TKI聯(lián)合治療幻燈課件

EGFR-TKI的聯(lián)合治療探討審批編號(hào)429524.022有效期2017/3/14EGFR-TKI的聯(lián)合治療探討審批編號(hào)429524.022IPASS開啟了EGFR-TKI的肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代莫樹錦吳一龍等NEnglJMed.2009;361:947-957IF:54.42IPASS開啟了EGFR-TKI的肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代莫樹錦吳八項(xiàng)研究驗(yàn)證了TKI對(duì)于EGFR基因

突變陽性患者的卓越的療效研究N(EGFRm+)EGFR突變類型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6

vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7

vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs

5.60.2810個(gè)月左右的PFS：靶向藥物難以擺脫的夢(mèng)魘MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010.MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012.YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013.八項(xiàng)研究驗(yàn)證了TKI對(duì)于EGFR基因

突變陽性患者的卓越的療晚期NSCLC的有效治療模式靶向治療化療手術(shù)放療免疫治療抗血管生成治療直接作用于腫瘤細(xì)胞免疫殺傷/改善腫瘤微環(huán)境退化/正?；[瘤血管晚期NSCLC晚期NSCLC的有效治療模式靶向化療手術(shù)免疫抗血管直接作用于EGFR突變患者一線治療的豐富--聯(lián)合化療EGFR突變患者一線治療的豐富--聯(lián)合化療AngelaMD,etal.ClinicalLungCaner2006;7(6):385-88TKI誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停滯于G1期，同時(shí)聯(lián)用影響了化療藥物的療效，交替治療或許可克服這一機(jī)制?；熍cTKI同時(shí)/交替的分子作用機(jī)制AngelaMD,etal.ClinicalLuFAST-ACT2:EGFR-TKI與化療交替治療安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案研究后R主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOL0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0時(shí)間(月)PFS6.07.6

GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001全組人群HR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432時(shí)間(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436時(shí)間(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSEGFR突變?nèi)巳篗okT,etal.2012ESMOAbstract1226O.FAST-ACT2:EGFR-TKI與化療交替治療安慰劑厄TianhongLietal.ClinCancerRes2007;13:3413-3422培美曲塞和EGFR-TKI的協(xié)同機(jī)制TianhongLietal.ClinCancerJMIT：吉非替尼聯(lián)合/不聯(lián)合培美曲塞一線治療EGFR突變的晚期NSCLC的II期隨機(jī)開放研究主要終點(diǎn)：PFS(ITT人群)YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組顯著延長(zhǎng)中位PFS(15.8個(gè)月)vs吉非替尼組(10.9個(gè)月)JMIT：吉非替尼聯(lián)合/不聯(lián)合培美曲塞一線治療EGFR突變的根據(jù)EGFR突變類型的PFS（ITT人群）吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組在不同EGFR突變類型人群中都顯示PFS獲益YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02根據(jù)EGFR突變類型的PFS（ITT人群）吉非替尼聯(lián)合培美曲中國(guó)單中心數(shù)據(jù)----TKI與化療交替：研究設(shè)計(jì)入選標(biāo)準(zhǔn):1.簽署知情同意書2.患者年齡>=183.晚期

(復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移)3B/IV期肺腺癌4.19缺失或L858R外顯子點(diǎn)突變排除標(biāo)準(zhǔn):1.有癥狀或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者2.接受過系統(tǒng)性治療3.懷孕或泌乳期婦女4.免疫缺陷.5.可能影響結(jié)果的其他疾病

N=121培美曲塞+卡鉑+吉非替尼(n=40)培美曲塞(500mg/m2,d1)+卡鉑(AUC5,d1)+吉非替尼(250mg/d,d5-21)

四周為一個(gè)周期最多六個(gè)周期,然后繼續(xù)接受培美曲塞聯(lián)合吉非替尼每4周的方案吉非替尼(n=41)吉非替尼250mg/天培美曲塞+卡鉑(n=40)培美曲塞(500mg/m2,d1)+卡鉑(AUC5,d1)四周為一個(gè)周期最多六個(gè)周期,然后繼續(xù)接受培美曲塞每4周的方案開放性研究在ITT人群中進(jìn)行有效性分析1:1:1隨機(jī)主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):OSAEsBaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.中國(guó)單中心數(shù)據(jù)----TKI與化療交替：研究設(shè)計(jì)入選標(biāo)準(zhǔn):培最佳治療療效緩解率AC+GACGn=40(%)n=40(%)n=41(%)完全緩解率(CR),n(%)1(2.5)1(2.5)0(0.0)部分緩解率

