TKI耐藥后的治療策略課件

2013ASCO：TKI耐藥后的治療策略進展王秀問山東大學(xué)齊魯醫(yī)院2013ASCO：TKI耐藥后的治療策略進展王秀問內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式TKI獲得性耐藥的機制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式TKI獲得性耐藥的臨床定義EGFR-TKI耐藥應(yīng)滿足以下條件：既往接受EGFRTKI單藥的治療存在EGFR敏感突變

或EGFR-TKI治療客觀獲益疾病進展(RECIST標準)JackmanDMetal;JClinOncol.2010;28(2):357-60.腫瘤評價SD(大于6個月)腫瘤評價CR或PRTKI獲得性耐藥的臨床定義EGFR-TKI耐藥應(yīng)滿足以下條件晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI

臨床失敗模式與后續(xù)管理YangJJ,

etal.LungCancer.2013;79(1):33-39.分組因素研究人群研究患者120例常規(guī)患者107例III/IV期NSCLC患者(N=227)疾病控制時間-疾病控制持續(xù)時間腫瘤負荷演變-靶病灶VDI(負荷倍增時間)-非靶病灶評分(1-4分)：原有病灶、胸腔內(nèi)新發(fā)、胸腔外新發(fā)、新發(fā)惡性胸水，任一進展記為1分臨床癥狀6項-0分：無癥狀-1分：癥狀穩(wěn)定-2分：任一癥狀惡化或新發(fā)晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI

臨床失敗模式與后續(xù)管理Ya三種臨床失敗模式Y(jié)angJJ,

etal.LungCancer.2013;79(1):33-39.爆發(fā)進展緩慢進展局部進展疾病控制≥3個月與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加癥狀評分達到2疾病控制≥6個月與以往評估相比，腫瘤負荷輕微增加癥狀評分達到1疾病控制≥3個月孤立性顱外進展或顱內(nèi)進展癥狀評分達到157.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)三種臨床失敗模式Y(jié)angJJ,

etal.LungC不同失敗模式的生存分析YangJJ,

etal.LungCancer.2013;79(1):33-39.N中位(月)P爆發(fā)1309.3緩慢4212.90.007局部559.2N中位P爆發(fā)13017.1緩慢4239.4<0001局部5523.101020304050020406080100020406080100020406080100時間(月)時間(月)無進展生存率總生存率總生存率(%)無進展生存率(%)不同失敗模式的生存分析YangJJ,

etal.Lun8078：EGFR突變的晚期NSCLC

EGFR-TKI治療期間RECISTPD的進展模式回顧性評估以下指標：EGFRTKI初始療效進展部位進展特點(單發(fā)或多發(fā)病變)RECISTPD時患者狀態(tài)進展后生存(PPS)基線特征：96例(92%)患者為主要的EGFR突變(外顯子19缺失和L858R)49例(47%)接受EGFRTKI一線治療EGFR突變晚期NSCLC(N=160)EGFRTKI治療(吉非替尼/厄洛替尼)104例經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)RECISTPD*厄洛替尼或吉非替尼EGFRTKI初始療效N=104ORR69%中位PFS

(月)8.2YoshidaT,etal.2013ASCOAbstract8078.8078：EGFR突變的晚期NSCLC

EGFR-TKI治療進展部位N=104(%)孤立性CNS16孤立性骨骼7孤立性肺部12全身65進展病變數(shù)(%)孤立性進展23多發(fā)進展77RECISTPD時患者狀態(tài)(%)無癥狀58有癥狀42中位PPS(月)10.68078：EGFR突變的晚期NSCLC

