醫(yī)學(xué)腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成專題培訓(xùn)課課件

腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成1血管生成與腫瘤生物學(xué)行為血管生成與腫瘤生物學(xué)行為2腫瘤生長依賴于新生血管形成

1971年，F(xiàn)olkman腫瘤生長兩階段

血管前期血管期腫瘤生長依賴于新生血管形成1971年，F(xiàn)olkman3

4血管生成——腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵步驟MVD與腫瘤惡性表型密切相關(guān)新生血管為腫瘤細(xì)胞提供轉(zhuǎn)移通道血管壁結(jié)構(gòu)不完整加快淋巴回流MVD成為預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)

血管生成——腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵步驟MVD與腫瘤惡性表型密切相關(guān)5Tumormicrovasculatureisinefficient,chaoticandleakyNormalTumorTumormicrovasculatureisinef6

7

腫瘤新生血管生成機(jī)制腫瘤新生血管生成機(jī)制8

9

10腫瘤生長缺氧VEGFHIF-1血管通透性內(nèi)皮細(xì)胞活化增殖纖維蛋白膠原滲出血管生成腫瘤持續(xù)生長癌基因活化和/或抑癌基因失活腫瘤新血管生成觸發(fā)機(jī)制腫瘤生長缺氧VEGFHIF-1血管通透性內(nèi)皮細(xì)胞活化增殖11Cancer-AssociatedGenesimplicatedinTumorAgiogenesis

GeneEffectrasVEGFbFGFTSP-1scrVEGFerbB2/HER2VEGFTSP-1EGFRVEGFIL-8bFGFHPV16VEGFbcr-ablVEGFn-myc,c-mycVEGFTSP-1p53VEGFTSP-1PTENVEGFvHLVEGFp16VEGFCancer-AssociatedGenesimplic12Angiogenesis:ABalancedProcessActivatorsVEGFbFGFAngiopoietinMatrixmetalloproteinaseCOX-2IntegrinsNitricoxideAndrogensandestrogensTGF-OthersInhibitorsThrombospondin-1AngiostatinEndostatinINF-,,andPlateletfactor4fragmentSPARCfragmentTIMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthersSPARC=Secretedprotein,AcidicandRichinCysteineAngiogenesis:ABalancedProce13促血管生成因子

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子堿性成纖維細(xì)胞生長因子血管生成素其他：MMP、PDGF、TGF、TNF-、HGF等促血管生成因子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子14血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子

VEGF5種異構(gòu)體3種酪氨酸激酶受體促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖增高血管通透性患者血清和尿液VEGF水平是判斷部分腫瘤預(yù)后可靠指標(biāo)

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子

VEGF5種異構(gòu)體15醫(yī)學(xué)腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成專題培訓(xùn)課課件16

17VEGFReceptorsareVariably

UbiquituousReceptorcelltypeVEGFR-1ActivatedvascularendothelialcellsDendriticcellsHematopoieticstemcells(HSCs)GlomerularendothelialcellsTumorcellsVEGFR-2vascularendothelialcellscirculatingendothelialprecursorsDendriticcellsTumorcellsVEGFR-3LymphaticendothelialcellsVEGFReceptorsareVariably

U18

19

VEGF:ACentralMediatorofTumorAngiogenesis

20

21醫(yī)學(xué)腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成專題培訓(xùn)課課件22醫(yī)學(xué)腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成專題培訓(xùn)課課件23堿性成纖維細(xì)胞生長因子

bFGF155個(gè)氨基酸，18Kd誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞增殖分化影響內(nèi)皮細(xì)胞遷移，促進(jìn)管腔形成刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌膠原酶腦腫瘤患者腦脊液bFGF水平是判斷預(yù)后的有效指標(biāo)堿性成纖維細(xì)胞生長因子

bFGF155個(gè)氨基酸，18Kd24血管生成素

Ang4個(gè)成員：Ang1-42種受體：Tie-1和Tie-2(TEK)在血管重建和穩(wěn)定中起關(guān)鍵作用血管生成素

Ang4個(gè)成員：Ang1-425VEGF、Ang-1、Ang-2

決定血管形成方向高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡血管增生高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2

血管成熟低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2

血管退化VEGF、Ang-1、Ang-2

決定血管形成方向26proliferationandformationofprimitivevenousplexusstabilizationofthecapillaryVEGFAng-1Ang-2VEGFRAngreceptorlossofVEGFandvesseldeath

destabilizationwithlossofAng-1andgainofAng-2proliferationstabilizationVEG27血管生成抑制因子血管抑素內(nèi)皮抑素其他：TIMP、PF-4、IL－12、TSP－1等血管生成抑制因子血管抑素28血管抑素