(PR),n(%)32(80.0)12(30.0)27(65.9)疾病穩(wěn)定(SD),n(%)7(17.5)20(50.0)13(31.7)疾病進(jìn)展(PD),n(%)0(0.0)7(17.5)1(2.4)客觀緩解率(ORR)*,%82.532.565.9BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.最佳治療療效緩解率AC+GACGn=40(%)n=40(PFSAC+gefitinibvsAC:HR=0.11,95%CI,0.06-0.22,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.49,95%CI,0.27-0.88,P=0.017BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.PFSAC+gefitinibvsAC:HR=不同EGFR突變類型的PFSAC+gefitinibvsAC:HR=0.03,95%CI,0.01-0.14,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.49,95%CI,1.11,P=0.089AC+gefitinibvsAC:HR=0.22,95%CI,0.09-0.49,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.38,95%CI,0.15-0.93,P=0.034BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.不同EGFR突變類型的PFSAC+gefitinibvEGFR-TKI聯(lián)合化療治療突變型NSCLC研究匯總研究階段EGFR突變NSCLC應(yīng)用TKI與化療的聯(lián)合方式(初治)聯(lián)合方式nmPFS(月)mOS(月)RR(%)FASTACT-2Ⅲ厄洛替尼-吉西他濱/順鉑vs安慰劑-吉西他濱/順鉑交替治療49vs4816.8vs6.931.4vs20.684vs15JMITⅡ吉非替尼-培美曲塞vs吉非替尼同步126vs6515.8vs10.9NR80.2vs73.8中國(guó)單中心研究吉非替尼-卡鉑/培美曲賽vs吉非替尼vs卡鉑/培美曲賽交替/維持40vs4118.8vs12vs5.7--82.5vs65.9vs32.5CALGB30406Ⅱ厄洛替尼-卡鉑/紫杉醇vs厄洛替尼同步33vs3317.2vs14.138.1vs31.373vs70NEJ005Ⅱ吉非替尼-卡鉑/培美曲塞同步序貫41vs3918.3vs15.341.9vs30.787.8vs84.6對(duì)初治EGFR突變的晚期NSCLC一線TKI聯(lián)合化療模式的ORR為73-88%，PFS為16-18月EGFR-TKI聯(lián)合化療治療突變型NSCLC研究匯總研究階段“馴化”腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤治療策略轉(zhuǎn)移和／或生長(zhǎng)抗腫瘤血管生成治療免疫激活復(fù)極或?qū)ME內(nèi)細(xì)胞馴化改變免疫細(xì)胞募集、擴(kuò)大和消耗NatMed.Authormanuscript;availableinPMC2014March14.“馴化”腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤治療策略轉(zhuǎn)移和／或生長(zhǎng)抗腫瘤血管生EB(N=75)E(n=75)PvalueCRPRSDPDNE3(4%)49(65%)22(29%)0(0%)1(1%)1(1%)48(62%)19(25%)6(8%)3(4%)-----ORRDCR69%99%64%88%0.49510.0177EB(n=75)中位PFS=16.0個(gè)月E(n=77)中位PFS=9.7個(gè)月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015時(shí)間(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0時(shí)間(月)EB(n=40)中位PFS=18.0個(gè)月E(n=40)中位PFS=10.3個(gè)月時(shí)間(月)PFS000.20.40.60.84812162024281.0HR=0.41(95%CI:0.24-0.72)外顯子19缺失EB(n=35)中位PFS=13.9個(gè)月E(n=37)中位PFS=7.1個(gè)月000.20.40.60.84812162024281.0PFSHR=0.67(95%CI:0.38-1.18)外顯子21L858RKATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.總體人群JO25567：厄洛替尼±貝伐單抗一線治療EGFR突變晚期NSCLC的II期臨床研究未經(jīng)過化療的3B/4期或術(shù)后復(fù)發(fā)的非鱗NSCLCEGFR突變（19DEL，21L858R）年齡大于等于20歲PS0-1無腦轉(zhuǎn)移厄洛替尼150mg/qd（n=75）R

PDPD主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRQoLSafety標(biāo)志物探索分析厄洛替尼150mg/qd+貝伐單抗15mg/kgq3w（n=75）EB(N=75)E(n=75)PvalueCR3(治療暴露情況KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.EB(n=75)E(n=77)單位厄洛替尼

