zhǎng)直接凝血酶抑制劑，例如13R非瓣膜性房顫（至少一項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素）華法林

(INR2.0-3.0)N=6000達(dá)比加群110mgb.i.d.N=6000達(dá)比加群150mgb.i.d.N=6000主要目標(biāo)：不劣于華法林平均隨訪2年（1-3年）主要終點(diǎn)：卒中+外周栓塞RE-LY研究：44個(gè)國(guó)951個(gè)中心18113例達(dá)比加群（Dabigatran）R非瓣膜性房顫華法林達(dá)比加群達(dá)比加群主要目標(biāo)：不劣于華法14RE-LY試驗(yàn)療效比較結(jié)果RE-LY試驗(yàn)療效比較結(jié)果15阿加曲班(Argatroban)世界首個(gè)小分子直接凝血酶抑制劑阿加曲班凝血酶SEMINARSINTHROMBOSISANDHEMOSTASIS—VOL.23,NO.6,1997阿加曲班(Argatroban)世界首個(gè)阿加曲班凝血16全球上市時(shí)間和適應(yīng)癥1990日本外周動(dòng)脈血栓性疾病急性腦血栓形成抗凝血酶缺乏或者減低病人的血液透析預(yù)防和治療HIT/HITTS用于HIT或存在HIT危險(xiǎn)的病人的PCI介入治療術(shù)中抗凝2000預(yù)防和治療HIT/HITTS用于HIT或存在HIT危險(xiǎn)的病人的PCI介入治療術(shù)中抗凝美國(guó)2001韓國(guó)外周動(dòng)脈血栓性疾病急性腦血栓形成2002中國(guó)外周動(dòng)脈血栓性疾病急性腦血栓形成2005-2012歐盟、英國(guó)預(yù)防和治療HIT/HITTS阿加曲班研究進(jìn)展.現(xiàn)代藥物與臨床。2013，28:12-23全球上市時(shí)間和適應(yīng)癥1990日本外周動(dòng)脈血栓性疾病2000預(yù)17阿加曲班的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

NEnglJMed2005;353:1028-40

靜脈注射，起效快。用藥后1-3小時(shí)可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。作用時(shí)間短。t1/2只有45min，停藥后短期aPTT或者ACT即可恢復(fù)。肝臟代謝，通過膽汁糞便排出。劑量基本不受年齡、性別和腎功能的影響。PathophysiolHaemostThromb2002;32(suppl3):23–28阿加曲班的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)NEnglJMed200518N,Christopheretal.:ThrombosisandHaemostasis72(3):381-386,1994阿加曲班的藥理作用特點(diǎn)

由于阿加曲班分子量小，對(duì)已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強(qiáng)的抑制作用，對(duì)那些陳舊或者已經(jīng)部分機(jī)化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性?！犊鼓幬锱R床應(yīng)用》史旭波,胡大一N,Christopheretal.:Thrombosi19凝血酶抑制劑，如阿加曲班（argatroban），與肝素相比具有直接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時(shí)間短、出血傾向小、無免疫源性等潛在優(yōu)點(diǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示癥狀性顱內(nèi)出血無顯著性增高，提示安全。中國(guó)急性缺血性腦卒中防治指南2010抗凝治療能降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率。《中國(guó)急性缺血性腦卒中防治指南2010》凝血酶抑制劑，如阿加曲班（argatroban），與肝素相比20北京軍區(qū)總醫(yī)院