EGFR-TKI治療期間RECISTPD的進展模式RECISTPD后治療情況N,(%)繼續(xù)EGFRTKI40(38%)轉(zhuǎn)為細胞毒藥物25(24%)最佳支持治療39(38%)10例(10%)接受針對孤立性進展部位的局部放療(腦6;骨3;肺部1)，其中8例繼續(xù)EGFR-TKI多因素分析發(fā)現(xiàn)，RECISTPD時無癥狀或孤立性進展病變與PPS較長相關(guān)無癥狀：HR0.34,95%CI0.19-0.58,P<0.001孤立性進展病變：HR0.39,95%CI0.16-83,P=0.013結(jié)論：EGFR突變晚期NSCLC患者EGFRTKIs治療期間RECISTPD進展模式差異很大，有必要對RECISTPD時進展模式與RECISTPD后臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性進行進一步的研究。YoshidaT,etal.2013ASCOAbstract8078.進展部位N=104(%)孤立性CNS16孤立性骨骼7孤立性肺內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式TKI獲得性耐藥的機制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式TKI耐藥后重復(fù)活檢，尋找耐藥機制SequistLV,etal.SciTranslMed2011;3(75);AdaptedfromSequistLV,etal.2012ASCO.同時有EGFR擴增機制不明SCLC轉(zhuǎn)化T790MTKI耐藥后重復(fù)活檢，尋找耐藥機制SequistLV,e8065：TKI耐藥患者再次活檢的回顧性分析患者(N=63)：EGFR突變或TKI療效持續(xù)>24周；可獲得TKI治療前后活檢數(shù)據(jù)化療：TKI治療前一/二/三線化療：38%/10%/3%；TKI治療后一/二/三/五線治療：13%/11%/3%/2%后TKI外顯子1921T790M+19T790M+212018+20SCLC+19KRAS無惡性細胞無突變不可能總1913017010102203621050300000008前NOS00120000000318+2000000100000118+21000000010001T790M+21000100000001無突變000000001113不可能001000000001未進行304100000109總165237111134163KuiperJL,etal.2013ASCOAbstract8065.8065：TKI耐藥患者再次活檢的回顧性分析患者(N=638065：TKI耐藥患者再次活檢的回顧性分析TKI治療的中位PFS：12.3個月，ORR：61.9%47.6%的患者出現(xiàn)T790M突變1例起初為外顯子19外顯子缺失，但轉(zhuǎn)化為SCLC1例TKI治療前為外顯子18+外顯子21突變，治療后變?yōu)镵RAS突變結(jié)論：T790M突變率與既往報告結(jié)果一致轉(zhuǎn)為SCLC的患者比例低于既往報告2例患者TKI治療后不再為初始突變TKI耐藥患者再次活檢提供了關(guān)于腫瘤動態(tài)特征的重要信息，對于特定患者的管理具有意義KuiperJL,etal.2013ASCOAbstract8065.8065：TKI耐藥患者再次活檢的回顧性分析TKI治療的中位11010：EGFR-TKI獲得性耐藥的綜合基因組分析從11例EGFR突變NSCLC患者中獲取厄洛替尼敏感性和耐藥性腫瘤的FFPE活檢標本從所有腫瘤和相應(yīng)正常組織標本中提取DNA，進行全外顯子組測序從所有腫瘤標本中提取RNA，進行全轉(zhuǎn)錄組測序已知耐藥驅(qū)動基因包括MET和AXLNSCLC中再突變包括ALK,STK11已確定的胚胎干細胞標簽的組成成分包括Nanog,Oct4,Sox2,c-Myc靶點神經(jīng)元譜系特異性調(diào)節(jié)因子包括NTRK3,NRCAM,ALK,LRP4上調(diào)基因天然免疫和獲得性免疫的組成成分包括HLA-A,-B,DQ,CD40調(diào)控生存信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的磷酸酶包括PTEN,PTPRD促凋亡成分包括BNIP3L,IKIP下調(diào)基因WeissmanJS,etal.2013ASCOAbstract11010.11010：EGFR-TKI獲得性耐藥的綜合基因組分析從111010：EGFR-TKI獲得性耐藥的綜合基因組分析本研究：證實了全基因組分析在NSCLC患者靶向治療的臨床管理中具可行性和實用性發(fā)現(xiàn)了厄洛替尼獲得性耐藥的NSCLC患者中已知和新的分子生物標志物揭示了在NSCLC患者中調(diào)控干細胞和神經(jīng)元表型以及免疫逃逸的基因活動在厄洛替尼獲得性耐藥中具重要作用，而這一作用以往卻被忽略了使我們深入了解了NSCLC逃逸EGFR基因抑制的分子發(fā)病機制研究者正在NSCLC患者中另外開展一項前瞻性觀察研究WeissmanJS,etal.2013ASCOAbstract11010.11010：EGFR-TKI獲得性耐藥的綜合基因組分析本8047：EGFR獲得性耐藥的EGFR突變

肺腺癌中HER2擴增發(fā)生率獲得性耐藥性產(chǎn)生時，31例患者保持初始EGFR突變16例產(chǎn)生了EGFRT790M耐藥突變，其中5例明顯EGFR擴增4例產(chǎn)生了MET擴增3例被診斷為SCLC4例(13%)HER2擴增，順鉑+培美曲塞治療后腫瘤迅速縮小，mOS5個月，皆為EGFRT790M陰性肺腺癌患者(N=41)EGFR外顯子19或21突變男20；中位年齡55歲TKI一線治療ORR:75%mTTP:12個月組織活檢復(fù)查組織學(xué)樣本以確認診斷FISH：EGFR，MET和HER2擴增DNA測序檢測EGFR突變進展結(jié)論：對于EGFR-TKI獲得性耐藥患者，HER2擴增定義了一個預(yù)后更差，進展快速的臨床亞組目前的數(shù)據(jù)顯示阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療HER2擴增的獲得性耐藥的患者有效令人矚目AltavillaG,etal.2013ASCOAbstract8047.8047：EGFR獲得性耐藥的EGFR突變

肺腺癌中HER211113：cMET/ErbB3激活和過表達

在EGFR-TKI耐藥過程中的作用NSCLC

(N=44)EGFR-TKI治療收集細針穿刺或胸腔積液樣本評估EGFR和其他受體酪氨酸激酶(RTKs，例如ErbB2,ErbB3,cMET,IGF1R,ALK等)，和下游AKT和MAPK通路蛋白的表達和激活研究目的：1)根據(jù)RTK和通路蛋白的表達/激活比較ORR2)評價EGFR-TKI治療期間RTK和通路蛋白的調(diào)節(jié)3)在接受EGFR-TKI治療的患者中，評估EGFR基因突變的激活和RTK激活的相關(guān)性RTK=絡(luò)氨酸激酶E/M-指數(shù)>E/M-指數(shù)(n)/<E/M-指數(shù)(n)mPFS(月)P值10010/1912.2/50.0548011/1812.2/50.0266014/1511.2/1.10.00014019/109.8/1.10.0012025/46.1/0.10.018AhnMJ,etal.2013ASCOAbstract11113.11113：cMET/ErbB3激活和過表達

在EGFR-11113：cMET/ErbB3激活和過表達

在EGFR-TKI耐藥過程中的作用大部分患者EGFR過表達，未過表達患者可測定顯著水平cMET和ErbB3變化無論EGFR突變狀態(tài)如何，EGFR/Cmet（E/M-指數(shù)）相對高的患者PFS更好隨著cMET參與的程度越高（或E/M越低），NSCLC的臨床結(jié)果越差PFS越短(<8個月)的患者總體和磷酸化ErbB3水平(陽性率67%vs.27%)顯著高于PFS越長(>8個月)的患者結(jié)論：cMET和ErbB3在NSCLC患者對EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥過程中具有重要作用E/M指數(shù)及其活化可作為選擇EGFR抑制劑和cMET抑制劑的預(yù)測標志物，但還需要前瞻性臨床研究的驗證AhnMJ,etal.2013ASCOAbstract11113.11113：cMET/ErbB3激活和過表達

在EGFR-內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式TKI獲得性耐藥的機制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式新藥化療持續(xù)EGFRTKI+化療獲得性耐藥的治療策略局部治療放療，手術(shù)T790M突變Met擴增PIK3CASCLCHER2擴增MAPK1擴增AXL表達CheungHWetalCancerDiscovery2011.EtcanetalCancerDiscovery2012.TakezawaetalCancerDiscovery2012.

