ARB降壓以外的心血管獲益金宏義課件

ARB和ARB/HCTZ固定復(fù)方制劑

降壓以外的心血管獲益

ARB和ARB/HCTZ固定復(fù)方制劑

降壓以外的心血管獲益高血壓的全球負(fù)擔(dān)

高血壓人數(shù)15.6億Kearney,

etal.Lancet2005;365:217-2232000年2025年增加60%(9.72億)20002025IndiaChinaOtherAsians高血壓的全球負(fù)擔(dān)

高血壓人數(shù)15.6億Kearney,54.0%77.1%中國(guó)其他地區(qū)51.2%54.4%25年增長(zhǎng)率%高血壓的全球負(fù)擔(dān):中國(guó)問(wèn)題更加嚴(yán)重

Kearney,

etal.Lancet2005;365:217-22354.0%77.1%中國(guó)其他地區(qū)51.2%54.4%25年增薈萃分析61項(xiàng)回顧性觀察研究涵蓋1百萬(wàn)人（40-89歲）SBP降低2mmHg降低缺血性心臟病死亡危險(xiǎn)達(dá)7%控制心血管危險(xiǎn)降壓是關(guān)鍵Lewingtonetal.Lancet.2002;360:1903–1913EverymmHgmatters!降低卒中危險(xiǎn)達(dá)10%薈萃分析61項(xiàng)回顧性觀察研究SBP降低降低缺血性心臟病控制臨床試驗(yàn)

基線

BP

治療后BPSTOP-2 194/98 159/81NORDIL 173/106 151/88CAPPP 161/99 150/90LIFE 174/98 144/81HOT 175/105 142/83INSIGHT 173/99 138/82ASCOT-LLA 164/95 138/80VALUE 154/88 138/79ASCOT-BPLA 164/95 137/78ALLHAT 145/83 136/76ACCOMPLISH 145/80 132/74高血壓臨床試驗(yàn)中治療后血壓越來(lái)越低AdaptedfromDahlof臨床試驗(yàn) 基線BP 治療后大多臨床試驗(yàn)達(dá)到

DBP<80mmHg很少臨床試驗(yàn)達(dá)到SBP<140mmHg沒(méi)有臨床試驗(yàn)達(dá)到SBP<130mmHgUKPDS144/82IDNT142/77HOTstudy142/83INSIGHT

138/82ASCOT-BPLA

137/78ALLHAT134/74ABCD132/78高血壓臨床試驗(yàn)中血壓達(dá)標(biāo)率仍很低AdaptedfromDahlof大多臨床試驗(yàn)達(dá)到DBP<80mmHg高血壓臨床試驗(yàn)中高血壓患者SBP160和/或DBP95mmHg隨機(jī)接受單藥治療地爾硫唑,哌唑嗪,HCTZ,阿替洛爾,開(kāi)博通,可樂(lè)定兩種抗高血壓藥物聯(lián)合治療研究

在單藥治療基礎(chǔ)上隨機(jī)加用另一種降壓藥治療12周血壓未達(dá)標(biāo)者(DBP>95mmHg)兩個(gè)層面隨機(jī)分組MatersonBJetal.JHumanHypertens1995;9(10):791-796高血壓患者地爾硫唑,哌唑嗪,HCTZ,兩種抗高血壓藥物P<0.01收縮壓血壓達(dá)標(biāo)率78606450MatersonBJetal.JHumanHypertens1995;9(10):791-796兩種抗高血壓藥物聯(lián)合治療研究

血壓達(dá)標(biāo)率兩種抗高血壓藥物聯(lián)合治療中包含利尿劑血壓達(dá)標(biāo)率高收縮壓P=0.07P<0.01收縮壓血壓達(dá)標(biāo)率78606450MatersonJNC-7高血壓治療指南

JNC-7高血壓治療指南血壓與基線的變化(mmHg)氯沙坦50mg單藥治療8周

16周調(diào)整至氯沙坦50mg+HCTZ12.5LIFE研究

氯沙坦單藥或合用HCTZ顯著降低血壓Devereuxetal.Currentmedicalresearchandopinion.2007,23(2):259-270血壓與基線的變化(mmHg)氯沙坦50mg16周調(diào)整至氯沙血壓與基線的變化(mmHg)氯沙坦50mg（n=2359）氯沙坦50mg+HCTZ12.5（n=1605）薈萃分析51項(xiàng)臨床研究氯沙坦單藥或合用HCTZ顯著降低血壓氯沙坦50-100mg(n=2217)Conlin,PRetal.AJH2000;13:418–426血壓與基線的變化(mmHg)氯沙坦50mg氯沙坦50mg血壓與基線的變化(mmHg)氯沙坦50–100mg(n=2217)厄貝沙坦

150–300mg(n=610)纈沙坦80–160mg(n=855)坎地沙坦8-32mg(n=593)替米沙坦20–160mg(n=442)Conlin,PR.