張微微教授執(zhí)筆腦卒中規(guī)范治療專家組：張微微、賀茂林、程焱、薛蓉、周廣喜、尹維民、葉平、畢齊、李小鷹、李存江、李舜偉、吳衛(wèi)平、嚴(yán)曉偉、張茁、張通、林運(yùn)昌、柯元南、高旭光、黃旭升、樊東升《阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的應(yīng)用建議》《中華老年心腦血管病雜志》2010年9月第12卷第9期北京軍區(qū)總醫(yī)院《阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的應(yīng)用建議》《中21尤其適合以下亞型：TIA早期進(jìn)展性已明確動(dòng)脈夾層動(dòng)脈源性腦卒中心房顫動(dòng)，心房黏液瘤患者后循環(huán)缺血，不適宜溶栓治療的發(fā)病48小時(shí)內(nèi)的急性缺血性腦卒中合并糖尿病、高血壓（血壓≤180/110mmHg）、冠心病、HIT、腎功能不全患者可以應(yīng)用阿加曲班?！吨腥A老年心腦血管病雜志》2010年9月第12卷第9期尤其適合以下亞型：TIA早期進(jìn)展性已明確動(dòng)脈夾層動(dòng)脈源性腦卒22北美(ARGIS-1)安全性研究以60kg體重算，高劑量組劑量約26支/天。低劑量組約9支/天。均連續(xù)靜滴5天。結(jié)果提示：阿加曲班不會(huì)額外增加腦卒中患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。阿加曲班用于急性缺血性腦卒中是安全的。MarianP.LaMonte.etal.Stroke.2004;35:1677-1682北美(ARGIS-1)安全性研究以60kg體重算，高劑量組劑23ARGIS-1的試驗(yàn)結(jié)果高低劑量組的阿加曲班均可以顯著性地延長(zhǎng)aPTT值，但不會(huì)增加ICH和大出血的發(fā)生。MarianP.LaMonte.etal.Stroke.2004;35:1677-1682（P均>0.05）ARGIS-1的試驗(yàn)結(jié)果高低劑量組的阿加曲班均可以顯著性地延24中國(guó)II期多中心研究研究設(shè)計(jì)：129例急性腦梗死患者40-75歲臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分7-38分排除腔隙性腦梗死隨機(jī)分組，分別接受阿加曲班或奧扎格雷鈉治療用藥方案：阿加曲班組：開始2日，60mg/日，24小時(shí)持續(xù)靜脈滴注；以后5日，20mg/日，分兩次，每次3小時(shí)滴注奧扎格雷鈉組：160mg/日，分兩次，靜脈滴注，連續(xù)14天療效評(píng)估：開始治療后14天、28天進(jìn)行評(píng)價(jià)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：神經(jīng)功能缺損評(píng)分次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：日常生活能力量表評(píng)估二期臨床相關(guān)資料阿加曲班明顯改善國(guó)人缺血性腦卒中后的神經(jīng)功能缺損和日常生活能力中國(guó)II期多中心研究二期臨床相關(guān)資料阿加曲班明顯改善國(guó)人缺血25II期研究結(jié)果阿加曲班治療后較治療前神經(jīng)功能缺損和日常生活能力明顯改善（p<0.01）。二期臨床相關(guān)資料II期研究結(jié)果阿加曲班治療后較治療前神經(jīng)功能缺損和日常生活能26治療后第28天，阿加曲班組不良事件發(fā)生率明顯低于奧扎格雷鈉組(p<0.01)。II期研究結(jié)果二期臨床相關(guān)資料治療后第28天，阿加曲班組不良事件發(fā)生率明顯低于奧扎格雷鈉組27國(guó)內(nèi)Ⅳ期臨床研究北京軍區(qū)總醫(yī)院為組長(zhǎng)單位的19家醫(yī)院聯(lián)合開展自2006年5月啟動(dòng)，并于2007年12月完成《中華老年心腦血管疾病雜志》2010年第12卷第9期

阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的臨床研究張微微國(guó)內(nèi)Ⅳ期臨床研究阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的臨床研究張微微28參與研究中心名單臨床研究單位編號(hào)負(fù)責(zé)人

臨床研究單位

編號(hào)

負(fù)責(zé)人北京軍區(qū)總醫(yī)院01張微微西京醫(yī)院11

趙鋼北京天壇醫(yī)院02王擁軍西南醫(yī)院12

遲路湘北京安貞醫(yī)院03張茁安徽醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院13

高宗良天津環(huán)湖醫(yī)院04安中平中南大學(xué)湘雅醫(yī)院14

肖波齊魯醫(yī)院05遲兆富哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院15

王維治中南大學(xué)湘雅醫(yī)院二附院06譚利明廣西醫(yī)大一附院16

秦超上海第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院07趙忠新中南大學(xué)湘雅醫(yī)院三附院17