治療周期(中位)431(21-837)254(18-829)天

劑量強(qiáng)度(平均)123.7126.5mg/天

由于AE停藥12(16%)14(18%)n

(%)貝伐珠單抗治療周期(中位)325(1-815)16(1-39)--天周期數(shù)由于AE停藥31(41%)-n(%)治療暴露情況KATOT,etal.2014ASCO主要終點(diǎn):1年P(guān)FS率次要終點(diǎn):PFS，OS，腫瘤緩解率，安全性突變%,n=4219外顯子57L858R(21外顯子)3818外顯子(G719A)2.521外顯子(G861A)2.5Nogami,etal.2014ESMOAbstract1285P,貝伐珠單抗(15mg/kg，q3w)+吉非替尼(250mg/d)PDIIIB/IV期非鱗NSCLCEGFR突變ECOGPS0-2N=42OLCSG1001:吉非替尼+貝伐珠單抗一線治療EGFR突變NSCLC患者的Ⅱ期研究--研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn):1年P(guān)FS率突變%,n=4219外顯子57L8研究結(jié)果小結(jié)Nogami,etal.2014ESMOAbstract1285P,嚴(yán)重AE，%3級(jí)4級(jí)肝功能異常19高血壓17痤瘡14蛋白尿7顱內(nèi)出血3胃腸道穿孔3療效1年P(guān)FS率56.7%PFS，月14.419外顯子18.0L858R9.4ORR73.8%DCR97.6%所有42例患者中位PFS14.4個(gè)月1.000.750.500.250.00010203040全體人群PFS時(shí)間(月)1.000.750.500.250.00010203040EGFR突變狀態(tài)與PFS外顯子19缺失突變患者中位PFS18.0個(gè)月外顯子21L858R患者中位PFS9.4個(gè)月時(shí)間(月)研究結(jié)果小結(jié)Nogami,etal.2014ESMO厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/day貝伐珠單抗15mg/kgi.v.q3w?初治IIIb/IV期/復(fù)發(fā)非鱗NSCLCEGFR突變（19del或L858R）ECOGPS0–2(n=214)R[JAP]III期，NEJ0262主要終點(diǎn):PFSIII期，RELAY4多中心[USA，EU，ASIA，China]IV期NSCLCEGFR突變（19del或L858R）?排除T790M突變ECOGPS0–1(n=550)厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/dayRamucirumab10mg/kgi.v.q2wR主要終點(diǎn):PFS厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/day貝伐珠單抗15mg/kgi.v.q3wIV期非鱗NSCLCEGFR突變（19del或L858R）ECOGPS0–1(n=118)RACCRU[USA]主要終點(diǎn):PFS1.NCT01532089;2.UMIN000017069;3.NCT02411448.II期，ACCRU，RC11261抗血管治療+EGFR-TKIs：進(jìn)行中的研究厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/day?EGFR突變與PD-L1的表達(dá)增高相關(guān)Azumaetal.,AnnOncol,2014.

D’Inceccoetal,BJC,2015RabbitpolyclonalAb(LifespanBioscience)N=164P=0.001P=0.84P=1.00EGFR突變與PD-L1的表達(dá)增高相關(guān)Azumaetal隨機(jī)III期臨床研究中EGFR突變亞組的OS風(fēng)險(xiǎn)比KEYNOTE-010CheckMate057Oak隨機(jī)III期臨床研究中EGFR突變亞組的OS風(fēng)險(xiǎn)比KEYNOEGFR信號(hào)重塑腫瘤微環(huán)境觸發(fā)免疫逃逸AkBayetal.,CancerDiscov.,2013通過誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)和其他免疫抑制因子活化逃避宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)decreasedcytotoxicTcellsandincreasedmarkersofTcellexhaustionEGFR信號(hào)重塑腫瘤微環(huán)境觸發(fā)免疫逃逸AkBayetalWargoJ,etal.CancerDiscov2014TTTime(months)TargetedTherapyImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFITTTTargetedTherapyfollowedbyImmunotherapyatprogressionImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFTT+ITTargetedTherapywithconcurrentImmunotherapyImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFLowLevelofexpressionHighITTTImmunotherapyfollowedbyTargetedTherapyatprogressionImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFLowLevelofexpressionHighLowLevelofexpressionHighLowLevelofexpressionHighTime(months)Time(months)Time(months)靶向治療聯(lián)合免疫治療UniversesCollideWargoJ,etal.CancerDiscovTATTON：奧希替尼+durvalumab用于EGFR突變NSCLC的Ib期研究主要終點(diǎn):安全性和耐受性治療地點(diǎn):亞洲和美國(guó)主要納入標(biāo)準(zhǔn):EGFRmNSCLC，良好的體力評(píng)分和器官功能主要排除標(biāo)準(zhǔn):過去有間質(zhì)性肺疾病史或需要類固醇治療的放射性肺炎，過去1個(gè)月中接受過活疫苗或免疫抑制劑數(shù)據(jù)截止點(diǎn):2015.11.13A部分:劑量增加EGFR-TKI治療后耐藥的患者;