JClinHypertens2000;2:253–257各組間收縮壓和舒張壓均無(wú)顯著性差異（P=NS）薈萃分析51項(xiàng)臨床研究所有ARB降壓療效無(wú)顯著性差異血壓與基線的變化(mmHg)氯沙坦厄貝沙坦纈沙坦坎地沙氯沙坦50mg/HCTZ12.5mgConlin,PRetal.AJH2000;13:418–426薈萃分析43項(xiàng)臨床研究ARB/HCTZ降壓達(dá)標(biāo)率無(wú)顯著性差異纈沙坦80mg/HCTZ12.5mg厄貝沙坦150mg/HCTZ12.5mg坎地沙坦8mg/HCTZ12.5mg血壓達(dá)標(biāo)：舒張壓<90mmHg或降低10mmHg氯沙坦50mg薈萃分析43項(xiàng)臨床研究氯沙坦單藥或合用HCTZ降壓治療依從性好氯沙坦氯沙坦+HCTZBBBB+HCTZHCTZACEIACEI+HCTZAdaptedfromConlin氯沙坦單藥或合用HCTZ降壓治療依從性好氯沙坦氯沙坦BB無(wú)法堅(jiān)持用藥的結(jié)果停止治療AdaptedfromConlin無(wú)法堅(jiān)持用藥的結(jié)果停止治療Adaptedfr降壓藥依從性好可降低住院危險(xiǎn)依從性

(%)

所有原因所致住院危險(xiǎn)(%)*p<0.05vs80–100%依從組(n=350)(n=344)(n=562)(n=921)(n=5,804)****Sokoletal.MedCare2005;43:521–30降壓藥依從性好可降低住院危險(xiǎn)依從性(%)所有原因所致住院抗高血壓治療和降低心血管危險(xiǎn)血壓達(dá)標(biāo)超越降壓以外的作用治療心血管危險(xiǎn)血壓AdaptedfromDahlof抗高血壓治療和降低心血管危險(xiǎn)血壓達(dá)標(biāo)超越降壓以外的作用治療心LIFE研究：ARB超越降壓以外的益處氯沙坦治療組與阿替洛爾治療組，在相似的降壓療效下進(jìn)一步降低心血管復(fù)合事件危險(xiǎn)達(dá)13%進(jìn)一步降低腦卒中危險(xiǎn)達(dá)25%進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)左室肥厚進(jìn)一步降低新發(fā)房顫達(dá)33%進(jìn)一步改善IMTDahlof

B,etal.Lancet2002;359:995-1003LIFE研究：ARB超越降壓以外的益處氯沙坦治療組LIFE超聲心動(dòng)圖亞組研究氯沙坦治療組與阿替洛爾治療組，在相似的降壓療效下更顯著降低LVMI(p=0.011)

更顯著降低左室重量(p=0.009)

左室腔直徑增加更少(p=0.004)DevereuxetalCirculation2004;110:1456–1462.LIFE超聲心動(dòng)圖亞組研究氯沙坦治療組與阿替洛爾治療組，D心肌營(yíng)養(yǎng)素-1(Cadiotrophin-1,CT-1)201個(gè)氨基酸蛋白

(21kDa)細(xì)胞因子IL-6家族成員1.7kbCT-1mRNA在成人心臟表達(dá)編碼區(qū)域在染色體

16p11.1-16p11.2PennicaDetal,Cytokine1996;8:183-189心肌營(yíng)養(yǎng)素-1(Cadiotrophin-1,CT-1)20gp130LIF-R信號(hào)傳遞通路心肌肥大STATs心肌細(xì)胞纖維母細(xì)胞心肌細(xì)胞刺激CT-1CT-1CT-1Yamauchi-TakiharaKetal,IntJExpPathol2000;81:1-16心肌營(yíng)養(yǎng)素-1與心肌肥大gp130LIF-R信號(hào)傳遞通路心肌肥大STATs心肌細(xì)胞纖心肌細(xì)胞纖維母細(xì)胞氯沙坦可抑制AngII和心肌營(yíng)養(yǎng)素-1誘導(dǎo)的心肌肥大Wistar大鼠細(xì)胞SHR大鼠細(xì)胞(*P<0.05,**P<0.01vsANGII,?P<0.02vsWistar大鼠細(xì)胞)7.515.022.530.07.515.022.530.07.515.022.530.07.515.022.530.0BasalANGIIANGII+EXP3174***?BasalANGIIANGII+EXP3174***?CT-1:18S(ADU)CT-1:18S(ADU)CT-1:18S(ADU)CT-1:18S(ADU)LópezNetal,JMolCellCardiol2006;41:902-913心肌細(xì)胞纖維母細(xì)胞氯沙坦可抑制AngII和心肌營(yíng)養(yǎng)素-1誘導(dǎo)基線CT-1CT-1+EXP31741470*α-skeletalactin/18S(*P<0.01vs基線andCT-1+氯沙坦)4030*心肌厚度

