藥理學(xué)第六章課件

第六章膽堿受體激動藥和作用于膽堿酯酶藥

（擬膽堿藥）

定義：是一類作用與Ach相似或與膽堿能神經(jīng)興奮效應(yīng)相似的藥物。分類：按其作用方式不同可分為（1）直接作用于膽堿受體藥①M(fèi)、N膽堿受體激動藥:如Ach②M膽堿受體激動藥:如毛果蕓香堿③N膽堿受體激動藥:如煙堿（2）抗膽堿酯酶藥：如新斯的明、毒扁豆堿第一節(jié)膽堿受體激動藥一、M、N膽堿受體激動藥乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）1、M樣作用血管舒張心臟抑制：心力↓、心率↓、傳導(dǎo)↓胃腸壁平滑肌及膀胱平滑肌收縮支氣管平滑肌收縮瞳孔括約肌收縮—縮瞳腺體分泌增加二、M膽堿受體激動藥

毛果蕓香堿(pilocarpine)

匹魯卡品[藥理作用]:選擇性激動M受體，產(chǎn)生M樣作用，對眼、腺體作用最明顯。

1)

縮瞳：瞳孔括約肌上M+縮瞳

2)降低眼內(nèi)壓：前房角間隙擴(kuò)大3)調(diào)節(jié)痙攣：用擬膽堿藥或動眼神經(jīng)興奮時(shí)，睫狀肌收縮，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增加，只適合看近物，看近物清楚，看遠(yuǎn)物模糊(近視）1.眼：important2.腺體：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明顯1.對眼睛的作用(1)縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。虹膜括約肌(環(huán)狀肌)擴(kuò)大肌(輻射肌)去甲腎上腺素能神經(jīng)支配α受體(＋)膽堿能神經(jīng)支配

M受體(＋)向中心收縮向外周收縮瞳孔縮小瞳孔散大〔臨床應(yīng)用〕1.青光眼閉角型效果好，開角型也可用2.虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替應(yīng)用,防止虹膜與晶狀體粘連3.阿托品中毒的搶救[不良反應(yīng)]眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。劑量過大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀。可用阿托品對抗。[注意]滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。三、N膽堿受體激動藥（自學(xué)）

煙堿(Nicotine,尼古?。焿A是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1~2%。[毒性作用]煙堿在臨床上無實(shí)用價(jià)值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個致死量的煙堿(20~30mg)，一支雪茄煙含煙堿量100~150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。

興奮神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的N膽堿受體，產(chǎn)生廣泛、復(fù)雜的效應(yīng)。無臨床價(jià)值。對神經(jīng)節(jié)的N受體作用呈雙相性開始短暫（+）神經(jīng)節(jié)N膽堿受體隨后持續(xù)（-）神經(jīng)節(jié)N膽堿受體長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。吸煙有害

第二節(jié)膽堿酯酶抑制劑

乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程酶的陰離子部位通過靜電引力與Ach分子中的季銨陽離子頭部結(jié)合，同時(shí)酶的酯解部位的絲氨酸的羥基與乙酰膽堿分子的羰基以共價(jià)鍵形式結(jié)合，形成Ach-AchE復(fù)合物。Ach的酯鍵斷裂，生成膽堿和乙酰化膽堿酯酶。乙?；憠A酯酶迅速水解，分離出乙酸，酶的活性恢復(fù)。

新斯的明(neostigmine)

為人工合成品[體內(nèi)過程]1、本品具有季胺基團(tuán)，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后5~10min起作用，維持2~4h。一、易逆性抗膽堿酯酶藥1.

藥理作用：

對骨骼肌興奮作用最強(qiáng)

抑制AchEAch破壞促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)釋放Ach

直接興奮骨骼肌運(yùn)動終板上N2-R作用特點(diǎn)：骨骼肌>胃腸道、膀胱平滑肌>心血管、腺體、眼、支氣管平滑肌2.臨床應(yīng)用（1）重癥肌無力過量造成膽堿能危象（2）術(shù)后腹脹氣、尿潴留（3）陣發(fā)性室上性心動過速（4）對抗非除極化型肌松藥筒箭毒堿中毒3.不良反應(yīng)較少可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、肌震顫。

膽堿能危象:過量可造成神經(jīng)肌肉接頭的去極化型阻滯,出現(xiàn)嚴(yán)重肌無力現(xiàn)象。

給急癥病人用藥前，必須注意對肌無力原因的鑒別。【特點(diǎn)】1.主要用于治療青光眼，但不作首選藥。2.作用快、強(qiáng)、持久，可維持1~2天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受。4、本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。5、本品對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中毒時(shí)可引起呼吸麻痹。