宋治上海交大附屬第一醫(yī)院08趙永波內(nèi)蒙古醫(yī)院18

袁軍四川大學(xué)華西醫(yī)院09周東鄭州大學(xué)附屬醫(yī)院19

許予明白求恩吉林大學(xué)第一醫(yī)院10吳江參與研究中心名單臨床研究單位編號(hào)負(fù)責(zé)人臨床研究單位編病例選擇1.132例缺血性腦卒中患者，平均年齡62.04。2.入選標(biāo)準(zhǔn)：

病例選擇1.132例缺血性腦卒中患者，平均年齡62.04。30入選受試者

N=132每日60mg，48小時(shí)不間斷給藥第1～2天第3～7天每日20mg，上午8：00和下午16：00各1次用藥前及用藥后第7天檢查以下項(xiàng)目NIHSS評(píng)分mRS評(píng)分血液情況

不良事件實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有效性及安全性評(píng)價(jià)入選受試者N=132每日60mg，48小時(shí)不間斷給藥第31結(jié)果達(dá)貝?（阿加曲班注射液）治療后較治療前NIHSS評(píng)分顯著降低(P<0.01)。成對(duì)樣本統(tǒng)計(jì)量均值標(biāo)準(zhǔn)差均值的標(biāo)準(zhǔn)誤用藥前NIHSS總分7.523.8930.365用藥后NIHSS總分5.116.2040.581結(jié)果達(dá)貝?（阿加曲班注射液）治療后較治療前NIHSS評(píng)分32有效性評(píng)價(jià)達(dá)貝?（阿加曲班注射液）治療后較治療前mRS評(píng)分分布發(fā)生變化，患者自理能力明顯改善(P<0.01)。有效性評(píng)價(jià)達(dá)貝?（阿加曲班注射液）治療后較治療前mRS評(píng)分分33安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)過程中，應(yīng)用達(dá)貝?（阿加曲班注射液）未發(fā)生出血性腦梗死和腦出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。不良反應(yīng)例數(shù)百分率（%）血尿21.7血紅蛋白降低10.8惡心10.8合計(jì)43.4安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)過程中，應(yīng)用達(dá)貝?（阿加曲班注射液）未發(fā)生出血34用藥前與用藥后NIHSS、mRS評(píng)分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩者均顯著降低。結(jié)果顯示達(dá)貝對(duì)急性缺血性腦卒中患者具有良好療效。結(jié)論試驗(yàn)過程中未發(fā)生出血性腦梗死和腦出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。達(dá)貝用于治療急性缺血性腦卒中是安全的。用藥前與用藥后NIHSS、mRS評(píng)分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩者均顯35中華神經(jīng)科雜志2013年8月第46卷第8期阿加曲班治療進(jìn)展性腦梗死的有效性與安全性作者：薛蓉、任麗、吳偉、趙偉單位：天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科雜志：《中華神經(jīng)科雜志》2013年8月中華神經(jīng)科雜志2013年8月第46卷第8期阿加曲班治療進(jìn)展性36收集2006年10月至2011年9月在我院住院治療的進(jìn)展性腦梗死患者300例。試驗(yàn)設(shè)計(jì)分組藥品病例數(shù)其中大動(dòng)脈中重度狹窄（狹窄≥50%）病例數(shù)用法用量試驗(yàn)組阿加曲班+氯吡格雷150例50例第1、2天每天給予阿加曲班60mg，24h持續(xù)靜脈泵入；第3天改為每12小時(shí)1次，每次10mg，每次3h靜脈滴注，2次/d，連續(xù)5d，同時(shí)給予氯吡格雷75mg口服，1次/d，共12d。對(duì)照組氯吡格雷150例46例氯吡格雷75mg口服，1次/d，共14d。中華神經(jīng)科雜志2013年8月第46卷第8期收集2006年10月至2011年9月在我院住院治療的進(jìn)展性腦37試驗(yàn)設(shè)計(jì)1.