(μm)253520基線CT-1CT-1+EXP31741050*MLC-2v/18S基線

CT-1

CT-1+EXP3174氯沙坦可抑制心肌營(yíng)養(yǎng)素-1誘導(dǎo)的心肌肥大LópezNetal,JMolCellCardiol2006;41:902-913基線CT-1CT-1+EXP研究設(shè)計(jì)氯沙坦

50-100mg/d+HCTZ

12.5-25mg/d阿替洛爾50-100mg/dMonths024612**(*評(píng)估BP,LVMIandCT-1)(N=36)(N=34)從未接受治療的高血壓伴L(zhǎng)VH患者氨氯地平2.5-10mg/d或Doxaz1-10mg/dGonzálezAetal,JHypertens2005;23:2297-2304研究設(shè)計(jì)氯沙坦+HCTZ阿替洛爾Months

氯沙坦組

阿替洛爾組

基線治療后基線治療后

SBP158±3143±4**153±3136±3***DBP95±285±1***91±284±2***氯沙坦和阿替洛爾組降壓療效相似**P<0.01,***P<0.005與基線比較

GonzálezAetal,JHypertens2005;23:2297-2304

P<0.05LVMI(g/m2)01601208040氯沙坦組N.S.阿替洛爾組LVMI(g/m2)01601208040基線治療后氯沙坦組更有效逆轉(zhuǎn)左室肥厚基線治療后GonzálezAetal,JHypertens2005;23:2297-2304P<0.05LVMI(g/m2)0160120804CT-1

(fmol/mL)0100755025P<0.005CT-1

(fmol/mL)0100755025P<0.05*(*P<0.005vslosartangroup)氯沙坦組更有效降低血漿心肌營(yíng)養(yǎng)素-1氯沙坦組阿替洛爾組基線治療后基線治療后GonzálezAetal,JHypertens2005;23:2297-2304CT-1(fmol/mL)0100755025P<0LogCT-1LVMI降低(g/m2)2.62.21.81.41.0r=-0.534P<0.001-100-50050100150200治療一年后的血漿CT-1與LVMI降低呈負(fù)相關(guān)血漿心肌營(yíng)養(yǎng)素-1是評(píng)估LVH程度和藥物治療有效性的重要指標(biāo)GonzálezAetal,JHypertens2005;23:2297-2304LogCT-1LVMI降低(g/m2)2.62.21.LIFE研究氯沙坦更有效降低左房直徑P<0.001WachtellKetalAmJCollCardiol2005;45:705-711LIFE研究氯沙坦更有效降低左房直徑P<0.001Wacht0612182430364248546066012345678時(shí)間(月)首發(fā)事件患者比例

(%)相對(duì)危險(xiǎn):0.67[95%CI:0.55–0.85],p<0.001校正后相對(duì)危險(xiǎn):0.67[95%CI:0.55–0.85],p<0.001LIFE研究：氯沙坦更有效減少新發(fā)房顫阿替洛爾(n=4182)氯沙坦(n=4298)33%P<0.001WachtellKetalAmJCollCardiol2005;45:705-711061218243036424854606601234567氨氯地平氯沙坦-2周

洗脫0

BPECGHolter月123456879101211050mg(n=49)100mg(n=45)150mg(n=17)5mg(n=54)10mg(n=44)15mg(n=13)患者被要求報(bào)告任何房顫征候或心悸的情況，并且盡早檢查ECG氯沙坦有效減少高血壓患者房顫復(fù)發(fā)

FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50氨氯地平氯沙坦-2周洗脫0BPECG月1234568氯沙坦降壓療效與氨氯地平相當(dāng)FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50氯沙坦降壓療效與氨氯地平相當(dāng)FogariR,etal未發(fā)生房顫復(fù)發(fā)的患者比例

氯沙坦組明顯高于氨氯地平組FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50未發(fā)生房顫復(fù)發(fā)的患者比例

氯沙坦組明顯高于氨氯地平組Foga房顫復(fù)發(fā)比例%隨著藥物劑量增加氯沙坦組房顫復(fù)發(fā)比例顯著降低5mg50mg10mg100mg15mg150mgFogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50房顫復(fù)發(fā)比例%隨著藥物劑量增加氯沙坦組5mg50mgAngII與房顫AksnesTA,etalJHypertens.

