變更和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

變更管理以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2015.1.05目錄變更控制.為什么對(duì)變更要進(jìn)行控制？法規(guī)要求

范圍變更控制流程和實(shí)例風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管目前變更控制過(guò)程常見(jiàn)的問(wèn)題：1.沒(méi)有經(jīng)過(guò)申請(qǐng)就進(jìn)行變更。2.變更行為考慮不全，有些驗(yàn)證未進(jìn)行，有些監(jiān)控未進(jìn)行。3.穩(wěn)定性研究未進(jìn)行4.變更不能按期關(guān)閉，產(chǎn)品不能放行。5.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估沒(méi)有或不充分為什么對(duì)變更進(jìn)行控制1.產(chǎn)品使用于預(yù)定用途2.質(zhì)量可靠并符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。3.產(chǎn)品或設(shè)施的生命周期內(nèi)的所有變更均應(yīng)能有效追溯。4.應(yīng)滿足所有的法規(guī)要求變更新設(shè)備工藝改進(jìn)新產(chǎn)品引進(jìn)驗(yàn)證狀態(tài)改變質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備改進(jìn)檢驗(yàn)方法清洗程序供應(yīng)商法規(guī)更新變更范圍控制1.新產(chǎn)品上市新品種、新劑量的產(chǎn)品、新包裝規(guī)格的產(chǎn)品上市。2.現(xiàn)有產(chǎn)品撤市現(xiàn)有品種、現(xiàn)有劑量的產(chǎn)品、現(xiàn)有包裝規(guī)格的產(chǎn)品退市變更范圍控制3.場(chǎng)地的變更生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)地點(diǎn)的變更；如包裝場(chǎng)地的變更。4.規(guī)模變更：包括批量的增加或減少變更范圍控制5.設(shè)施、設(shè)備的變更

HVAC：改變送回風(fēng)管的管路；風(fēng)口的大小、位置；消毒系統(tǒng)；改變氣流組織；過(guò)濾器的更換，結(jié)構(gòu)隔斷純化水系統(tǒng)：制水設(shè)備；儲(chǔ)水設(shè)備；管路和用水點(diǎn)；消毒方式生產(chǎn)設(shè)備：新增、報(bào)廢、功能調(diào)整變更范圍控制6.檢驗(yàn)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更：原輔料，包裝材料、中間體和成品去除一項(xiàng)測(cè)試

標(biāo)準(zhǔn)物料級(jí)別變更導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)變更放寬標(biāo)準(zhǔn)法定標(biāo)準(zhǔn)的改變

提高標(biāo)準(zhǔn)分析方法的改變6.生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝的的變變更更：：增加加、、減減少少工工序序，，次次序序變變動(dòng)動(dòng)不包包括括分分析析程程序序中中的的溶溶劑劑增加加去去除除原原料料、、輔輔料料用量量和和/或配配比比85工序序變變更更物料料品品種種溶劑劑組組份份制劑劑處處方方變更更內(nèi)內(nèi)容容舉舉例例變更更內(nèi)內(nèi)容容舉舉例例變更更情情況況6.生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝的的變變更更：：原料料種種類類和和/或配配比比涉及及多多個(gè)個(gè)方方面面的的變變更更溫度度、、pH、時(shí)時(shí)間間85原料料培培養(yǎng)養(yǎng)基基操作作條條件件多項(xiàng)項(xiàng)變變更更變更更內(nèi)內(nèi)容容舉舉例例變更更內(nèi)內(nèi)容容舉舉例例變更更情情況況變更更的的分分類類主要變更：對(duì)注冊(cè)信息、驗(yàn)證狀態(tài)、質(zhì)量以及EHS有影響的次要變更：對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、分發(fā)等幾乎沒(méi)有影響的變更更的的類類別別的的確確定定：：變更更的的類類型型由由參參與與評(píng)評(píng)估估部部門門組組成成評(píng)評(píng)估估小小組組，，對(duì)對(duì)變變更更的的性質(zhì)質(zhì)、、范范圍圍、、對(duì)對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量潛潛在在影影響響的的程程度度進(jìn)行行評(píng)評(píng)估估后后確確定定。。參與與評(píng)評(píng)估估部部門門的的組組成成：：包包括括QA、QC、研研發(fā)發(fā)、、生生產(chǎn)產(chǎn)、、工工程程和和物物流流部部門門的的人人員員。。主要要變變更更舉舉例例1工藝過(guò)程中關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)、處方、關(guān)鍵的設(shè)施設(shè)備和系統(tǒng)