入選標(biāo)準(zhǔn)（1）符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議或2010年中國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南制定的缺血性腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）發(fā)病48h以內(nèi)，6h后局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀逐漸進(jìn)展或呈階梯式加重；（3）4分＜NIHSS評(píng)分＜21分；（4）頭顱CT或MRI證實(shí)并除外腦出血；（5）既往卒中未遺留明顯后遺癥，改良Rankin量表（mRS）評(píng)分≤1分；（6）簽署知情同意書。（1）合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全及血液系統(tǒng)疾??；（2）難以控制的高血壓，血壓＞180/110mmHg（1mmHg=0.133kPa）；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查提示凝血功能異常；（4）3個(gè)月之內(nèi)有腦出血病史；（5）任何近期（30d內(nèi)）活動(dòng)性出血；（6）近2周內(nèi)接受過大手術(shù)；（7）精神疾患、癡呆患者。2.排除標(biāo)準(zhǔn)中華神經(jīng)科雜志2013年8月第46卷第8期試驗(yàn)設(shè)計(jì)1.入選標(biāo)準(zhǔn)（1）符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)38NIHSSBI90dmRS（治療前p>0.05，其他P均<0.05）（P>0.05）（P<0.05）（P<0.05）（P<0.05）兩組患者中大動(dòng)脈中重度狹窄者治療前、后NIHSS、BI、mRS評(píng)分比較比較發(fā)現(xiàn)，對(duì)于大血管中重度狹窄的患者阿加曲班治療效果明顯好于對(duì)照組。中華神經(jīng)科雜志2013年8月第46卷第8期NIHSSBI90dmRS（治療前p>0.05，其他P均<39NIHSSBI試驗(yàn)組中前、后循環(huán)梗死患者治療前、后NIHSS、BI、mRS評(píng)分比較（治療前p>0.05，其他P均<0.05）（P>0.05）（P<0.05）（P<0.05）（P<0.05）90dmRS兩組治療前、后NIHSS、BI、mRS評(píng)分比較表明阿加曲班對(duì)后循環(huán)梗死的治療效果好于前循環(huán)梗死。中華神經(jīng)科雜志2013年8月第46卷第8期NIHSSBI試驗(yàn)組中前、后循環(huán)梗死患者治療前、后NIHSS40兩組患者治療前、后血尿便常規(guī)、凝血及肝腎功能檢查結(jié)果均在正常范圍內(nèi)。試驗(yàn)組有8例出現(xiàn)了肉眼血尿，4例上消化道出血，對(duì)照組有5例肉眼血尿，3例上消化道出血，1例黑便，經(jīng)對(duì)癥處理后消失，沒有中斷藥物治療。治療期間兩組均無顱內(nèi)出血病例。安全性分析中華神經(jīng)科雜志2013年8月第46卷第8期兩組患者治療前、后血尿便常規(guī)、凝血及肝腎功能檢查結(jié)果均在正常41深入抗凝1.注射劑、起效快安全可靠達(dá)貝特點(diǎn)回顧3.對(duì)陳舊血栓仍有效4.肝臟代謝、腎損傷無需減量1.半衰期短3.監(jiān)測(cè)方便4.不良反應(yīng)少2.作用可逆2.作用不依賴于AT-III深入抗凝1.注射劑、起效快安全可靠達(dá)貝特點(diǎn)回顧3.對(duì)陳舊血栓42Clicktoeditcompanyslogan.ThankYou!Clicktoeditcompanyslogan.人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識(shí)，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；通過閱讀報(bào)刊，我們能增長(zhǎng)見識(shí)，擴(kuò)大自己的知識(shí)面。有許多書籍還能培養(yǎng)我們的道德情操，給我們巨大的精神力量，鼓舞我們前進(jìn)。人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，44阿加曲班與腦梗死講義課件血栓形成機(jī)制示意圖血栓形成機(jī)制示意圖46缺血性卒中抗栓的特異性治療抗凝溶栓抗血小板缺血性卒中抗栓的特異性治療抗凝溶栓抗血小板47急性腦梗死抗凝治療的作用機(jī)制預(yù)防早期卒中復(fù)發(fā)