2007;25:15-23AngII與房顫AksnesTA,etalJHypJClinInvest,2006;116:1063–1070心肌肥大細(xì)胞可產(chǎn)生腎素和糜蛋白酶局部產(chǎn)生大量AngII直接激活交感神經(jīng)釋放NE引起心律失常心臟局部RAS過(guò)度活躍引起電重構(gòu)JClinInvest,2006;116:1063–LodoxorCrom(穩(wěn)定肥大細(xì)胞)、Bila(抑制腎素)andEX3174(ARB)改善缺血再灌注引起的心律失常J.Clin.Invest,2006;116:1063–1070LodoxorCrom(穩(wěn)定肥大細(xì)胞)、Bila(抑制ARB預(yù)防房顫的潛在機(jī)制血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)降低心房牽拉降低左室舒張末期壓力預(yù)防改善電重構(gòu)直接作用于心房水平的離子流減輕交感神經(jīng)的緊張性預(yù)防改善結(jié)構(gòu)重構(gòu)減少心房纖維化減少心房擴(kuò)張和凋亡AksnesTA,etalJHypertens.

2007;25:15-23ARB預(yù)防房顫的潛在機(jī)制血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)AksnesTA,LIFE研究：氯沙坦更有效降低頸動(dòng)脈肥厚內(nèi)皮中層的變化(%)內(nèi)膜中層厚度在第3年時(shí)自基線的變化–7.9%–1.7%p<0.05–9–8–7–6–5–4–3–2–10阿替洛爾(n=22)氯沙坦(n=23)LIFE研究：氯沙坦更有效降低頸動(dòng)脈肥厚內(nèi)皮中層的變化(%)AngII和動(dòng)脈粥樣硬化AngII血管活性促進(jìn)增殖氧化應(yīng)激增加通透性VSMCCa++血管收縮高血壓致癌基因c-fosc-junc-myc生長(zhǎng)因子TGF-B1PDGFPAI-1bFGF巨噬細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NOLipoxygenaseAngII-LDL0x-LDL血管通透因子LDL聚集內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙VSMC增殖細(xì)胞外基質(zhì)堆積泡沫細(xì)胞形成凋亡StrawnandFerrarioCurrOpin.Lipidol.13,505-512,2002AngII和動(dòng)脈粥樣硬化AngII血管活性促進(jìn)增殖氧化氯沙坦預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)照組氯沙坦冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜*p<0.01LADLCX0.0000.0250.0500.075**mm2Strawnetal.Circulation,2000;101:1586-1593氯沙坦預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)照組氯沙坦冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜*p<0氯沙坦抑制單核巨噬細(xì)胞吞噬Ox-LDL

細(xì)胞攝取Ox-LDL

(mg/mg細(xì)胞蛋白)Hayeketal.BBRC,2000;273:417-420高脂血癥患者單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞氯沙坦抑制單核巨噬細(xì)胞吞噬Ox-LDL

細(xì)胞攝取Ox-LDL不同ARB的作用

類效應(yīng)vs分子特異性ARB阻斷AT1受體的作用:逆轉(zhuǎn)心臟和血管重塑抑制炎癥和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用氯沙坦的獨(dú)特作用抑制TXA2

受體介導(dǎo)的促血栓形成作用促進(jìn)尿酸排泄

不同ARB的作用

類效應(yīng)vs分子特異性ARB阻斷AT1受氯沙坦及其代謝產(chǎn)物的不同作用ClR1NNNNNN

R2AT1親和力

氯沙坦EXP3179

EXP3174CYP2C/3ACYP2C/3A中低很高作用降低抑制

阻斷尿酸血小板聚集AngII氯沙坦及其代謝產(chǎn)物的不同作用ClR1NNNNNNR2AT1EXP3179與阻斷AngII無(wú)關(guān)的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

促進(jìn)eNOS生成和抑制TNF-α

誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡

WatanabeTetal,Circulation2005;112:1798-1805

抑制LPS

誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1上調(diào)阻斷LPS誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞Cox-2上調(diào)抑制TXA2誘導(dǎo)的血小板聚集

KramerCetal,CircRes2002;90:770-776EXP3179與阻斷AngII無(wú)關(guān)的促進(jìn)eNOS生成和抑制ARB中氯沙坦及其代謝產(chǎn)物

對(duì)TxA2受體阻斷作用最強(qiáng)對(duì)照組坎地沙坦纈沙坦氯沙坦EXP-31740255075100EC50,nMFerrario,CM.CurrentMedicalResearchandOpinions20,1797-1804,2004.