2所用原料或溶劑、關(guān)鍵操作程序等的變更3成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/分析方法作重大的增補(bǔ)、刪除或修改

主要要變變更更舉舉例例4關(guān)鍵物料供應(yīng)商的變更

5經(jīng)營(yíng)許可證的變更

6包裝材料及包裝形式的變更

次要要變變更更舉舉例例1非關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)的變更

2非關(guān)鍵的設(shè)施設(shè)備和系統(tǒng)、操作程序的變更

3加料順序、批生產(chǎn)規(guī)模及倉(cāng)儲(chǔ)條件，儀器校驗(yàn)程序的變化次要要變變更更舉舉例例4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/分析方法作非重大的增補(bǔ)、刪除或修改

5生產(chǎn)設(shè)備清洗后殘留量測(cè)試程序和標(biāo)準(zhǔn)的變更

6標(biāo)簽的變更

變更更流流程程提出出申申請(qǐng)請(qǐng)變更更申申請(qǐng)請(qǐng)審審核核實(shí)施施變變更更變更更用用于于常常規(guī)規(guī)生生產(chǎn)產(chǎn)提出出申申請(qǐng)請(qǐng)系統(tǒng)統(tǒng)回回顧顧申請(qǐng)請(qǐng)部部門門變更更申申請(qǐng)請(qǐng)部部門門確保保符符合合變變更更控控制制范范圍圍目標(biāo)標(biāo)狀狀況況風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估估目前前狀狀況況評(píng)估估評(píng)估估小小組組：：技術(shù)術(shù)質(zhì)質(zhì)量量部部變更更前前會(huì)會(huì)議議（QA、QC、研發(fā)發(fā)、生生產(chǎn)、、工程程和物物流部部門的的人員員）確定批批準(zhǔn)層層次：：主要要、次次要變更后后的評(píng)評(píng)估變更審審批批批準(zhǔn)確定行行動(dòng)方方案：：驗(yàn)證證、穩(wěn)穩(wěn)試、、比對(duì)對(duì)等變更前的評(píng)估估驗(yàn)證影響方面是否需需要進(jìn)進(jìn)行設(shè)設(shè)備的的IQ/OQ/PQ是否需需要進(jìn)進(jìn)行或或影響響清潔潔驗(yàn)證證是否影影響產(chǎn)產(chǎn)品的的氮?dú)鈿?、蒸蒸汽等等及其其它們們的質(zhì)質(zhì)量是否影影響HVAC系統(tǒng)及及其性性能確確認(rèn)是否需需進(jìn)行行工藝藝驗(yàn)證證、分分析方方法學(xué)學(xué)驗(yàn)證證變更前的評(píng)估估過(guò)程的影響方面是否影影響了了過(guò)程程參數(shù)數(shù)需采取取什么么措施施?是否影影響了了反應(yīng)應(yīng)條件件？應(yīng)應(yīng)采取取什么么措施施是否影影響了了中間間體的的儲(chǔ)存存周期期是否影影響了了產(chǎn)品品的穩(wěn)穩(wěn)定性性變更前的評(píng)估估過(guò)程的影響方面是否需需要進(jìn)進(jìn)行額額外的的測(cè)試試應(yīng)采取取什么么措施施來(lái)降降低變變更失失敗的的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)如果變變更失失敗，，對(duì)系系統(tǒng)、、過(guò)程程有什什么潛潛在的的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)？應(yīng)采取取什么么措施施恢復(fù)復(fù)至變變更前前狀態(tài)態(tài)？變更前的評(píng)估估設(shè)備的影響方面是否影影響設(shè)設(shè)備的的材質(zhì)質(zhì)是否影影響設(shè)設(shè)備操操作規(guī)規(guī)程是否需需要對(duì)對(duì)歸檔檔圖紙紙進(jìn)行行更新新是否需需要修修訂或或增加加設(shè)備備維護(hù)護(hù)保養(yǎng)養(yǎng)計(jì)劃劃變更前的評(píng)估估文件記錄的影響方面需要更更新/修訂預(yù)預(yù)防維維護(hù)/校驗(yàn)程程序需要更更新/修訂生生產(chǎn)批批記錄錄需要更更新/修訂清清潔記記錄需要更更新/修訂相相關(guān)SOP培訓(xùn)需要制制定驗(yàn)驗(yàn)證總總計(jì)劃劃變更后后的評(píng)評(píng)估變更的的評(píng)估估取決決于該該變更更對(duì)藥藥品的的特性性、劑劑量、、質(zhì)量量、純純度和和效力力有無(wú)無(wú)潛在在的不不良影影響，，因?yàn)闉檫@些些因素素可能能關(guān)系系到藥藥品的的安全全性或或有效效性。。