ZhangetalNatureGenetics2012.EGFR突變型

NSCLC耐藥EGFRTKIT790MMET擴增HGF過表達

其他T790M不可逆EGFR-TKI突變特異性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他抗HGFAB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑制劑新藥化療持續(xù)EGFRTKI獲得性耐藥的治療策略局部治療T79獲得性耐藥的局部治療：MSKCC經(jīng)驗184顱外PD患者(7+年)中，18例接受局部治療排除CNSPD自局部治療時間中位TTP：10個月中位至新的全身治療時間：22個月中位OS：41個月局部治療方法N=18肺15射頻消融(RFA)2放療2肺葉切除7楔形切除1全肺切除3淋巴結(jié)放療(縱隔/鎖骨上)1腎上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600時間(月)時間(月)無進展生存率總生存率PFS(%)OS(%)YuHA,etal.2012ASCOAbstract7527.獲得性耐藥的局部治療：MSKCC經(jīng)驗184顱外PD患者(局部治療聯(lián)合TKI治療研究結(jié)果38例ALK+患者，28例(74%)進展中位PFS1=9.0個月27例EGFR突變患者，23例(85%)進展中位PFS1=13.8個月所有患者中位PFS1=10.3個月51例進展患者中，25例適合局部治療并繼續(xù)原靶向治療PFS1:9.8mPFS1+PFS2:9.8m+6.2m0255075100061218243036時間(月)PFS(%)首先進展部位NPFS1(95%CI)PFS2(95%CI)CNS和/或eCNS259.8個月8.8–13.86.2個月3.7–8.0WeickhardtAJ,

etal.JThoracOncol2012;7(12):1807-1814.來自科羅拉多大學(xué)的65例致癌基因驅(qū)動患者

(EGFR突變或ALK陽性)；所有患者接受EGFRTKI或克唑替尼PFS1定義為進展<4個部位，所有侵犯部位均給予局部消融治療和持續(xù)TKI治療PFS2定義為自局部治療起至二次進展的時間局部治療聯(lián)合TKI治療研究結(jié)果PFS1:9.8mPFS1EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療日本一項回顧性分析134例EGFR基因突變患者外顯子19缺失突變/L858R突變：71/63易瑞沙初始治療的中位PFS：9.5(95%CI=7.9-11.1)個月易瑞沙治療PD后的中位生存時間14.3(95%CI=11.7-16.9)個月PD后中位易瑞沙治療時間3.2個月AsamiK,etal.LungCancer2013;79:276-282.易瑞沙組短期<3M

(n=66)長期≥3M

(n=68)P值PD前：CR/PR44(67%)31(46%)0.01出現(xiàn)PD時

PFS9個月49(74%)58(85%)0.11ECOGPS0-125(38%)49(72%)<0.001既往評估病灶進展23(35%)42(62%)0.002PD后：后續(xù)治療44(67%)31(46%)0.01EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療日本一項回顧性分析13EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療由于許多因素對生存期都將產(chǎn)生影響，因此采用Cox成比例風(fēng)險模型對預(yù)后因素進行了多因素分析，以評估與進展后生存最相關(guān)的因素獨立預(yù)后因素包括：良好的PS(0-1)與更長時間的治療6例患者再次活檢，其中4例易瑞沙再次治療后PFS>9個月，無繼發(fā)EGFRT790M；另2例易瑞沙再次治療后PFS<9個月，有繼發(fā)EGFRT790M突變從另2例PFS<9個月的患者中提取腦脊液，后續(xù)給予厄洛替尼并在2周內(nèi)獲得PR，沒有檢測到EGFRT790M突變易瑞沙組P值HR95%CIECOGPS0.0480.60.36-0.99PFS9個月0.270.80.5-1.2既往評估病灶進展0.020.60.39-0.92易瑞沙長期治療組<0.0010.40.25-0.61AsamiK,etal.LungCancer2013;79:276-282.EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療由于許多因素對生存期都耐藥后持續(xù)TKI之外的其他選擇OxnardGR,etal;ClinCancerRes2011;17:5530-5537.EGFR突變腫瘤TKI進展“獲得性耐藥”化療，無TKI無TKI重新生長化療+TKI再次TKI“重新緩解”Re-challenge耐藥后持續(xù)TKI之外的其他選擇OxnardGR,etaEGFR-TKI耐藥后再次TKI治療NambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.1008060402000200400600800100012001400時間(天)吉非替尼再挑戰(zhàn)(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑戰(zhàn)(n=270)：中位774天P0.001OS(%)再次TKI治療：OS入組標準：在2010年10月前診斷并在2002年7月后接受吉非替尼治療的日本患者體力狀況(PS)0-2分吉非替尼治療得到PR、CR或長期SD(6個月以上)沒有接受過根治性外科手術(shù)或放射治療主要目的：評估治療策略對總生存(OS)的影響EGFR-TKI耐藥后再次TKI治療NambaY,et吉非替尼再次治療OS的COX分析NambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.單變量分析多變量分析點估計值95%CIP值點估計值95%CIP值下限上限下限上限性別女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年齡51~60/~500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.026961~70/~500.9450.5831.5310.9360.5701.53971~80/~501.2800.7752.1151.2270.7302.06481~/~501.4800.6733.2542.0870.9364.652組織學(xué)腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS連續(xù)值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸煙狀態(tài)連續(xù)值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次給予吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002PD后繼續(xù)吉非替尼是/否0.7260.5380.9800.03650.8080.5891.1100.1886吉非替尼再次治療OS的COX分析NambaY,etalR培美曲塞/多西他賽(n=24)