接受過抗PD-L1/PD-1的排除B部分:劑量擴(kuò)展未接受過EGFR-TKI治療的患者Dose1:Osimertinib

80mgQD+

durvalumab

(3mg/kgIVQ2W)Dose2:Osimertinib

80mgQD+

durvalumab

(10mg/kgIVQ2W)Osimertinib80mgQD+durvalumab

(10mg/kgIVQ2W)劑量擴(kuò)展**B部分的聯(lián)合劑量選擇是基于前期臨床研究的有效性、安全性和耐受性AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O.TATTON：奧希替尼+durvalumab用于EGFR突變基線特征

人口特征,nA部分B部分Osimertinib80mgQD/durvalumab3mg/kgQ2W

(n=10)Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W(n=13)Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W(n=11)性別

男/女

3/7

6/7

6/5年齡,中位(范圍),歲67(46–78)58(44–73)57(46–70)治療地點(diǎn)和種族

亞洲/美國(guó)

日本人/亞洲人/黑人/白人

6/4

3/5/1/1

7/6

2/8/1/2

10/1

5/6/0/0吸煙狀態(tài)

現(xiàn)在/曾經(jīng)/從不/未知

0/3/7/0

1/1/9/2

1/5/5/0治療線,中位(范圍)3.5(2–10)3(2–5)未經(jīng)治療前一線治療

Gefitinib/Erlotinib/Afatinib/Other

4/1/3/2

2/5/1/5未經(jīng)治療EGFRm

Ex19del/L858R/Unknown

6/4/0

5/7/1

8/2/1T790M狀態(tài)

陰性/陽性

7/3

7/6

11/0AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O基線特征

人口特征,nA部分B部分Osimertin27腫瘤反應(yīng)靶病灶體積的最佳緩解百分比40200–20–40–60–80靶病灶體積的最佳緩解百分比(%)一線治療A部分T790M陽性A部分T790M陰性B部分

患者腫瘤緩解評(píng)估數(shù)據(jù)截止點(diǎn)：2015.11.13AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O.腫瘤反應(yīng)靶病灶體積的最佳緩解百分比40200–20–40–6A部分B部分Osimertinib80mgQD/durvalumab

3mg/kgQ2W(n=10)Osimertinib80mgQD/durvalumab

10mg/kgQ2W(n=13)Osimertinib80mgQD/durvalumab

10mg/kgQ2W(n=10)確認(rèn)的緩解率,n(%;95%CI)4(40%;12,74)5(39%;14,68)7(70%;35,93)T790M陽性的NSCLC患者6/9(67%;30,93)N/AT790M陰性的NSCLC患者3/14(21%;5,51)N/A

患者腫瘤緩解評(píng)估數(shù)據(jù)截止點(diǎn)：2015.11.13x=緩解結(jié)束.箭頭表示數(shù)據(jù)截止點(diǎn)時(shí)的審查意見AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136ODurationofresponse(Days)0255075100125150175200225250275300一線治療A部分T790M陽性

A部分T790M陰性B部分緩解率和持續(xù)緩解時(shí)間A部分B部分Osimertinib80mgQD/d29藥物相關(guān)不良反應(yīng)在任何劑量組有3個(gè)以上患者發(fā)生的不良事件，nA部分B部分Osimertinib80mgQD/durvalumab3mg/kgQ2W(n=10)Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W(n=13)Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W(n=11)任何級(jí)別

≥3級(jí)任何級(jí)別

≥3級(jí)任何級(jí)別≥3級(jí)皮疹516070間質(zhì)性肺炎

21417*3腹瀉303050發(fā)熱202040口腔炎101040惡心305030貧血404110嘔吐712000食欲減退314010*數(shù)據(jù)截止點(diǎn)后有一個(gè)患者報(bào)告發(fā)生了間質(zhì)性肺炎

患者安全性分析數(shù)據(jù)截止點(diǎn)：2015.11.13AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O.藥物相關(guān)不良反應(yīng)在任何劑量組有3個(gè)以上患者發(fā)生的不良事件，n開始發(fā)生間質(zhì)性肺炎的時(shí)間和頻率TATTON研究中，開始發(fā)生間質(zhì)性肺炎的時(shí)間(n=13):平均80天