angiostatin纖溶酶原水解產(chǎn)物38kD,350個(gè)氨基酸Kringle區(qū)是關(guān)鍵結(jié)構(gòu)血管抑素

angiostatin纖溶酶原水解產(chǎn)物29StructureofhumanplasminogenStructureofhumanplasminogen30StructureofangiostatinK1–4StructureofangiostatinK1–431Structureofangiostatin4:5Structureofangiostatin4:532作用機(jī)制抑制ATP合成酶活性抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶的活化,抑制遷移抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制纖溶酶活性,阻止內(nèi)皮細(xì)胞遷移誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡抑制血管生成素的產(chǎn)生作用機(jī)制33內(nèi)皮抑素

endostatin膠原XⅧC末端酶切產(chǎn)物20kD,184個(gè)氨基酸作用機(jī)制尚不清楚,可能包括抑制Bcl-2和Bcl-X2表達(dá)，誘導(dǎo)凋亡抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶活化,抑制遷移抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖

內(nèi)皮抑素

endostatin膠原XⅧC末端酶切產(chǎn)物34

抗腫瘤血管生成基因治療抗腫瘤血管生成基因治療35

36

37Theangiogenesiscascade

Theangiogenesiscascade

38EC:endothelialcellTC:tumorcellPC:parentalcapillaryNC:newcapillarySitesofactionofantiangiogenicchemotherapeuticagentsEC:endothelialcellTC:t39抗血管生成VS細(xì)胞毒藥物毒性低腫瘤內(nèi)血管不成熟，對藥物敏感放大效應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞遺傳性狀穩(wěn)定,耐藥機(jī)會少200余種抗血管生成藥物在研究，40余種進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段

抗血管生成VS細(xì)胞毒藥物毒性低40

41Anti-VEGFRxforLiverMetastasesAnti-VEGFRxforLiverMetasta42醫(yī)學(xué)腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成專題培訓(xùn)課課件43醫(yī)學(xué)腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成專題培訓(xùn)課課件44理想的抗腫瘤血管生成治療半衰期或作用時(shí)間足夠長作用廣泛，對不同類型腫瘤有效不干擾正常生理性血管生成理想的抗腫瘤血管生成治療半衰期或作用時(shí)間足夠長45基因治療——

抗腫瘤血管生成治療的飛躍局部表達(dá)高濃度抗血管生成蛋白，療效好血循環(huán)中藥物濃度較低，干擾正常生理性血管生成的風(fēng)險(xiǎn)小“旁觀者”效應(yīng)作用持久，避免經(jīng)常注射外源性藥物具備可調(diào)控性基因治療——

抗腫瘤血管生成治療的飛躍局部表達(dá)高濃度抗血管生46抗腫瘤血管生成基因治療應(yīng)用

抑制促血管生成因子的表達(dá)導(dǎo)入反義基因調(diào)控癌基因/抑癌基因增強(qiáng)血管生成抑制因子的表達(dá)導(dǎo)入抑制因子基因抑癌基因增強(qiáng)抑制因子表達(dá)

阻斷促血管生成因子作用通路阻斷VEGF作用通路阻斷Tie-2受體途徑抗腫瘤血管生成基因治療應(yīng)用抑制促血管生成因子的表達(dá)47存在的問題與挑戰(zhàn)

人血管生成機(jī)制有待進(jìn)一步闡明需要探索抗血管生成藥物OBD缺乏理想評價(jià)藥物活性的生物學(xué)標(biāo)志目前基因轉(zhuǎn)染的載體不理想如何合理聯(lián)合應(yīng)用傳統(tǒng)化療、放療及免疫治療，有待進(jìn)一步探索存在的問題與挑戰(zhàn)人血管生成機(jī)制有待進(jìn)一步闡明48醫(yī)學(xué)腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成專題培訓(xùn)課課件49總結(jié)血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟血管生成分子機(jī)制研究取得巨大進(jìn)展抗血管生成治療，尤其與基因治療相結(jié)合，是抗腫瘤治療新視野，具有顯著的優(yōu)點(diǎn)和廣闊的應(yīng)用前景抗血管生成基因治療仍停留在實(shí)驗(yàn)室水平，面臨著許多問題和挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步深入研究和探討總結(jié)血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟50Thankyou!Thankyou!51腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成52血管生成與腫瘤生物學(xué)行為血管生成與腫瘤生物學(xué)行為53腫瘤生長依賴于新生血管形成

1971年，F(xiàn)olkman腫瘤生長兩階段

血管前期血管期腫瘤生長依賴于新生血管形成1971年，F(xiàn)olkman54

55血管生成——腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵步驟MVD與腫瘤惡性表型密切相關(guān)新生血管為腫瘤細(xì)胞提供轉(zhuǎn)移通道血管壁結(jié)構(gòu)不完整加快淋巴回流MVD成為預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)

血管生成——腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵步驟MVD與腫瘤惡性表型密切相關(guān)56Tumormicrovasculatureisinefficient,chaoticandleakyNormalTumorTumormicrovasculatureisinef57

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腫瘤新生血管生成機(jī)制腫瘤新生血管生成機(jī)制59