生產(chǎn)工工藝的的任何何修改改會(huì)帶帶來(lái)造造成對(duì)對(duì)產(chǎn)品品的物物理性性能或或所出出現(xiàn)雜雜質(zhì)的的量或或性質(zhì)質(zhì)產(chǎn)生生不良良影響響的某某些風(fēng)風(fēng)險(xiǎn).在靠近近生產(chǎn)產(chǎn)工藝藝的末末尾作作變更更時(shí)，，這種種不良良風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)要比比在工工藝開(kāi)開(kāi)始時(shí)時(shí)的變變更大大。變更后后的評(píng)評(píng)估生產(chǎn)工工藝中中的一一個(gè)給給定的的變更更，可可以通通過(guò)比比較變變更前前后的的物料料，并并表明明變更更后的的物料料與變變更前前的物物料相相同（（質(zhì)量量相同同或更更好））來(lái)進(jìn)進(jìn)行充充分的的評(píng)估估。若若無(wú)法法表明明等同同性，，應(yīng)考考慮確確認(rèn)雜雜質(zhì)、、證明明生物物等效效性和和穩(wěn)定定性評(píng)評(píng)估的的有關(guān)關(guān)測(cè)試試。變更后后的評(píng)評(píng)估確定產(chǎn)產(chǎn)品等等同性性質(zhì)量純度雜質(zhì)物理性能雜質(zhì)分分析-1.生產(chǎn)工工藝變變更后后的可可分離離中間間體在在工藝藝后就就必須須評(píng)價(jià)價(jià)雜質(zhì)質(zhì)概況況。2.當(dāng)評(píng)價(jià)價(jià)中間間體的的雜質(zhì)質(zhì)不可可能時(shí)時(shí)或是是一致致性不不能在在這些些階段段建立立的時(shí)時(shí)候，，可以以用產(chǎn)產(chǎn)品做做測(cè)試試。3.在比較較變更更前后后的批批號(hào)的的雜質(zhì)質(zhì)水準(zhǔn)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)應(yīng)采用用同樣樣的分分析程程序。。雜質(zhì)分分析-4.變更后后的三三個(gè)連連續(xù)批批號(hào)與與變更更前有有代表表性的的三個(gè)個(gè)或更更多的的批號(hào)號(hào)的歷歷史數(shù)數(shù)據(jù)作作比較較來(lái)評(píng)評(píng)價(jià)雜雜質(zhì)的的水平平。雜質(zhì)分分析-在實(shí)施施給定定的變變更后后認(rèn)為為雜質(zhì)質(zhì)相當(dāng)當(dāng)?shù)臈l條件是是：對(duì)對(duì)變更更后連連續(xù)三三批產(chǎn)產(chǎn)品作作了評(píng)評(píng)估，，而且且，每每一批批的測(cè)測(cè)試數(shù)數(shù)據(jù)表表明：：1.在中中間間體體評(píng)評(píng)估估中中沒(méi)沒(méi)有有發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)大大于于0.1%的新新的的雜雜質(zhì)質(zhì).2.每一一個(gè)個(gè)存存在在的的雜雜質(zhì)質(zhì)均均在在規(guī)規(guī)定定限限度度內(nèi)內(nèi)，，若若沒(méi)沒(méi)有有規(guī)規(guī)定定，，則則在在歷歷史史數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的統(tǒng)統(tǒng)計(jì)計(jì)上上限限以以下下.3.總雜雜質(zhì)質(zhì)在在規(guī)規(guī)定定限限度度內(nèi)內(nèi)，，若若沒(méi)沒(méi)有有規(guī)規(guī)定定，，則則在在歷歷史史數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的上上下下統(tǒng)統(tǒng)計(jì)計(jì)限限度度以以內(nèi)內(nèi)雜質(zhì)質(zhì)分分析析-5.