中位69天A部分6/23(26%)Dose1:Osimertinib80mgQD/durvalumab3mg/kgQ2W2/10(20%)Dose2:Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W4/13(31%)B部分:Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W7*/11(64%)A部分和B部分13/34(38%;95%CI18,52)?單藥Osimertinib（OsimertinibI、II期研究數(shù)據(jù)匯總)35/1207(2.9%)單藥Durvalumab23/1149(2.0%)*數(shù)據(jù)截止點(diǎn)后有一個(gè)患者報(bào)告發(fā)生了間質(zhì)性肺炎?有5例3/4級(jí)不良事件，但不致命;絕大多數(shù)間質(zhì)性肺炎可以采用類固醇處理AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O開始發(fā)生間質(zhì)性肺炎的時(shí)間和頻率TATTON研究中，開始發(fā)生結(jié)論奧希替尼聯(lián)合durvalumab與單藥使用相比會(huì)增加ILD的發(fā)生率，其原因正在研究中有5例3/4級(jí)不良事件，但不致命;奧希替尼單藥：ILD發(fā)生率為2.9%(35/1207)Durvalumab單藥：ILD發(fā)生率為2.0%(23/1149)研究者評(píng)估，經(jīng)EGFR-TKI治療T790M陽性、陰性NSCLC的ORR分別為67%(6/9)和21%(3/14)，未經(jīng)治療EGFR陽性NSCLC的ORR為70%(7/10)基于觀察到的安全性數(shù)據(jù)，TATTON研究中奧希替尼聯(lián)合durvalumab臂的患者入組目前暫停KeunchilParkpresentedat2015ELCC130O結(jié)論奧希替尼聯(lián)合durvalumab與單藥使用相比會(huì)增加IL32T細(xì)胞動(dòng)員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤識(shí)別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞血管淋巴結(jié)腫瘤ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)免疫循環(huán)與正/負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞動(dòng)員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤識(shí)別腫瘤細(xì)胞殺OncogeneversusTcell–drivenimmunecheckpointpathwayupregulation.AndrewJ.Rech,andRobertH.VonderheideCancerDiscovery2013;3:1330-1332?2013byAmericanAssociationforCancerResearchOncogeneversusTcell–drivenEGFR-TKI的聯(lián)合治療探討聯(lián)合化療或抗血管生成治療，能夠延緩耐藥的時(shí)間，PFS可達(dá)16-18個(gè)月，但是否延長(zhǎng)OS仍然未知聯(lián)合IO治療的初步療效較好，但毒性增加的機(jī)制未名，需要進(jìn)一步研究聯(lián)合治療面臨的實(shí)際問題：何種人群適用于TKI聯(lián)合治療？(腫瘤異質(zhì)性豐富？TKI耐藥？)TKI聯(lián)合治療耐藥后的治療？如何應(yīng)對(duì)更加復(fù)雜的不良事件？經(jīng)濟(jì)支出與臨床獲益的平衡？EGFR-TKI的聯(lián)合治療探討聯(lián)合化療或抗血管生成治療，能夠TKI聯(lián)合治療幻燈課件EGFR-TKI的聯(lián)合治療探討審批編號(hào)429524.022有效期2017/3/14EGFR-TKI的聯(lián)合治療探討審批編號(hào)429524.022IPASS開啟了EGFR-TKI的肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代莫樹錦吳一龍等NEnglJMed.2009;361:947-957IF:54.42IPASS開啟了EGFR-TKI的肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代莫樹錦吳八項(xiàng)研究驗(yàn)證了TKI對(duì)于EGFR基因

突變陽性患者的卓越的療效研究N(EGFRm+)EGFR突變類型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6

vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7

vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs

5.60.2810個(gè)月左右的PFS：靶向藥物難以擺脫的夢(mèng)魘MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010.MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012.YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013.八項(xiàng)研究驗(yàn)證了TKI對(duì)于EGFR基因

突變陽性患者的卓越的療晚期NSCLC的有效治療模式靶向治療化療手術(shù)放療免疫治療抗血管生成治療直接作用于腫瘤細(xì)胞免疫殺傷/改善腫瘤微環(huán)境退化/正?；[瘤血管晚期NSCLC晚期NSCLC的有效治療模式靶向化療手術(shù)免疫抗血管直接作用于EGFR突變患者一線治療的豐富--聯(lián)合化療EGFR突變患者一線治療的豐富--聯(lián)合化療AngelaMD,etal.ClinicalLungCaner2006;7(6):385-88TKI誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停滯于G1期，同時(shí)聯(lián)用影響了化療藥物的療效，交替治療或許可克服這一機(jī)制?；熍cTKI同時(shí)/交替的分子作用機(jī)制AngelaMD,etal.ClinicalLuFAST-ACT2:EGFR-TKI與化療交替治療安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案研究后R主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOL0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0時(shí)間(月)PFS6.07.6

GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001全組人群HR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432時(shí)間(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436時(shí)間(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSEGFR突變?nèi)巳篗okT,etal.2012ESMOAbstract1226O.FAST-ACT2:EGFR-TKI與化療交替治療安慰劑厄TianhongLietal.ClinCancerRes2007;13:3413-3422培美曲塞和EGFR-TKI的協(xié)同機(jī)制TianhongLietal.ClinCancerJMIT：吉非替尼聯(lián)合/不聯(lián)合培美曲塞一線治療EGFR突變的晚期NSCLC的II期隨機(jī)開放研究主要終點(diǎn)：PFS(ITT人群)YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組顯著延長(zhǎng)中位PFS(15.8個(gè)月)vs吉非替尼組(10.9個(gè)月)JMIT：吉非替尼聯(lián)合/不聯(lián)合培美曲塞一線治療EGFR突變的根據(jù)EGFR突變類型的PFS（ITT人群）吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組在不同EGFR突變類型人群中都顯示PFS獲益YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02根據(jù)EGFR突變類型的PFS（ITT人群）吉非替尼聯(lián)合培美曲中國(guó)單中心數(shù)據(jù)----TKI與化療交替：研究設(shè)計(jì)入選標(biāo)準(zhǔn):1.簽署知情同意書2.患者年齡>=183.晚期

(復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移)3B/IV期肺腺癌4.19缺失或L858R外顯子點(diǎn)突變排除標(biāo)準(zhǔn):1.有癥狀或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者2.接受過系統(tǒng)性治療3.懷孕或泌乳期婦女4.免疫缺陷.5.可能影響結(jié)果的其他疾病

N=121培美曲塞+卡鉑+吉非替尼(n=40)培美曲塞(500mg/m2,d1)+卡鉑(AUC5,d1)+吉非替尼(250mg/d,d5-21)

四周為一個(gè)周期最多六個(gè)周期,然后繼續(xù)接受培美曲塞聯(lián)合吉非替尼每4周的方案吉非替尼(n=41)吉非替尼250mg/天培美曲塞+卡鉑(n=40)培美曲塞(500mg/m2,d1)+卡鉑(AUC5,d1)四周為一個(gè)周期最多六個(gè)周期,然后繼續(xù)接受培美曲塞每4周的方案開放性研究在ITT人群中進(jìn)行有效性分析1:1:1隨機(jī)主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):OSAEsBaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.中國(guó)單中心數(shù)據(jù)----TKI與化療交替：研究設(shè)計(jì)入選標(biāo)準(zhǔn):培最佳治療療效緩解率AC+GACGn=40(%)n=40(%)n=41(%)完全緩解率(CR),n(%)1(2.5)1(2.5)0(0.0)部分緩解率

(PR),n(%)32(80.0)12(30.0)27(65.9)疾病穩(wěn)定(SD),n(%)7(17.5)20(50.0)13(31.7)疾病進(jìn)展(PD),n(%)0(0.0)7(17.5)1(2.4)客觀緩解率(ORR)*,%82.532.565.9BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.最佳治療療效緩解率AC+GACGn=40(%)n=40(PFSAC+gefitinibvsAC:HR=0.11,95%CI,0.06-0.22,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.49,95%CI,0.27-0.88,P=0.017BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.PFSAC+gefitinibvsAC:HR=不同EGFR突變類型的PFSAC+gefitinibvsAC:HR=0.03,95%CI,0.01-0.14,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.49,95%CI,1.11,P=0.089AC+gefitinibvsAC:HR=0.22,95%CI,0.09-0.49,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.38,95%CI,0.15-0.93,P=0.034BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.不同EGFR突變類型的PFSAC+gefitinibvEGFR-TKI聯(lián)合化療治療突變型NSCLC研究匯總研究階段EGFR突變NSCLC應(yīng)用TKI與化療的聯(lián)合方式(初治)聯(lián)合方式nmPFS(月)mOS(月)RR(%)FASTACT-2Ⅲ厄洛替尼-吉西他濱/順鉑vs安慰劑-吉西他濱/順鉑交替治療49vs4816.8vs6.931.4vs20.684vs15JMITⅡ吉非替尼-培美曲塞vs吉非替尼同步126vs6515.8vs10.9NR80.2vs73.8中國(guó)單中心研究吉非替尼-卡鉑/培美曲賽vs吉非替尼vs卡鉑/培美曲賽交替/維持40vs4118.8vs12vs5.7--82.5vs65.9vs32.5CALGB30406Ⅱ厄洛替尼-卡鉑/紫杉醇vs厄洛替尼同步33vs3317.2vs14.138.1vs31.373vs70NEJ005Ⅱ吉非替尼-卡鉑/培美曲塞同步序貫41vs3918.3vs15.341.9vs30.787.8vs84.6對(duì)初治EGFR突變的晚期NSCLC一線TKI聯(lián)合化療模式的ORR為73-88%，PFS為16-18月EGFR-TKI聯(lián)合化療治療突變型NSCLC研究匯總研究階段“馴化”腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤治療策略轉(zhuǎn)移和／或生長(zhǎng)抗腫瘤血管生成治療免疫激活復(fù)極或?qū)ME內(nèi)細(xì)胞馴化改變免疫細(xì)胞募集、擴(kuò)大和消耗NatMed.Authormanuscript;availableinPMC2014March14.“馴化”腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤治療策略轉(zhuǎn)移和／或生長(zhǎng)抗腫瘤血管生EB(N=75)E(n=75)PvalueCRPRSDPDNE3(4%)49(65%)22(29%)0(0%)1(1%)1(1%)48(62%)19(25%)6(8%)3(4%)-----ORRDCR69%99%64%88%0.49510.0177EB(n=75)中位PFS=16.0個(gè)月E(n=77)中位PFS=9.7個(gè)月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015時(shí)間(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0時(shí)間(月)EB(n=40)中位PFS=18.0個(gè)月E(n=40)中位PFS=10.3個(gè)月時(shí)間(月)PFS000.20.40.60.84812162024281.0HR=0.41(95%CI:0.24-0.72)外顯子19缺失EB(n=35)中位PFS=13.9個(gè)月E(n=37)中位PFS=7.1個(gè)月000.20.40.60.84812162024281.0PFSHR=0.67(95%CI:0.38-1.18)外顯子21L858RKATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.總體人群JO25567：厄洛替尼±貝伐單抗一線治療EGFR突變晚期NSCLC的II期臨床研究未經(jīng)過化療的3B/4期或術(shù)后復(fù)發(fā)的非鱗NSCLCEGFR突變（19DEL，21L858R）年齡大于等于20歲PS0-1無腦轉(zhuǎn)移厄洛替尼150mg/qd（n=75）R