培美曲塞/多西他賽+厄洛替尼(n=22)進展性NSCLC(N=46)既往厄洛替尼治療臨床獲益>12周8114：EGFR-TKI敏感NSCLC

進展后比較化療厄洛替尼的隨機II期研究主要終點：PFS研究假設(shè)：厄洛替尼可延長PFS，從對照組的3個月延長至4.5個月由于入組緩慢，研究早期中止兩組基線特征分布均衡，但化療組女性更多(P=0.075)化療(n=24)化療+厄洛替尼(n=22)P值中位PFS(月)5.44.60.569中位OS(月)18.714.70.295EGFRM+(n=17)(n=14)6個月PFS(%)3932HalmosB,etal.2013ASCOAbstract8114.R培美曲塞/多西他賽(n=24)培美曲塞/多西他賽+厄洛8114：EGFR-TKI敏感NSCLC

進展后比較化療厄洛替尼的隨機II期研究多因素分析顯示女性對OS有影響(HR=0.1)，但對PFS無影響(HR=0.49)39例患者可檢測EGFR狀態(tài)，兩組的PFS與OS均無顯著性差異化療+厄洛替尼組的毒性多于化療組致死性毒性：化療+厄洛替尼組2例；化療組1例3/4級不良事件：化療+厄洛替尼組24例；化療組7例結(jié)論：與單純化療相比，化療聯(lián)合厄洛替尼治療既往厄洛替尼獲益但進展的患者無額外獲益，聯(lián)合組毒性顯著更多HalmosB,etal.2013ASCOAbstract8114.8114：EGFR-TKI敏感NSCLC

進展后比較化療厄內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式TKI獲得性耐藥的機制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式8107：Buparlisib(BKM120)聯(lián)合吉非替尼治療

EGFR-TKI耐藥NSCLC的IB期研究TanDSW,etal.2013ASCOAbstract8107.A型病例：吉非替尼進展B型病例：入組前非吉非替尼進展，2周吉非替尼導(dǎo)入期EGFR-TKI耐藥NSCLC(N=15)劑量水平BKM120吉非替尼n180mgOM250mg62100mgOM250mg6380mg5don/2doff250mg33個治療劑量入組患者包括8107：Buparlisib(BKM120)聯(lián)合吉非替尼治8107：Buparlisib聯(lián)合吉非替尼治療

EGFR-TKI耐藥NSCLC的IB期研究DLT&RP2D：劑量限制性毒性為3級腹瀉與乏力推薦用于II期研究的劑量為BKM80mg/d+吉非替尼250mg/d連續(xù)給藥治療前的活檢：T790M突變：50%(6/12)cMET擴增(>5個拷貝數(shù))：44%(4/9)PIK3CA突變：0/12PTEN缺失：0/11Buparlisib是一種泛I類PI3K抑制劑；R2PD=推薦II期研究的劑量TanDSW,etal.2013ASCOAbstract8107.8107：Buparlisib聯(lián)合吉非替尼治療

EGFR-T8107：Buparlisib聯(lián)合吉非替尼治療

EGFR-TKI耐藥NSCLC的IB期研究中位PFS：2.8(2.3-8.1)個月Buparlisib是一種泛I類PI3K抑制劑TanDSW,etal.2013ASCOAbstract8107.治療持續(xù)時間；最佳療效結(jié)論：研究推薦推薦劑量為吉非替尼250mg和BKM80mg每日給藥方案研究確認40%的患者出現(xiàn)代謝活性降低(>25%SUVmax)在攜帶T790M突變和c-MET突變的TKI耐藥NSCLC患者中僅觀察到輕微緩解常見不良事件包括皮疹、腹瀉和乏力6(B)9(A)5(A)1(B)12(B)16(A)17(B)13(A)10(A)11(A)2(B)8(A)18(A)7(A)50100150200250300350400450PFS(月)患者(方案)PDNESD仍在治療PR8107：Buparlisib聯(lián)合吉非替尼治療

EGFR-T8110：阿法替尼/西妥昔單抗/厄洛替尼在厄洛替尼

獲得性耐藥患者衍生移植瘤模型中的不同作用厄洛替尼獲得性耐藥移植瘤模型LG703植入小鼠阿法替尼

20mg/kgqdN=12，共3周厄洛替尼50mg/kgqdN=12，共3周西妥昔單抗10mg/kg兩次/周；N=12，共3周西妥昔單抗10mg/kg每周2次iv+阿法替尼

20mg/kgqdN=12，共3周75天監(jiān)測期空白對照RMarkPC,etal.2013ASCOAbstract8110.8110：阿法替尼/西妥昔單抗/厄洛替尼在厄洛替尼

獲得性耐8110：阿法替尼/西妥昔單抗/厄洛替尼在厄洛替尼

獲得性耐藥患者衍生移植瘤模型中的不同作用21天治療期間，阿法替尼、西妥昔單抗、阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗三組均出現(xiàn)完全緩解，然而厄洛替尼治療出現(xiàn)暫時生長延緩?fù)Ｋ幒?，厄洛替尼組進展快速，阿法替尼治療組2周內(nèi)進展，西妥昔單抗和阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗組仍處于完全緩解6小時時，厄洛替尼與阿法替尼組顯著降低EGFR磷酸化水平以及AKT1/2、ERK1、p38a、RSK1和p70S6K水平24小時時，厄洛替尼組腫瘤恢復(fù)到基線狀態(tài)，阿法替尼組顯示中度緩解，西妥昔單抗單藥或聯(lián)合阿法替尼對pEGFR的抑制最大，并且持續(xù)抑制所有下游效應(yīng)子結(jié)論：在LG703PDX模型中，西妥昔單抗與西妥昔單抗聯(lián)合阿法替尼治療后出現(xiàn)CR，并對pEGFR和多個下游信號傳導(dǎo)因子有持續(xù)抑制作用相反，厄洛替尼僅表現(xiàn)出暫時的延緩腫瘤生長以及短暫的EGFR通路因子抑制MarkPC,etal.2013ASCOAbstract8110.8110：阿法替尼/西妥昔單抗/厄洛替尼在厄洛替尼