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61腫瘤生長缺氧VEGFHIF-1血管通透性內(nèi)皮細(xì)胞活化增殖纖維蛋白膠原滲出血管生成腫瘤持續(xù)生長癌基因活化和/或抑癌基因失活腫瘤新血管生成觸發(fā)機(jī)制腫瘤生長缺氧VEGFHIF-1血管通透性內(nèi)皮細(xì)胞活化增殖62Cancer-AssociatedGenesimplicatedinTumorAgiogenesis

GeneEffectrasVEGFbFGFTSP-1scrVEGFerbB2/HER2VEGFTSP-1EGFRVEGFIL-8bFGFHPV16VEGFbcr-ablVEGFn-myc,c-mycVEGFTSP-1p53VEGFTSP-1PTENVEGFvHLVEGFp16VEGFCancer-AssociatedGenesimplic63Angiogenesis:ABalancedProcessActivatorsVEGFbFGFAngiopoietinMatrixmetalloproteinaseCOX-2IntegrinsNitricoxideAndrogensandestrogensTGF-OthersInhibitorsThrombospondin-1AngiostatinEndostatinINF-,,andPlateletfactor4fragmentSPARCfragmentTIMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthersSPARC=Secretedprotein,AcidicandRichinCysteineAngiogenesis:ABalancedProce64促血管生成因子

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子堿性成纖維細(xì)胞生長因子血管生成素其他：MMP、PDGF、TGF、TNF-、HGF等促血管生成因子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子65血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子

VEGF5種異構(gòu)體3種酪氨酸激酶受體促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖增高血管通透性患者血清和尿液VEGF水平是判斷部分腫瘤預(yù)后可靠指標(biāo)

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子

VEGF5種異構(gòu)體66醫(yī)學(xué)腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成專題培訓(xùn)課課件67

68VEGFReceptorsareVariably

UbiquituousReceptorcelltypeVEGFR-1ActivatedvascularendothelialcellsDendriticcellsHematopoieticstemcells(HSCs)GlomerularendothelialcellsTumorcellsVEGFR-2vascularendothelialcellscirculatingendothelialprecursorsDendriticcellsTumorcellsVEGFR-3LymphaticendothelialcellsVEGFReceptorsareVariably

U69

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VEGF:ACentralMediatorofTumorAngiogenesis

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72醫(yī)學(xué)腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成專題培訓(xùn)課課件73醫(yī)學(xué)腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成專題培訓(xùn)課課件74堿性成纖維細(xì)胞生長因子

bFGF155個(gè)氨基酸，18Kd誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞增殖分化影響內(nèi)皮細(xì)胞遷移，促進(jìn)管腔形成刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌膠原酶腦腫瘤患者腦脊液bFGF水平是判斷預(yù)后的有效指標(biāo)堿性成纖維細(xì)胞生長因子

bFGF155個(gè)氨基酸，18Kd75血管生成素

Ang4個(gè)成員：Ang1-42種受體：Tie-1和Tie-2(TEK)在血管重建和穩(wěn)定中起關(guān)鍵作用血管生成素

Ang4個(gè)成員：Ang1-476VEGF、Ang-1、Ang-2

決定血管形成方向高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡血管增生高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2

血管成熟低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2

血管退化VEGF、Ang-1、Ang-2

決定血管形成方向77proliferationandformationofprimitivevenousplexusstabilizationofthecapillaryVEGFAng-1Ang-2VEGFRAngreceptorlossofVEGFandvesseldeath

destabilizationwithlossofAng-1andgainofAng-2proliferationstabilizationVEG78血管生成抑制因子血管抑素內(nèi)皮抑素其他：TIMP、PF-4、IL－12、TSP－1等血管生成抑制因子血管抑素79血管抑素

angiostatin纖溶酶原水解產(chǎn)物38kD,350個(gè)氨基酸Kringle區(qū)是關(guān)鍵結(jié)構(gòu)血管抑素

angiostatin纖溶酶原水解產(chǎn)物80StructureofhumanplasminogenStructureofhumanplasminogen81StructureofangiostatinK1–4StructureofangiostatinK1–482Structureofangiostatin4:5Structureofangiostatin4:583作用機(jī)制抑制ATP合成酶活性抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶的活化,抑制遷移抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制纖溶酶活性,阻止內(nèi)皮細(xì)胞遷移誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡抑制血管生成素的產(chǎn)生作用機(jī)制84內(nèi)皮抑素

endostatin膠原XⅧC末端酶切產(chǎn)物20kD,184個(gè)氨基酸作用機(jī)制尚不清楚,可能包括抑制Bcl-2和Bcl-X2表達(dá)，誘導(dǎo)凋亡抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶活化,抑制遷移抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖

內(nèi)皮抑素

endostatin膠原XⅧC末端酶切產(chǎn)物85

抗腫瘤血管生成基因治療抗腫瘤血管生成基因治療86

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88Theangiogenesiscascade

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