EXP-3179ARB中氯沙坦及其代謝產(chǎn)物

對(duì)TxA2受體阻斷作用最強(qiáng)對(duì)照組氯沙坦母體促進(jìn)尿酸排泄SicaDAandSchoolwerthAC,CurrOpinNephrolHypertens2002;11:475-482GS1S2S3濾過(guò)100100重吸收9999重吸收4010排泄(%)

1030分泌4939基線氯沙坦氯沙坦母體促進(jìn)尿酸排泄SicaDAandSchoolwJournalofHumanHypertension2006,20:45-50氯沙坦獨(dú)特的降尿酸作用JournalofHumanHypertensionSofferetal.Hypertension1995,26(1):112-117

海捷亞不影響尿酸代謝血清尿酸,mmol/L***P<0.01-30-25-20-15-10-5051015

氯沙坦25mg/HCTZ25mg*

氯沙坦50mg/HCTZ25mg

氯沙坦100mg/HCTZ25mg

安慰劑/HCTZ25mg氯沙坦平衡低劑量利尿劑對(duì)代謝影響Sofferetal.Hypertension199LIFE研究中氫氯噻嗪的使用率高Dahl?fB,etal.Lancet,2004;364:413–414.使用氫氯噻嗪患者的比例％100806004020研究月份48602436120阿替洛爾組氯沙坦組72N=9193接近80％的病人聯(lián)合使用了氫氯噻嗪氯沙坦與氫氯噻嗪聯(lián)合的療效與安全得到確認(rèn)LIFE研究中氫氯噻嗪的使用率高Dahl?fB,eFixedDoseCombinationConsiderableandConsistentBPloweringConvenienceConfidenceComplianceCostImprovedCardiovascularoutComeFixedDoseCombinationARB單藥和ARB/HCTZ固定復(fù)方制劑

降低心血管危險(xiǎn)的作用降壓達(dá)標(biāo)需要聯(lián)合治療，聯(lián)合治療中包含HCTZ達(dá)標(biāo)率高ARB單藥可有效降低血壓，所有ARB降壓療效相當(dāng)。ARB/HCTZ固定復(fù)方制劑可提高血壓達(dá)標(biāo)率和降壓治療的依從性，所有ARB/HCTZ固定復(fù)方制劑降壓療效相當(dāng)ARB單藥和ARB/HCTZ固定復(fù)方制劑具有超越降壓以外的降低心血管危險(xiǎn)作用氯沙坦具有分子特異性，不同ARB單藥和ARB/HCTZ固定復(fù)方制劑降低心血管危險(xiǎn)的療效可能不同ARB單藥和ARB/HCTZ固定復(fù)方制劑

降低心血管危險(xiǎn)的作ARB和ARB/HCTZ固定復(fù)方制劑

降壓以外的心血管獲益

ARB和ARB/HCTZ固定復(fù)方制劑

降壓以外的心血管獲益高血壓的全球負(fù)擔(dān)

高血壓人數(shù)15.6億Kearney,

etal.Lancet2005;365:217-2232000年2025年增加60%(9.72億)20002025IndiaChinaOtherAsians高血壓的全球負(fù)擔(dān)

高血壓人數(shù)15.6億Kearney,54.0%77.1%中國(guó)其他地區(qū)51.2%54.4%25年增長(zhǎng)率%高血壓的全球負(fù)擔(dān):中國(guó)問(wèn)題更加嚴(yán)重

Kearney,

etal.Lancet2005;365:217-22354.0%77.1%中國(guó)其他地區(qū)51.2%54.4%25年增薈萃分析61項(xiàng)回顧性觀察研究涵蓋1百萬(wàn)人（40-89歲）SBP降低2mmHg降低缺血性心臟病死亡危險(xiǎn)達(dá)7%控制心血管危險(xiǎn)降壓是關(guān)鍵Lewingtonetal.Lancet.2002;360:1903–1913EverymmHgmatters!降低卒中危險(xiǎn)達(dá)10%薈萃分析61項(xiàng)回顧性觀察研究SBP降低降低缺血性心臟病控制臨床試驗(yàn)

基線

BP

治療后BPSTOP-2 194/98 159/81NORDIL 173/106 151/88CAPPP 161/99 150/90LIFE 174/98 144/81HOT 175/105 142/83INSIGHT 173/99 138/82ASCOT-LLA 164/95 138/80VALUE 154/88 138/79ASCOT-BPLA 164/95 137/78ALLHAT 145/83 136/76ACCOMPLISH 145/80 132/74高血壓臨床試驗(yàn)中治療后血壓越來(lái)越低AdaptedfromDahlof臨床試驗(yàn) 基線BP 治療后大多臨床試驗(yàn)達(dá)到

DBP<80mmHg很少臨床試驗(yàn)達(dá)到SBP<140mmHg沒(méi)有臨床試驗(yàn)達(dá)到SBP<130mmHgUKPDS144/82IDNT142/77HOTstudy142/83INSIGHT