獲得性耐阿法替尼+西妥昔單抗：II期臨床研究JanjigianYY,etal.ASCO2011;Abstract7525.IIIB/IV期肺腺癌接受厄洛替尼>3個月RECIST評價：厄洛替尼治療后PR或CR的患者或EGFR外顯子19或21突變EGFR突變與MET擴增的患者PD后病灶活檢厄洛替尼治療后疾病進展(RECIST)停止厄洛替尼治療2周接受阿法替尼40mg/dPO，治療2周阿法替尼40mgPO每日并聯(lián)合西妥昔單抗每2周靜脈用藥(I期臨床研究的劑量)阿法替尼+西妥昔單抗：II期臨床研究JanjigianEGFR突變狀態(tài)與MTD時的最佳療效JanjigianYY,etal.ASCO2011;Abstract7525.706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基線減小的最大比例(%)T790M+T790M-無突變無價值確認的RR：40%；臨床獲益率：90%EGFR突變狀態(tài)與MTD時的最佳療效JanjigianYY8036：AUY922+厄洛替尼治療EGFR-TKI

獲得性耐藥EGFR突變肺癌的II期研究采用Simonmini-max設(shè)計確定樣本量：I階段：16例(≥2例緩解→II階段)II階段：9例主要終點：8周時ORR基線特征：女18例；中位年齡59歲獲得性耐藥前EGFR-TKI中位治療時間11個月入組時腫瘤再次活檢證實10例患者伴EGFRT790MEGFR突變EGFRTKI治療后獲得性耐藥(n=25)AUY922

(70mg/m2,qw)+厄洛替尼(150mg,p.o.);q28dAUY922是一種HSP90抑制劑JohnsonML,etal.2013ASCOAbstract8036.8036：AUY922+厄洛替尼治療EGFR-TKI

獲8036：AUY922+厄洛替尼治療EGFR-TKI

獲得性耐藥EGFR突變肺癌的II期研究常見不良事件腹瀉、乏力、肌痛、惡心和短暫閃光或夜盲結(jié)論：AUY922+厄洛替尼治療EGFRTKI獲得性耐藥的EGFR突變肺癌患者的耐受性良好，研究達到了主要研究終點；6例患者繼續(xù)治療中。JohnsonML,etal.2013ASCOAbstract8036.*SD持續(xù)至少8周，2例患者在>12周后仍然繼續(xù)參與研究PR患者平均接受了3個周期的治療，所有受試者接受了平均1個周期治療。中位PFS1.15月。OS5.36月。8036：AUY922+厄洛替尼治療EGFR-TKI

獲克服EGFR-TKI耐藥的治療策略(進行中的研究)機制策略臨床研究(例)T790MEGFR抑制劑的聯(lián)合T-790M特異性TKIMET+PI3K抑制劑Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET擴增EGFR+c-MET抑制劑厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼INC280+吉非替尼SCLC轉(zhuǎn)化鉑類/依托泊苷+/-EGFRTKI無PIK3CAEGFR+PI3K抑制劑吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制劑聯(lián)合Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗厄洛替尼+AUY922克服EGFR-TKI耐藥的治療策略(進行中的研究)機制策略謝 謝謝 謝2013ASCO：TKI耐藥后的治療策略進展王秀問山東大學(xué)齊魯醫(yī)院2013ASCO：TKI耐藥后的治療策略進展王秀問內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式TKI獲得性耐藥的機制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式TKI獲得性耐藥的臨床定義EGFR-TKI耐藥應(yīng)滿足以下條件：既往接受EGFRTKI單藥的治療存在EGFR敏感突變

或EGFR-TKI治療客觀獲益疾病進展(RECIST標準)JackmanDMetal;JClinOncol.2010;28(2):357-60.腫瘤評價SD(大于6個月)腫瘤評價CR或PRTKI獲得性耐藥的臨床定義EGFR-TKI耐藥應(yīng)滿足以下條件晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI

臨床失敗模式與后續(xù)管理YangJJ,

etal.LungCancer.2013;79(1):33-39.分組因素研究人群研究患者120例常規(guī)患者107例III/IV期NSCLC患者(N=227)疾病控制時間-疾病控制持續(xù)時間腫瘤負荷演變-靶病灶VDI(負荷倍增時間)-非靶病灶評分(1-4分)：原有病灶、胸腔內(nèi)新發(fā)、胸腔外新發(fā)、新發(fā)惡性胸水，任一進展記為1分臨床癥狀6項-0分：無癥狀-1分：癥狀穩(wěn)定-2分：任一癥狀惡化或新發(fā)晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI

臨床失敗模式與后續(xù)管理Ya三種臨床失敗模式Y(jié)angJJ,

etal.LungCancer.2013;79(1):33-39.爆發(fā)進展緩慢進展局部進展疾病控制≥3個月與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加癥狀評分達到2疾病控制≥6個月與以往評估相比，腫瘤負荷輕微增加癥狀評分達到1疾病控制≥3個月孤立性顱外進展或顱內(nèi)進展癥狀評分達到157.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)三種臨床失敗模式Y(jié)angJJ,

etal.LungC不同失敗模式的生存分析YangJJ,

etal.LungCancer.2013;79(1):33-39.N中位(月)P爆發(fā)1309.3緩慢4212.90.007局部559.2N中位P爆發(fā)13017.1緩慢4239.4<0001局部5523.101020304050020406080100020406080100020406080100時間(月)時間(月)無進展生存率總生存率總生存率(%)無進展生存率(%)不同失敗模式的生存分析YangJJ,

etal.Lun8078：EGFR突變的晚期NSCLC

EGFR-TKI治療期間RECISTPD的進展模式回顧性評估以下指標：EGFRTKI初始療效進展部位進展特點(單發(fā)或多發(fā)病變)RECISTPD時患者狀態(tài)進展后生存(PPS)基線特征：96例(92%)患者為主要的EGFR突變(外顯子19缺失和L858R)49例(47%)接受EGFRTKI一線治療EGFR突變晚期NSCLC(N=160)EGFRTKI治療(吉非替尼/厄洛替尼)104例經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)RECISTPD*厄洛替尼或吉非替尼EGFRTKI初始療效N=104ORR69%中位PFS