(再血栓栓塞)阻止神經(jīng)癥狀的惡化

(防止血栓延長(zhǎng))改善卒中預(yù)后

(改善微循環(huán)和血供)急性腦梗死抗凝治療的作用機(jī)制預(yù)防早期卒中復(fù)發(fā)48抗凝藥物的作用靶點(diǎn)及發(fā)展歷史2008年p.oⅡa和Ⅹa

因子抑制劑2002年磺達(dá)肝素iv（ATⅢ+Ⅹa）1990年阿加曲班iv（Ⅱa）1980年低分子肝素ih（ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa）1940年華法令p.o(Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,C,S)1935年普通肝素iv（ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa）多靶點(diǎn)向單一靶點(diǎn)發(fā)展抗凝藥物的作用靶點(diǎn)及發(fā)展歷史2008年p.oⅡa和Ⅹa因49抗凝藥物的分類進(jìn)入美國(guó)新版指南抗凝藥物的分類進(jìn)入美國(guó)新版指南502013年美國(guó)AHA/（ASA）最新急性缺血性卒中早期管理指南2007年2013年Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;2013年美國(guó)AHA/（ASA）最新急性缺血性卒中早期管理指51美國(guó)指南有關(guān)抗凝藥物治療的新推薦Atpresent,theusefulnessofargatrobanorotherthrombininhibitorsfortreatmentofpatientswithacuteischemicstrokeisnotwellestablished.Theseagentsshouldbeusedinthesettingofclinicaltrials.TheusefulnessofurgentanticoagulationinpatientswithseverestenosisofaninternalcarotidarteryipsilateraltoanischemicstrokeisnotwellestablishedIIb

/BNEWIIb

/BNEWStroke.publishedonlineJanuary31,2013;美國(guó)指南有關(guān)抗凝藥物治療的新推薦Atpresent,th52美國(guó)指南對(duì)直接凝血酶抑制劑的背景評(píng)論Directthrombininhibitorsmaybeusefulinacuteischemicstrokebecauseoftheiractionsthatlimitthrombosis.Thesemedicationscouldbeconsideredasanalternativetoanticoagulants,andtheycouldbeadministeredtothosepeoplewhodevelopheparin-associatedthrombocytopenia.Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;首次將直接凝血酶抑制劑（阿加曲班、達(dá)比加群）寫入美國(guó)指南，以區(qū)分傳統(tǒng)的間接凝血酶抑制劑（肝素、低分子肝素）。單獨(dú)對(duì)直接凝血酶抑制劑進(jìn)行了介紹，并有新的推薦意見。美國(guó)指南對(duì)直接凝血酶抑制劑的背景評(píng)論Directthrom53美國(guó)指南對(duì)達(dá)比加群的背景介紹Dabigatran,adirectthrombininhibitor,hasbeenevaluatedoverthepastdecadeforthepreventionofthromboemboliceventsinpatientsafterorthopedicprocedures.Morerecently,intheRE-LYstudy(RandomizedEvaluationofLong-termAnticoagulationTherapy),dabigatrandemonstratedbenefitcomparedwithwarfarinforthepreventionofstrokeorsystemicembolizationinpatientswithatrialfibrillation.Atlowerdoses,dabigatranwasnoninferiortowarfarinwhiledemonstratingfewerhemorrhagiccomplications.Athigherdoses,dabigatranwasmoreeffectivethanwarfarinbuthadsimilarbleedingrisk.InOctober2010,theFDAapprovedthehigher150-mgtwice-a-daydoseforstrokepreventioninpatientswithatrialfibrilla-tion.Forpatientswithimpairedrenalfunction,alower75-mgtwice-a-daydoseisrecommended.Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;美國(guó)指南對(duì)達(dá)比加群的背景介紹Dabigatran,ad54美國(guó)指南對(duì)阿加曲班的背景介紹Adose-escalationstudyofargatroban,alsoadirectthrombininhibitor,foundthatitprolongedaPTTlevelsbutdidnotincreasemortalityortheriskofseriousbleeding.AJapanesestudyretrospectivelyexaminedtheimpactofargatrobanonoutcomesamongpatientswithcardioembolicstroke.Itconcludedthatargatrobanmaybesuperiortoheparininreducingmortalityandimprovingoutcomesafterstrokes.Asinglecaseinwhichargatrobanwassuccessfullyadministeredinadditiontointravenousandintraarterialfibrinolysiswasalsoreported.Additionalresearchisongoingregardingtheroleofargatrobaninthetreatmentofpatientswithacutestroke.Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;美國(guó)指南對(duì)阿加曲班的背景介紹Adose-escalati55直接凝血酶抑制劑的藥理作用機(jī)制直接凝血酶抑制劑：阿加曲班、達(dá)比加群等間接凝血酶抑制劑：肝素/低分子肝素等NEnglJMed2005;353:1028-40直接凝血酶抑制劑的藥理作用機(jī)制直接凝血酶抑制劑：間接凝血酶抑56AdvantageMechanismBettersuppressionofthrombus Inhibitfreeandboundgrowth thrombin