138/82ASCOT-BPLA

137/78ALLHAT134/74ABCD132/78高血壓臨床試驗(yàn)中血壓達(dá)標(biāo)率仍很低AdaptedfromDahlof大多臨床試驗(yàn)達(dá)到DBP<80mmHg高血壓臨床試驗(yàn)中高血壓患者SBP160和/或DBP95mmHg隨機(jī)接受單藥治療地爾硫唑,哌唑嗪,HCTZ,阿替洛爾,開(kāi)博通,可樂(lè)定兩種抗高血壓藥物聯(lián)合治療研究

在單藥治療基礎(chǔ)上隨機(jī)加用另一種降壓藥治療12周血壓未達(dá)標(biāo)者(DBP>95mmHg)兩個(gè)層面隨機(jī)分組MatersonBJetal.JHumanHypertens1995;9(10):791-796高血壓患者地爾硫唑,哌唑嗪,HCTZ,兩種抗高血壓藥物P<0.01收縮壓血壓達(dá)標(biāo)率78606450MatersonBJetal.JHumanHypertens1995;9(10):791-796兩種抗高血壓藥物聯(lián)合治療研究

血壓達(dá)標(biāo)率兩種抗高血壓藥物聯(lián)合治療中包含利尿劑血壓達(dá)標(biāo)率高收縮壓P=0.07P<0.01收縮壓血壓達(dá)標(biāo)率78606450MatersonJNC-7高血壓治療指南

JNC-7高血壓治療指南血壓與基線的變化(mmHg)氯沙坦50mg單藥治療8周

16周調(diào)整至氯沙坦50mg+HCTZ12.5LIFE研究

氯沙坦單藥或合用HCTZ顯著降低血壓Devereuxetal.Currentmedicalresearchandopinion.2007,23(2):259-270血壓與基線的變化(mmHg)氯沙坦50mg16周調(diào)整至氯沙血壓與基線的變化(mmHg)氯沙坦50mg（n=2359）氯沙坦50mg+HCTZ12.5（n=1605）薈萃分析51項(xiàng)臨床研究氯沙坦單藥或合用HCTZ顯著降低血壓氯沙坦50-100mg(n=2217)Conlin,PRetal.AJH2000;13:418–426血壓與基線的變化(mmHg)氯沙坦50mg氯沙坦50mg血壓與基線的變化(mmHg)氯沙坦50–100mg(n=2217)厄貝沙坦

150–300mg(n=610)纈沙坦80–160mg(n=855)坎地沙坦8-32mg(n=593)替米沙坦20–160mg(n=442)Conlin,PR.

JClinHypertens2000;2:253–257各組間收縮壓和舒張壓均無(wú)顯著性差異（P=NS）薈萃分析51項(xiàng)臨床研究所有ARB降壓療效無(wú)顯著性差異血壓與基線的變化(mmHg)氯沙坦厄貝沙坦纈沙坦坎地沙氯沙坦50mg/HCTZ12.5mgConlin,PRetal.AJH2000;13:418–426薈萃分析43項(xiàng)臨床研究ARB/HCTZ降壓達(dá)標(biāo)率無(wú)顯著性差異纈沙坦80mg/HCTZ12.5mg厄貝沙坦150mg/HCTZ12.5mg坎地沙坦8mg/HCTZ12.5mg血壓達(dá)標(biāo)：舒張壓<90mmHg或降低10mmHg氯沙坦50mg薈萃分析43項(xiàng)臨床研究氯沙坦單藥或合用HCTZ降壓治療依從性好氯沙坦氯沙坦+HCTZBBBB+HCTZHCTZACEIACEI+HCTZAdaptedfromConlin氯沙坦單藥或合用HCTZ降壓治療依從性好氯沙坦氯沙坦BB無(wú)法堅(jiān)持用藥的結(jié)果停止治療AdaptedfromConlin無(wú)法堅(jiān)持用藥的結(jié)果停止治療Adaptedfr降壓藥依從性好可降低住院危險(xiǎn)依從性

(%)

所有原因所致住院危險(xiǎn)(%)*p<0.05vs80–100%依從組(n=350)(n=344)(n=562)(n=921)(n=5,804)****Sokoletal.MedCare2005;43:521–30降壓藥依從性好可降低住院危險(xiǎn)依從性(%)所有原因所致住院抗高血壓治療和降低心血管危險(xiǎn)血壓達(dá)標(biāo)超越降壓以外的作用治療心血管危險(xiǎn)血壓AdaptedfromDahlof抗高血壓治療和降低心血管危險(xiǎn)血壓達(dá)標(biāo)超越降壓以外的作用治療心LIFE研究：ARB超越降壓以外的益處氯沙坦治療組與阿替洛爾治療組，在相似的降壓療效下進(jìn)一步降低心血管復(fù)合事件危險(xiǎn)達(dá)13%進(jìn)一步降低腦卒中危險(xiǎn)達(dá)25%進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)左室肥厚進(jìn)一步降低新發(fā)房顫達(dá)33%進(jìn)一步改善IMTDahlof