(月)8.2YoshidaT,etal.2013ASCOAbstract8078.8078：EGFR突變的晚期NSCLC

EGFR-TKI治療進展部位N=104(%)孤立性CNS16孤立性骨骼7孤立性肺部12全身65進展病變數(shù)(%)孤立性進展23多發(fā)進展77RECISTPD時患者狀態(tài)(%)無癥狀58有癥狀42中位PPS(月)10.68078：EGFR突變的晚期NSCLC

EGFR-TKI治療期間RECISTPD的進展模式RECISTPD后治療情況N,(%)繼續(xù)EGFRTKI40(38%)轉(zhuǎn)為細胞毒藥物25(24%)最佳支持治療39(38%)10例(10%)接受針對孤立性進展部位的局部放療(腦6;骨3;肺部1)，其中8例繼續(xù)EGFR-TKI多因素分析發(fā)現(xiàn)，RECISTPD時無癥狀或孤立性進展病變與PPS較長相關(guān)無癥狀：HR0.34,95%CI0.19-0.58,P<0.001孤立性進展病變：HR0.39,95%CI0.16-83,P=0.013結(jié)論：EGFR突變晚期NSCLC患者EGFRTKIs治療期間RECISTPD進展模式差異很大，有必要對RECISTPD時進展模式與RECISTPD后臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性進行進一步的研究。YoshidaT,etal.2013ASCOAbstract8078.進展部位N=104(%)孤立性CNS16孤立性骨骼7孤立性肺內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式TKI獲得性耐藥的機制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式TKI耐藥后重復(fù)活檢，尋找耐藥機制SequistLV,etal.SciTranslMed2011;3(75);AdaptedfromSequistLV,etal.2012ASCO.同時有EGFR擴增機制不明SCLC轉(zhuǎn)化T790MTKI耐藥后重復(fù)活檢，尋找耐藥機制SequistLV,e8065：TKI耐藥患者再次活檢的回顧性分析患者(N=63)：EGFR突變或TKI療效持續(xù)>24周；可獲得TKI治療前后活檢數(shù)據(jù)化療：TKI治療前一/二/三線化療：38%/10%/3%；TKI治療后一/二/三/五線治療：13%/11%/3%/2%后TKI外顯子1921T790M+19T790M+212018+20SCLC+19KRAS無惡性細胞無突變不可能總1913017010102203621050300000008前NOS00120000000318+2000000100000118+21000000010001T790M+21000100000001無突變000000001113不可能001000000001未進行304100000109總165237111134163KuiperJL,etal.2013ASCOAbstract8065.8065：TKI耐藥患者再次活檢的回顧性分析患者(N=638065：TKI耐藥患者再次活檢的回顧性分析TKI治療的中位PFS：12.3個月，ORR：61.9%47.6%的患者出現(xiàn)T790M突變1例起初為外顯子19外顯子缺失，但轉(zhuǎn)化為SCLC1例TKI治療前為外顯子18+外顯子21突變，治療后變?yōu)镵RAS突變結(jié)論：T790M突變率與既往報告結(jié)果一致轉(zhuǎn)為SCLC的患者比例低于既往報告2例患者TKI治療后不再為初始突變TKI耐藥患者再次活檢提供了關(guān)于腫瘤動態(tài)特征的重要信息，對于特定患者的管理具有意義KuiperJL,etal.2013ASCOAbstract8065.8065：TKI耐藥患者再次活檢的回顧性分析TKI治療的中位11010：EGFR-TKI獲得性耐藥的綜合基因組分析從11例EGFR突變NSCLC患者中獲取厄洛替尼敏感性和耐藥性腫瘤的FFPE活檢標本從所有腫瘤和相應(yīng)正常組織標本中提取DNA，進行全外顯子組測序從所有腫瘤標本中提取RNA，進行全轉(zhuǎn)錄組測序已知耐藥驅(qū)動基因包括MET和AXLNSCLC中再突變包括ALK,STK11已確定的胚胎干細胞標簽的組成成分包括Nanog,Oct4,Sox2,c-Myc靶點神經(jīng)元譜系特異性調(diào)節(jié)因子包括NTRK3,NRCAM,ALK,LRP4上調(diào)基因天然免疫和獲得性免疫的組成成分包括HLA-A,-B,DQ,CD40調(diào)控生存信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的磷酸酶包括PTEN,PTPRD促凋亡成分包括BNIP3L,IKIP下調(diào)基因WeissmanJS,etal.2013ASCOAbstract11010.11010：EGFR-TKI獲得性耐藥的綜合基因組分析從111010：EGFR-TKI獲得性耐藥的綜合基因組分析本研究：證實了全基因組分析在NSCLC患者靶向治療的臨床管理中具可行性和實用性發(fā)現(xiàn)了厄洛替尼獲得性耐藥的NSCLC患者中已知和新的分子生物標志物揭示了在NSCLC患者中調(diào)控干細胞和神經(jīng)元表型以及免疫逃逸的基因活動在厄洛替尼獲得性耐藥中具重要作用，而這一作用以往卻被忽略了使我們深入了解了NSCLC逃逸EGFR基因抑制的分子發(fā)病機制研究者正在NSCLC患者中另外開展一項前瞻性觀察研究WeissmanJS,etal.2013ASCOAbstract11010.11010：EGFR-TKI獲得性耐藥的綜合基因組分析本8047：EGFR獲得性耐藥的EGFR突變

肺腺癌中HER2擴增發(fā)生率獲得性耐藥性產(chǎn)生時，31例患者保持初始EGFR突變16例產(chǎn)生了EGFRT790M耐藥突變，其中5例明顯EGFR擴增4例產(chǎn)生了MET擴增3例被診斷為SCLC4例(13%)HER2擴增，順鉑+培美曲塞治療后腫瘤迅速縮小，mOS5個月，皆為EGFRT790M陰性肺腺癌患者(N=41)EGFR外顯子19或21突變男20；中位年齡55歲TKI一線治療ORR:75%mTTP:12個月組織活檢復(fù)查組織學(xué)樣本以確認診斷FISH：EGFR，MET和HER2擴增DNA測序檢測EGFR突變進展結(jié)論：對于EGFR-TKI獲得性耐藥患者，HER2擴增定義了一個預(yù)后更差，進展快速的臨床亞組目前的數(shù)據(jù)顯示阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療HER2擴增的獲得性耐藥的患者有效令人矚目AltavillaG,etal.2013ASCOAbstract8047.8047：EGFR獲得性耐藥的EGFR突變