PDPD主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRQoLSafety標(biāo)志物探索分析厄洛替尼150mg/qd+貝伐單抗15mg/kgq3w（n=75）EB(N=75)E(n=75)PvalueCR3(治療暴露情況KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.EB(n=75)E(n=77)單位厄洛替尼

治療周期(中位)431(21-837)254(18-829)天

劑量強(qiáng)度(平均)123.7126.5mg/天

由于AE停藥12(16%)14(18%)n

(%)貝伐珠單抗治療周期(中位)325(1-815)16(1-39)--天周期數(shù)由于AE停藥31(41%)-n(%)治療暴露情況KATOT,etal.2014ASCO主要終點(diǎn):1年P(guān)FS率次要終點(diǎn):PFS，OS，腫瘤緩解率，安全性突變%,n=4219外顯子57L858R(21外顯子)3818外顯子(G719A)2.521外顯子(G861A)2.5Nogami,etal.2014ESMOAbstract1285P,貝伐珠單抗(15mg/kg，q3w)+吉非替尼(250mg/d)PDIIIB/IV期非鱗NSCLCEGFR突變ECOGPS0-2N=42OLCSG1001:吉非替尼+貝伐珠單抗一線治療EGFR突變NSCLC患者的Ⅱ期研究--研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn):1年P(guān)FS率突變%,n=4219外顯子57L8研究結(jié)果小結(jié)Nogami,etal.2014ESMOAbstract1285P,嚴(yán)重AE，%3級(jí)4級(jí)肝功能異常19高血壓17痤瘡14蛋白尿7顱內(nèi)出血3胃腸道穿孔3療效1年P(guān)FS率56.7%PFS，月14.419外顯子18.0L858R9.4ORR73.8%DCR97.6%所有42例患者中位PFS14.4個(gè)月1.000.750.500.250.00010203040全體人群PFS時(shí)間(月)1.000.750.500.250.00010203040EGFR突變狀態(tài)與PFS外顯子19缺失突變患者中位PFS18.0個(gè)月外顯子21L858R患者中位PFS9.4個(gè)月時(shí)間(月)研究結(jié)果小結(jié)Nogami,etal.2014ESMO厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/day貝伐珠單抗15mg/kgi.v.q3w?初治IIIb/IV期/復(fù)發(fā)非鱗NSCLCEGFR突變（19del或L858R）ECOGPS0–2(n=214)R[JAP]III期，NEJ0262主要終點(diǎn):PFSIII期，RELAY4多中心[USA，EU，ASIA，China]IV期NSCLCEGFR突變（19del或L858R）?排除T790M突變ECOGPS0–1(n=550)厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/dayRamucirumab10mg/kgi.v.q2wR主要終點(diǎn):PFS厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/day貝伐珠單抗15mg/kgi.v.q3wIV期非鱗NSCLCEGFR突變（19del或L858R）ECOGPS0–1(n=118)RACCRU[USA]主要終點(diǎn):PFS1.NCT01532089;2.UMIN000017069;3.NCT02411448.II期，ACCRU，RC11261抗血管治療+EGFR-TKIs：進(jìn)行中的研究厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/day?EGFR突變與PD-L1的表達(dá)增高相關(guān)Azumaetal.,AnnOncol,2014.