每一一個(gè)個(gè)存存在在的的殘殘留留溶溶劑劑均均在在規(guī)規(guī)定定限限度度內(nèi)內(nèi)，，若若沒(méi)沒(méi)有有規(guī)規(guī)定定，，則則在在歷歷史史數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的統(tǒng)統(tǒng)計(jì)計(jì)上上限限以以下下.6.產(chǎn)品品中中新新的的殘殘留留溶溶劑劑不不高高于于ICH指南南殘殘留留溶溶劑劑中中所所推推薦薦的的水水平平物理理性性能能的的等等同同性性評(píng)評(píng)估估-1.如果果變變更更后后的的三三個(gè)個(gè)連連續(xù)續(xù)批批號(hào)號(hào)的的產(chǎn)產(chǎn)品品與與變變更更前前有有代代表表性性的的三三個(gè)個(gè)以以上上的的批批號(hào)號(hào)作作了了比比較較，，而而且且每每一一批批的的數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)表表明明：：與與規(guī)規(guī)定定形形態(tài)態(tài)或或顆顆粒粒度度的的接接受受標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)相相符符合合。。如如果果還還未未確確定定接接受受標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，，則則測(cè)測(cè)試試數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)應(yīng)應(yīng)在在歷歷史史數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的范范圍圍內(nèi)內(nèi)實(shí)施施實(shí)施施確確定定的的方方案案實(shí)施施失敗敗調(diào)整整（（有有申申請(qǐng)請(qǐng)、、批批準(zhǔn)準(zhǔn)））正式實(shí)施施使用于常常規(guī)生產(chǎn)產(chǎn)確認(rèn)所有有行動(dòng)完完成（驗(yàn)驗(yàn)證、文文件、留留樣）涉及驗(yàn)證證批次的的放行批準(zhǔn)系統(tǒng)的回回顧年度評(píng)價(jià)價(jià)供應(yīng)商變變更（舉舉例）新供應(yīng)商商申請(qǐng)資質(zhì)審查查、現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)審計(jì)車間小試試（1-3批）供應(yīng)商變變更（舉舉例）品名添加加（EAS）驗(yàn)證三批批穩(wěn)定性留留樣研究究供應(yīng)商變變更（舉舉例）批準(zhǔn)年度回顧顧更新批記記錄、供供應(yīng)商名名單生產(chǎn)工藝藝變更（舉例））批準(zhǔn)年度回顧顧更新批記記錄、供供應(yīng)商名名單風(fēng)險(xiǎn)管理理—藥品的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)生物性.主要包含含細(xì)菌、、霉菌、、寄生蟲(chóng)蟲(chóng)等.化學(xué)性.清潔劑、、殺菌劑劑的殘留留，包材材成分的的溶出，，交叉污污染，來(lái)來(lái)源雜質(zhì)質(zhì)等物理性能能。結(jié)晶晶晶型、、性狀品質(zhì)：在在規(guī)格、、裝量、、外觀等等方面因因.藥品風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)溝通啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估估風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別別風(fēng)險(xiǎn)分析析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制制風(fēng)險(xiǎn)降低低風(fēng)險(xiǎn)接受受結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審審風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)評(píng)估：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別別風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別別