肺腺癌中HER211113：cMET/ErbB3激活和過表達

在EGFR-TKI耐藥過程中的作用NSCLC

(N=44)EGFR-TKI治療收集細針穿刺或胸腔積液樣本評估EGFR和其他受體酪氨酸激酶(RTKs，例如ErbB2,ErbB3,cMET,IGF1R,ALK等)，和下游AKT和MAPK通路蛋白的表達和激活研究目的：1)根據(jù)RTK和通路蛋白的表達/激活比較ORR2)評價EGFR-TKI治療期間RTK和通路蛋白的調(diào)節(jié)3)在接受EGFR-TKI治療的患者中，評估EGFR基因突變的激活和RTK激活的相關(guān)性RTK=絡(luò)氨酸激酶E/M-指數(shù)>E/M-指數(shù)(n)/<E/M-指數(shù)(n)mPFS(月)P值10010/1912.2/50.0548011/1812.2/50.0266014/1511.2/1.10.00014019/109.8/1.10.0012025/46.1/0.10.018AhnMJ,etal.2013ASCOAbstract11113.11113：cMET/ErbB3激活和過表達

在EGFR-11113：cMET/ErbB3激活和過表達

在EGFR-TKI耐藥過程中的作用大部分患者EGFR過表達，未過表達患者可測定顯著水平cMET和ErbB3變化無論EGFR突變狀態(tài)如何，EGFR/Cmet（E/M-指數(shù)）相對高的患者PFS更好隨著cMET參與的程度越高（或E/M越低），NSCLC的臨床結(jié)果越差PFS越短(<8個月)的患者總體和磷酸化ErbB3水平(陽性率67%vs.27%)顯著高于PFS越長(>8個月)的患者結(jié)論：cMET和ErbB3在NSCLC患者對EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥過程中具有重要作用E/M指數(shù)及其活化可作為選擇EGFR抑制劑和cMET抑制劑的預(yù)測標志物，但還需要前瞻性臨床研究的驗證AhnMJ,etal.2013ASCOAbstract11113.11113：cMET/ErbB3激活和過表達

在EGFR-內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式TKI獲得性耐藥的機制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式新藥化療持續(xù)EGFRTKI+化療獲得性耐藥的治療策略局部治療放療，手術(shù)T790M突變Met擴增PIK3CASCLCHER2擴增MAPK1擴增AXL表達CheungHWetalCancerDiscovery2011.EtcanetalCancerDiscovery2012.TakezawaetalCancerDiscovery2012.

ZhangetalNatureGenetics2012.EGFR突變型

NSCLC耐藥EGFRTKIT790MMET擴增HGF過表達

其他T790M不可逆EGFR-TKI突變特異性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他抗HGFAB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑制劑新藥化療持續(xù)EGFRTKI獲得性耐藥的治療策略局部治療T79獲得性耐藥的局部治療：MSKCC經(jīng)驗184顱外PD患者(7+年)中，18例接受局部治療排除CNSPD自局部治療時間中位TTP：10個月中位至新的全身治療時間：22個月中位OS：41個月局部治療方法N=18肺15射頻消融(RFA)2放療2肺葉切除7楔形切除1全肺切除3淋巴結(jié)放療(縱隔/鎖骨上)1腎上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600時間(月)時間(月)無進展生存率總生存率PFS(%)OS(%)YuHA,etal.2012ASCOAbstract7527.獲得性耐藥的局部治療：MSKCC經(jīng)驗184顱外PD患者(局部治療聯(lián)合TKI治療研究結(jié)果38例ALK+患者，28例(74%)進展中位PFS1=9.0個月27例EGFR突變患者，23例(85%)進展中位PFS1=13.8個月所有患者中位PFS1=10.3個月51例進展患者中，25例適合局部治療并繼續(xù)原靶向治療PFS1:9.8mPFS1+PFS2:9.8m+6.2m0255075100061218243036時間(月)PFS(%)首先進展部位NPFS1(95%CI)PFS2(95%CI)CNS和/或eCNS259.8個月8.8–13.86.2個月3.7–8.0WeickhardtAJ,

etal.JThoracOncol2012;7(12):1807-1814.來自科羅拉多大學(xué)的65例致癌基因驅(qū)動患者

(EGFR突變或ALK陽性)；所有患者接受EGFRTKI或克唑替尼PFS1定義為進展<4個部位，所有侵犯部位均給予局部消融治療和持續(xù)TKI治療PFS2定義為自局部治療起至二次進展的時間局部治療聯(lián)合TKI治療研究結(jié)果PFS1:9.8mPFS1EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療日本一項回顧性分析134例EGFR基因突變患者外顯子19缺失突變/L858R突變：71/63易瑞沙初始治療的中位PFS：9.5(95%CI=7.9-11.1)個月易瑞沙治療PD后的中位生存時間14.3(95%CI=11.7-16.9)個月PD后中位易瑞沙治療時間3.2個月AsamiK,etal.LungCancer2013;79:276-282.易瑞沙組短期<3M