D’Inceccoetal,BJC,2015RabbitpolyclonalAb(LifespanBioscience)N=164P=0.001P=0.84P=1.00EGFR突變與PD-L1的表達(dá)增高相關(guān)Azumaetal隨機(jī)III期臨床研究中EGFR突變亞組的OS風(fēng)險(xiǎn)比KEYNOTE-010CheckMate057Oak隨機(jī)III期臨床研究中EGFR突變亞組的OS風(fēng)險(xiǎn)比KEYNOEGFR信號(hào)重塑腫瘤微環(huán)境觸發(fā)免疫逃逸AkBayetal.,CancerDiscov.,2013通過誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)和其他免疫抑制因子活化逃避宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)decreasedcytotoxicTcellsandincreasedmarkersofTcellexhaustionEGFR信號(hào)重塑腫瘤微環(huán)境觸發(fā)免疫逃逸AkBayetalWargoJ,etal.CancerDiscov2014TTTime(months)TargetedTherapyImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFITTTTargetedTherapyfollowedbyImmunotherapyatprogressionImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFTT+ITTargetedTherapywithconcurrentImmunotherapyImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFLowLevelofexpressionHighITTTImmunotherapyfollowedbyTargetedTherapyatprogressionImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFLowLevelofexpressionHighLowLevelofexpressionHighLowLevelofexpressionHighTime(months)Time(months)Time(months)靶向治療聯(lián)合免疫治療UniversesCollideWargoJ,etal.CancerDiscovTATTON：奧希替尼+durvalumab用于EGFR突變NSCLC的Ib期研究主要終點(diǎn):安全性和耐受性治療地點(diǎn):亞洲和美國(guó)主要納入標(biāo)準(zhǔn):EGFRmNSCLC，良好的體力評(píng)分和器官功能主要排除標(biāo)準(zhǔn):過去有間質(zhì)性肺疾病史或需要類固醇治療的放射性肺炎，過去1個(gè)月中接受過活疫苗或免疫抑制劑數(shù)據(jù)截止點(diǎn):2015.11.13A部分:劑量增加EGFR-TKI治療后耐藥的患者;

接受過抗PD-L1/PD-1的排除B部分:劑量擴(kuò)展未接受過EGFR-TKI治療的患者Dose1:Osimertinib

80mgQD+

durvalumab

(3mg/kgIVQ2W)Dose2:Osimertinib

80mgQD+

durvalumab

(10mg/kgIVQ2W)Osimertinib80mgQD+durvalumab

(10mg/kgIVQ2W)劑量擴(kuò)展**B部分的聯(lián)合劑量選擇是基于前期臨床研究的有效性、安全性和耐受性AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O.TATTON：奧希替尼+durvalumab用于EGFR突變基線特征

人口特征,nA部分B部分Osimertinib80mgQD/durvalumab3mg/kgQ2W

(n=10)Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W(n=13)Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W(n=11)性別

男/女

3/7

6/7

6/5年齡,中位(范圍),歲67(46–78)58(44–73)57(46–70)治療地點(diǎn)和種族

亞洲/美國(guó)

日本人/亞洲人/黑人/白人

6/4

3/5/1/1

7/6

2/8/1/2

10/1

5/6/0/0吸煙狀態(tài)

現(xiàn)在/曾經(jīng)/從不/未知

0/3/7/0

1/1/9/2

1/5/5/0治療線,中位(范圍)3.5(2–10)3(2–5)未經(jīng)治療前一線治療

Gefitinib/Erlotinib/Afatinib/Other

4/1/3/2

2/5/1/5未經(jīng)治療EGFRm

Ex19del/L858R/Unknown

6/4/0

5/7/1

8/2/1T790M狀態(tài)

陰性/陽性

7/3

7/6

11/0AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O基線特征

人口特征,nA部分B部分Osimertin63腫瘤反應(yīng)靶病灶體積的最佳緩解百分比40200–20–40–60–80靶病灶體積的最佳緩解百分比(%)一線治療A部分T790M陽性A部分T790M陰性B部分

患者腫瘤緩解評(píng)估數(shù)據(jù)截止點(diǎn)：2015.11.13AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O.腫瘤反應(yīng)靶病灶體積的最佳緩解百分比40200–20–40–6A部分B部分Osimertinib80mgQD/durvalumab

3mg/kgQ2W(n