Retainactivityinpresence DonotbindPF4orvWFofplatelet-richthrombiPredictableanticoagulant DonotbindplasmaproteinsresponseNoriskofHIT DonotbindPF4直接凝血酶抑制劑與間接凝血酶抑制劑相比的優(yōu)勢(shì)NEnglJMed2005;353:1028-40Advantage57直接凝血酶抑制劑能更好的抑制血栓的延長(zhǎng)直接凝血酶抑制劑，例如阿加曲班/達(dá)比加群，由于抗凝作用不依賴于AT，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶的活性；間接凝血酶抑制劑，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依賴于AT，而其的結(jié)合位點(diǎn)被纖維蛋白占據(jù)，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。NEnglJMed2005;353:1028-40直接凝血酶抑制劑能更好的抑制血栓的延長(zhǎng)直接凝血酶抑制劑，例如58R非瓣膜性房顫（至少一項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素）華法林

(INR2.0-3.0)N=6000達(dá)比加群110mgb.i.d.N=6000達(dá)比加群150mgb.i.d.N=6000主要目標(biāo)：不劣于華法林平均隨訪2年（1-3年）主要終點(diǎn)：卒中+外周栓塞RE-LY研究：44個(gè)國(guó)951個(gè)中心18113例達(dá)比加群（Dabigatran）R非瓣膜性房顫華法林達(dá)比加群達(dá)比加群主要目標(biāo)：不劣于華法59RE-LY試驗(yàn)療效比較結(jié)果RE-LY試驗(yàn)療效比較結(jié)果60阿加曲班(Argatroban)世界首個(gè)小分子直接凝血酶抑制劑阿加曲班凝血酶SEMINARSINTHROMBOSISANDHEMOSTASIS—VOL.23,NO.6,1997阿加曲班(Argatroban)世界首個(gè)阿加曲班凝血61全球上市時(shí)間和適應(yīng)癥1990日本外周動(dòng)脈血栓性疾病急性腦血栓形成抗凝血酶缺乏或者減低病人的血液透析預(yù)防和治療HIT/HITTS用于HIT或存在HIT危險(xiǎn)的病人的PCI介入治療術(shù)中抗凝2000預(yù)防和治療HIT/HITTS用于HIT或存在HIT危險(xiǎn)的病人的PCI介入治療術(shù)中抗凝美國(guó)2001韓國(guó)外周動(dòng)脈血栓性疾病急性腦血栓形成2002中國(guó)外周動(dòng)脈血栓性疾病急性腦血栓形成2005-2012歐盟、英國(guó)預(yù)防和治療HIT/HITTS阿加曲班研究進(jìn)展.現(xiàn)代藥物與臨床。2013，28:12-23全球上市時(shí)間和適應(yīng)癥1990日本外周動(dòng)脈血栓性疾病2000預(yù)62阿加曲班的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

NEnglJMed2005;353:1028-40

靜脈注射，起效快。用藥后1-3小時(shí)可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。作用時(shí)間短。t1/2只有45min，停藥后短期aPTT或者ACT即可恢復(fù)。肝臟代謝，通過膽汁糞便排出。劑量基本不受年齡、性別和腎功能的影響。PathophysiolHaemostThromb2002;32(suppl3):23–28阿加曲班的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)NEnglJMed200563N,Christopheretal.:ThrombosisandHaemostasis72(3):381-386,1994阿加曲班的藥理作用特點(diǎn)