(n=66)長期≥3M

(n=68)P值PD前：CR/PR44(67%)31(46%)0.01出現(xiàn)PD時

PFS9個月49(74%)58(85%)0.11ECOGPS0-125(38%)49(72%)<0.001既往評估病灶進展23(35%)42(62%)0.002PD后：后續(xù)治療44(67%)31(46%)0.01EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療日本一項回顧性分析13EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療由于許多因素對生存期都將產(chǎn)生影響，因此采用Cox成比例風(fēng)險模型對預(yù)后因素進行了多因素分析，以評估與進展后生存最相關(guān)的因素獨立預(yù)后因素包括：良好的PS(0-1)與更長時間的治療6例患者再次活檢，其中4例易瑞沙再次治療后PFS>9個月，無繼發(fā)EGFRT790M；另2例易瑞沙再次治療后PFS<9個月，有繼發(fā)EGFRT790M突變從另2例PFS<9個月的患者中提取腦脊液，后續(xù)給予厄洛替尼并在2周內(nèi)獲得PR，沒有檢測到EGFRT790M突變易瑞沙組P值HR95%CIECOGPS0.0480.60.36-0.99PFS9個月0.270.80.5-1.2既往評估病灶進展0.020.60.39-0.92易瑞沙長期治療組<0.0010.40.25-0.61AsamiK,etal.LungCancer2013;79:276-282.EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療由于許多因素對生存期都耐藥后持續(xù)TKI之外的其他選擇OxnardGR,etal;ClinCancerRes2011;17:5530-5537.EGFR突變腫瘤TKI進展“獲得性耐藥”化療，無TKI無TKI重新生長化療+TKI再次TKI“重新緩解”Re-challenge耐藥后持續(xù)TKI之外的其他選擇OxnardGR,etaEGFR-TKI耐藥后再次TKI治療NambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.1008060402000200400600800100012001400時間(天)吉非替尼再挑戰(zhàn)(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑戰(zhàn)(n=270)：中位774天P0.001OS(%)再次TKI治療：OS入組標準：在2010年10月前診斷并在2002年7月后接受吉非替尼治療的日本患者體力狀況(PS)0-2分吉非替尼治療得到PR、CR或長期SD(6個月以上)沒有接受過根治性外科手術(shù)或放射治療主要目的：評估治療策略對總生存(OS)的影響EGFR-TKI耐藥后再次TKI治療NambaY,et吉非替尼再次治療OS的COX分析NambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.單變量分析多變量分析點估計值95%CIP值點估計值95%CIP值下限上限下限上限性別女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年齡51~60/~500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.026961~70/~500.9450.5831.5310.9360.5701.53971~80/~501.2800.7752.1151.2270.7302.06481~/~501.4800.6733.2542.0870.9364.652組織學(xué)腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS連續(xù)值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸煙狀態(tài)連續(xù)值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次給予吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002PD后繼續(xù)吉非替尼是/否0.7260.5380.9800.03650.8080.5891.1100.1886吉非替尼再次治療OS的COX分析NambaY,etalR培美曲塞/多西他賽(n=24)

培美曲塞/多西他賽+厄洛替尼(n=22)進展性NSCLC(N=46)既往厄洛替尼治療臨床獲益>12周8114：EGFR-TKI敏感NSCLC

進展后比較化療厄洛替尼的隨機II期研究主要終點：PFS研究假設(shè)：厄洛替尼可延長PFS，從對照組的3個月延長至4.5個月由于入組緩慢，研究早期中止兩組基線特征分布均衡，但化療組女性更多(P=0.075)化療(n=24)化療+厄洛替尼(n=22)P值中位PFS(月)5.44.60.569中位OS(月)18.714.70.295EGFRM+(n=17)(n=14)6個月PFS(%)3932HalmosB,etal.2013ASCOAbstract8114.R培美曲塞/多西他賽(n=24)培美曲塞/多西他賽+厄洛8114：EGFR-TKI敏感NSCLC

進展后比較化療厄洛替尼的隨機II期研究多因素分析顯示女性對OS有影響(HR=0.1)，但對PFS無影響(HR=0.49)39例患者可檢測EGFR狀態(tài)，兩組的PFS與OS均無顯著性差異化療+厄洛替尼組的毒性多于化療組致死性毒性：化療+厄洛替尼組2例；化療組1例3/4級不良事件：化療+厄洛替尼組24例；化療組7例結(jié)論：與單純化療相比，化療聯(lián)合厄洛替尼治療既往厄洛替尼獲益但進展的患者無額外獲益，聯(lián)合組毒性顯著更多HalmosB,etal.2013ASCOAbstract8114.8114：EGFR-TKI敏感NSCLC

進展后比較化療厄內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式TKI獲得性耐藥的機制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療內(nèi)容TKI獲得性耐藥的定義和臨床進展模式8107：Buparlisib(BKM120)聯(lián)合吉非替尼治療

EGFR-TKI耐藥NSCLC的IB期研究TanDSW,etal.2013ASCOAbstract8107.A型病例：吉非替尼進展B型病例：入組前非吉非替尼進展，2周吉非替尼導(dǎo)入期EGFR-TKI耐藥NSCLC(N=15)劑量水平BKM120吉非替尼n180mgOM250mg62100mgOM250mg6380mg5don/2doff250mg33個治療劑量入組患者包括8107：Buparlisib(BKM120)聯(lián)合吉非替尼治8107：Buparlisib聯(lián)合吉非替尼治療

EGFR-TKI耐藥NSCLC的IB期研究DLT&RP2D：劑量限制性毒性為3級腹瀉與乏力推薦用于II期研究的劑量為BKM80mg/d+吉非替尼250mg/d連續(xù)給藥治療前的活檢：T790M突變：50%(6/12)cMET擴增(>5個拷貝數(shù))：44%(4/9)PIK3CA突變：0/12PTEN缺失：0/11Buparlisib是一種泛I類PI3K抑制劑；R2PD=推薦II期研究的劑量TanDSW,etal.2013ASCOAbstract8107.8107：Buparlisib聯(lián)合吉非替尼治療

EGFR-T8107：Buparlisib聯(lián)合吉非替尼治療

EGFR-TKI耐藥NSCLC的IB期研究中位PFS：2.8(2.3-8.1)個月Buparlisib是一種泛I類PI3K抑制劑TanDSW,etal.2013ASCOAbstract8107.治療持續(xù)時間；最佳療效結(jié)論：研究推薦