B,etal.Lancet2002;359:995-1003LIFE研究：ARB超越降壓以外的益處氯沙坦治療組LIFE超聲心動(dòng)圖亞組研究氯沙坦治療組與阿替洛爾治療組，在相似的降壓療效下更顯著降低LVMI(p=0.011)

更顯著降低左室重量(p=0.009)

左室腔直徑增加更少(p=0.004)DevereuxetalCirculation2004;110:1456–1462.LIFE超聲心動(dòng)圖亞組研究氯沙坦治療組與阿替洛爾治療組，D心肌營(yíng)養(yǎng)素-1(Cadiotrophin-1,CT-1)201個(gè)氨基酸蛋白

(21kDa)細(xì)胞因子IL-6家族成員1.7kbCT-1mRNA在成人心臟表達(dá)編碼區(qū)域在染色體

16p11.1-16p11.2PennicaDetal,Cytokine1996;8:183-189心肌營(yíng)養(yǎng)素-1(Cadiotrophin-1,CT-1)20gp130LIF-R信號(hào)傳遞通路心肌肥大STATs心肌細(xì)胞纖維母細(xì)胞心肌細(xì)胞刺激CT-1CT-1CT-1Yamauchi-TakiharaKetal,IntJExpPathol2000;81:1-16心肌營(yíng)養(yǎng)素-1與心肌肥大gp130LIF-R信號(hào)傳遞通路心肌肥大STATs心肌細(xì)胞纖心肌細(xì)胞纖維母細(xì)胞氯沙坦可抑制AngII和心肌營(yíng)養(yǎng)素-1誘導(dǎo)的心肌肥大Wistar大鼠細(xì)胞SHR大鼠細(xì)胞(*P<0.05,**P<0.01vsANGII,?P<0.02vsWistar大鼠細(xì)胞)7.515.022.530.07.515.022.530.07.515.022.530.07.515.022.530.0BasalANGIIANGII+EXP3174***?BasalANGIIANGII+EXP3174***?CT-1:18S(ADU)CT-1:18S(ADU)CT-1:18S(ADU)CT-1:18S(ADU)LópezNetal,JMolCellCardiol2006;41:902-913心肌細(xì)胞纖維母細(xì)胞氯沙坦可抑制AngII和心肌營(yíng)養(yǎng)素-1誘導(dǎo)基線CT-1CT-1+EXP31741470*α-skeletalactin/18S(*P<0.01vs基線andCT-1+氯沙坦)4030*心肌厚度

(μm)253520基線CT-1CT-1+EXP31741050*MLC-2v/18S基線

CT-1

CT-1+EXP3174氯沙坦可抑制心肌營(yíng)養(yǎng)素-1誘導(dǎo)的心肌肥大LópezNetal,JMolCellCardiol2006;41:902-913基線CT-1CT-1+EXP研究設(shè)計(jì)氯沙坦

50-100mg/d+HCTZ

12.5-25mg/d阿替洛爾50-100mg/dMonths024612**(*評(píng)估BP,LVMIandCT-1)(N=36)(N=34)從未接受治療的高血壓伴L(zhǎng)VH患者氨氯地平2.5-10mg/d或Doxaz1-10mg/dGonzálezAetal,JHypertens2005;23:2297-2304研究設(shè)計(jì)氯沙坦+HCTZ阿替洛爾Months

氯沙坦組

阿替洛爾組

基線治療后基線治療后

SBP158±3143±4**153±3136±3***DBP95±285±1***91±284±2***氯沙坦和阿替洛爾組降壓療效相似**P<0.01,***P<0.005與基線比較

GonzálezAetal,JHypertens2005;23:2297-2304

P<0.05LVMI(g/m2)01601208040氯沙坦組N.S.阿替洛爾組LVMI(g/m2)01601208040基線治療后氯沙坦組更有效逆轉(zhuǎn)左室肥厚基線治療后GonzálezAetal,JHypertens2005;23:2297-2304P<0.05LVMI(g/m2)0160120804CT-1