由于阿加曲班分子量小，對(duì)已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強(qiáng)的抑制作用，對(duì)那些陳舊或者已經(jīng)部分機(jī)化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性?！犊鼓幬锱R床應(yīng)用》史旭波,胡大一N,Christopheretal.:Thrombosi64凝血酶抑制劑，如阿加曲班（argatroban），與肝素相比具有直接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時(shí)間短、出血傾向小、無免疫源性等潛在優(yōu)點(diǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示癥狀性顱內(nèi)出血無顯著性增高，提示安全。中國(guó)急性缺血性腦卒中防治指南2010抗凝治療能降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率?！吨袊?guó)急性缺血性腦卒中防治指南2010》凝血酶抑制劑，如阿加曲班（argatroban），與肝素相比65北京軍區(qū)總醫(yī)院

張微微教授執(zhí)筆腦卒中規(guī)范治療專家組：張微微、賀茂林、程焱、薛蓉、周廣喜、尹維民、葉平、畢齊、李小鷹、李存江、李舜偉、吳衛(wèi)平、嚴(yán)曉偉、張茁、張通、林運(yùn)昌、柯元南、高旭光、黃旭升、樊東升《阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的應(yīng)用建議》《中華老年心腦血管病雜志》2010年9月第12卷第9期北京軍區(qū)總醫(yī)院《阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的應(yīng)用建議》《中66尤其適合以下亞型：TIA早期進(jìn)展性已明確動(dòng)脈夾層動(dòng)脈源性腦卒中心房顫動(dòng)，心房黏液瘤患者后循環(huán)缺血，不適宜溶栓治療的發(fā)病48小時(shí)內(nèi)的急性缺血性腦卒中合并糖尿病、高血壓（血壓≤180/110mmHg）、冠心病、HIT、腎功能不全患者可以應(yīng)用阿加曲班?！吨腥A老年心腦血管病雜志》2010年9月第12卷第9期尤其適合以下亞型：TIA早期進(jìn)展性已明確動(dòng)脈夾層動(dòng)脈源性腦卒67北美(ARGIS-1)安全性研究以60kg體重算，高劑量組劑量約26支/天。低劑量組約9支/天。均連續(xù)靜滴5天。結(jié)果提示：阿加曲班不會(huì)額外增加腦卒中患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。阿加曲班用于急性缺血性腦卒中是安全的。MarianP.LaMonte.etal.Stroke.2004;35:1677-1682北美(ARGIS-1)安全性研究以60kg體重算，高劑量組劑68ARGIS-1的試驗(yàn)結(jié)果高低劑量組的阿加曲班均可以顯著性地延長(zhǎng)aPTT值，但不會(huì)增加ICH和大出血的發(fā)生。MarianP.LaMonte.etal.Stroke.2004;35:1677-1682（P均>0.05）ARGIS-1的試驗(yàn)結(jié)果高低劑量組的阿加曲班均可以顯著性地延69中國(guó)II期多中心研究研究設(shè)計(jì)：129例急性腦梗死患者40-75歲臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分7-38分排除腔隙性腦梗死隨機(jī)分組，分別接受阿加曲班或奧扎格雷鈉治療用藥方案：阿加曲班組：開始2日，60mg/日，24小時(shí)持續(xù)靜脈滴注；以后5日，20mg/日，分兩次，每次3小時(shí)滴注奧扎格雷鈉組：160mg/日，分兩次，靜脈滴注，連續(xù)14天療效評(píng)估：開始治療后14天、28天進(jìn)行評(píng)價(jià)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：神經(jīng)功能缺損評(píng)分次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：日常生活能力量表評(píng)估二期臨床相關(guān)資料阿加曲班明顯改善國(guó)人缺血性腦卒中后的神經(jīng)功能缺損和日常生活能力中國(guó)II期多中心研究二期臨床相關(guān)資料阿加曲班明顯改善國(guó)人缺血70II期研究結(jié)果阿加曲班治療后較治療前神經(jīng)功能缺損和日常生活能力明顯改善（p<0.01）。二期臨床相關(guān)資料II期研究結(jié)果阿加曲班治療后較治療前神經(jīng)功能缺損和日常生活能71治療后第28天，阿加曲班組不良事件發(fā)生率明顯低于奧扎格雷鈉組(p<0.01)。II期研究結(jié)果二期臨床相關(guān)資料治療后第28天，阿加曲班組不良事件發(fā)生率明顯低于奧扎格雷鈉組72國(guó)內(nèi)Ⅳ期臨床研究北京軍區(qū)總醫(yī)院為組長(zhǎng)單位的19家醫(yī)院聯(lián)合開展自2006年5月啟動(dòng)，并于2007年12月完成《中華老年心腦血管疾病雜志》2010年第12卷第9期

阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的臨床研究張微微國(guó)內(nèi)Ⅳ期臨床研究阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的臨床研究張微微73參與研究中心名單臨床研究單位編號(hào)負(fù)責(zé)人

臨床研究單位

編號(hào)

負(fù)責(zé)人北京軍區(qū)總醫(yī)院01張微微西京醫(yī)院11

趙鋼北京天壇醫(yī)院02王擁軍西南醫(yī)院12

遲路湘北京安貞醫(yī)院03張茁安徽醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院13

高宗良天津環(huán)湖醫(yī)院04安中平中南大學(xué)湘雅醫(yī)院14

肖波齊魯醫(yī)院05遲兆富哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院15

王維治中南大學(xué)湘雅醫(yī)院二附院06譚利明廣西醫(yī)大一附院16

秦超上海第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院07趙忠新中南大學(xué)湘雅醫(yī)院三附院17

宋治上海交大附屬第一醫(yī)院08趙永波內(nèi)蒙古醫(yī)院18

袁軍四川大學(xué)華西醫(yī)院09周東鄭州大學(xué)附屬醫(yī)院19

許予明白求恩吉林大學(xué)第一醫(yī)院10吳江參與研究中心名單臨床研究單位編號(hào)負(fù)責(zé)人臨床研究單位編病例選擇1.132例缺血性腦卒中患者，平均年齡62.04。2.入選標(biāo)準(zhǔn)：

病例選擇1.132例缺血性腦卒中患者，平均年齡62.04。75入選受試者

N=132每日60mg，48小時(shí)不間斷給藥第1～2天第3～7天每日20mg，上午8：00和下午16：00各1次用藥前及用藥后第7天檢查以下項(xiàng)目NIHSS評(píng)分mRS評(píng)分血液情況

不良事件實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有效性及安全性評(píng)價(jià)入選受試者N=132每日60mg，48小時(shí)不間斷給藥第76結(jié)果達(dá)貝?（阿加曲班注射液）治療后較治療前NIHSS評(píng)分顯著降低(P<0.01)。成對(duì)樣本統(tǒng)計(jì)量均值標(biāo)準(zhǔn)差均值的標(biāo)準(zhǔn)誤用藥前NIHSS總分7.523.8930.365用藥后NIHSS總分5.116.2040.581結(jié)果達(dá)貝?（阿加曲班注射液）治療后較治療前NIHSS評(píng)分77有效性評(píng)價(jià)達(dá)貝?（阿加曲班注射液）治療后較治療前mRS評(píng)分分布發(fā)生變化，患者自理能力明顯改善(P<0.01)。有效性評(píng)價(jià)達(dá)貝?（阿加曲班注射液）治療后較治療前mRS評(píng)分分78安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)過程中，應(yīng)用達(dá)貝?（阿加曲班注射液）未發(fā)生出血性腦梗死和腦出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。不良反應(yīng)例數(shù)百分率（%）血尿21.7血紅蛋白降低10.8惡心10.8合計(jì)43.4安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)過程中，應(yīng)用達(dá)貝?（阿加曲班注射液）未發(fā)生出血79用藥前與用藥后NIHSS、mRS評(píng)分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩者均顯著降低。結(jié)果顯示達(dá)貝對(duì)急性缺血性腦卒中患者具有良好療效。結(jié)論試驗(yàn)過程中未發(fā)生出血性腦梗死和腦出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。達(dá)貝用于治療急性缺血性腦卒中是安全的。用藥前與用藥后NI