二、難逆性抗膽堿酯酶藥—有機(jī)磷酸酯類

有機(jī)磷酸酯類與易逆性抗膽堿酯酶藥相似，只是與AchE結(jié)合更牢固，結(jié)果使AchE失去水解Ach的能力，導(dǎo)致Ach大量堆積，引起一系列中毒癥狀農(nóng)業(yè)和環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑如:敵百蟲、敵敵畏、樂果等戰(zhàn)爭毒氣:沙林等主要作為[毒理]有機(jī)磷+AchE磷?；憠A酯酶(失活）

Ach蓄積

中毒癥狀

有機(jī)磷酸酯類分子中磷原子與膽堿酯酶絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵牢固結(jié)合，生成難以水解的磷?；憠A酯酶。磷?；疉chE隨時(shí)間的推移，磷酰基團(tuán)上的烷氧鍵可能斷裂或酶的蛋白質(zhì)部分發(fā)生了立體結(jié)構(gòu)的改變，即“老化”。[中毒機(jī)制]中毒途徑:

胃腸道非職業(yè)性呼吸道皮膚、粘膜

［中毒表現(xiàn)］

M樣、N樣癥狀1.急性中毒

輕：以M癥狀為主根據(jù)中毒癥狀分中：M、N癥狀重：除M、N癥狀，CNS癥狀職業(yè)性

（1）M樣癥狀

眼：瞳孔縮小

腺體：流涎、大汗淋漓，嚴(yán)重口吐白沫。

平滑?。汉粑蜡d攣呼吸困難胃腸道（+）腹痛、腹瀉。膀胱逼尿?。?）尿失禁

心血管：（-）心（-）血管BP下降（2）N樣癥狀所有交感、副交感神經(jīng)節(jié)的N1受體、運(yùn)動終板的N2受體均被激動。N2受體興奮表現(xiàn)肌肉震顫、抽搐，嚴(yán)重者出現(xiàn)肌無力甚至呼吸肌麻痹N1受體興奮，引起交感節(jié)后神經(jīng)興奮，BP升高（3）中樞癥狀有機(jī)磷酸酯類可使腦內(nèi)的Ach含量增高而影響中樞神經(jīng)，表現(xiàn)先興奮（煩躁不安、譫語、抽搐），后抑制（昏迷）呼吸中樞麻痹、循環(huán)衰竭。

急性中毒死亡可發(fā)生在5min至24h內(nèi),死亡的主要原因?yàn)楹粑ソ呒袄^發(fā)性心血管功能障礙。2、慢性中毒主要表現(xiàn)血中AChE活性下降，臨床體征為神經(jīng)衰弱癥候群、腹脹、多汗、偶見肌束顫動及瞳孔縮小。

[中毒診斷及防治]1.診斷測定其紅細(xì)胞和血漿中的AChE的活性一般能明確診斷。2.預(yù)防

3.急性中毒的治療（1）消除毒物，切斷毒源

a.清洗皮膚b.經(jīng)口中毒洗胃、導(dǎo)瀉（2）使用解毒藥物1)阿托品：對癥M癥狀須及早足量反復(fù)注射阿托品，對抗M癥狀（達(dá)到阿托品化），消除呼吸道阻塞癥狀，消除部分中樞癥狀。2)AChE復(fù)活藥

N癥狀需與膽堿酯酶復(fù)活藥合用，如碘解磷定阿托品化：瞳孔較前放大，皮膚變干，口干，顏面緋紅，肺濕羅音減少或消失，心率增快，意識好轉(zhuǎn)。

阿托品可緩解中毒引起的M樣癥狀和部分中樞癥狀，但對骨骼肌興奮（N癥狀）無效，也不能使被抑制的膽堿酯酶復(fù)活，故常用膽堿酯酶復(fù)活藥合用治療有機(jī)磷中毒。第二節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥

(cholinesterasereactivator)一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的AchE恢復(fù)活性的藥物。常用的碘解磷定和氯解磷定為肟類化合物。肟基：=N—OH

碘解磷定（pralidoximeiodide,PAM）

1.解毒機(jī)制（1）PAM+磷?；疉chEAchE+磷酰化PAM（2）PAM+有機(jī)磷酸酯類磷?；疨AM(無毒)難=有機(jī)磷+122.臨床應(yīng)用

對不同的有機(jī)磷酸酯類中毒療效不同

PAM對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷等療效較好對敵百蟲、敵敵畏療效稍差對樂果無效，且易引起苯中毒

PAM對骨骼肌的作用最明顯,迅速控制肌束顫動;對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀有一定的改善;但對植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)較差。PAM不能對抗體內(nèi)堆積的Ach，故須+阿托品二者有協(xié)同效應(yīng)不良反應(yīng)一般治療量少見氯解磷定

(pralidoximech