(fmol/mL)0100755025P<0.005CT-1

(fmol/mL)0100755025P<0.05*(*P<0.005vslosartangroup)氯沙坦組更有效降低血漿心肌營(yíng)養(yǎng)素-1氯沙坦組阿替洛爾組基線治療后基線治療后GonzálezAetal,JHypertens2005;23:2297-2304CT-1(fmol/mL)0100755025P<0LogCT-1LVMI降低(g/m2)2.62.21.81.41.0r=-0.534P<0.001-100-50050100150200治療一年后的血漿CT-1與LVMI降低呈負(fù)相關(guān)血漿心肌營(yíng)養(yǎng)素-1是評(píng)估LVH程度和藥物治療有效性的重要指標(biāo)GonzálezAetal,JHypertens2005;23:2297-2304LogCT-1LVMI降低(g/m2)2.62.21.LIFE研究氯沙坦更有效降低左房直徑P<0.001WachtellKetalAmJCollCardiol2005;45:705-711LIFE研究氯沙坦更有效降低左房直徑P<0.001Wacht0612182430364248546066012345678時(shí)間(月)首發(fā)事件患者比例

(%)相對(duì)危險(xiǎn):0.67[95%CI:0.55–0.85],p<0.001校正后相對(duì)危險(xiǎn):0.67[95%CI:0.55–0.85],p<0.001LIFE研究：氯沙坦更有效減少新發(fā)房顫阿替洛爾(n=4182)氯沙坦(n=4298)33%P<0.001WachtellKetalAmJCollCardiol2005;45:705-711061218243036424854606601234567氨氯地平氯沙坦-2周

洗脫0

BPECGHolter月123456879101211050mg(n=49)100mg(n=45)150mg(n=17)5mg(n=54)10mg(n=44)15mg(n=13)患者被要求報(bào)告任何房顫征候或心悸的情況，并且盡早檢查ECG氯沙坦有效減少高血壓患者房顫復(fù)發(fā)

FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50氨氯地平氯沙坦-2周洗脫0BPECG月1234568氯沙坦降壓療效與氨氯地平相當(dāng)FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50氯沙坦降壓療效與氨氯地平相當(dāng)FogariR,etal未發(fā)生房顫復(fù)發(fā)的患者比例

氯沙坦組明顯高于氨氯地平組FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50未發(fā)生房顫復(fù)發(fā)的患者比例

氯沙坦組明顯高于氨氯地平組Foga房顫復(fù)發(fā)比例%隨著藥物劑量增加氯沙坦組房顫復(fù)發(fā)比例顯著降低5mg50mg10mg100mg15mg150mgFogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50房顫復(fù)發(fā)比例%隨著藥物劑量增加氯沙坦組5mg50mgAngII與房顫AksnesTA,etalJHypertens.

2007;25:15-23AngII與房顫AksnesTA,etalJHypJClinInvest,2006;116:1063–1070心肌肥大細(xì)胞可產(chǎn)生腎素和糜蛋白酶局部產(chǎn)生大量AngII直接激活交感神經(jīng)釋放NE引起心律失常心臟局部RAS過(guò)度活躍引起電重構(gòu)JClinInvest,2006;116:1063–LodoxorCrom(穩(wěn)定肥大細(xì)胞)、Bila(抑制腎素)andEX3174(ARB)改善缺血再灌注引起的心律失常J.Clin.Invest,2006;116:1063–1070LodoxorCrom(穩(wěn)定肥大細(xì)胞)、Bila(抑制ARB預(yù)防房顫的潛在機(jī)制血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)降低心房牽拉降低左室舒張末期壓力預(yù)防改善電重構(gòu)直接作用于心房水平的離子流減輕交感神經(jīng)的緊張性預(yù)防改善結(jié)構(gòu)重構(gòu)減少心房纖維化減少心房擴(kuò)張和凋亡AksnesTA,etalJHypertens.

2007;25:15-23ARB預(yù)防房顫的潛在機(jī)制血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)AksnesTA,LIFE研究：氯沙坦更有效降低頸動(dòng)脈肥厚內(nèi)皮中層的變化(%)內(nèi)膜中層厚度在第3年時(shí)自基線的變化–7.9%–1.7%p<0.05–9–8–7–6–5–4–3–2–10阿替洛爾(n=22)氯沙坦(n=23)LIFE研究：氯沙坦更有效降低頸動(dòng)脈肥厚內(nèi)皮中層的變化(%)AngII和動(dòng)脈粥樣硬化AngII血管活性促進(jìn)增殖氧化應(yīng)激增加通透性VSMCCa++血管收縮高血壓致癌基因c-fosc-junc-myc生長(zhǎng)因子TGF-B1PDGFPAI-1bFGF巨噬細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NOLipoxygenaseAngII-LDL0x-LDL血管通透因子LDL聚集內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙VSMC增殖細(xì)胞外基質(zhì)堆積泡沫細(xì)胞形成凋亡StrawnandFerrarioCurrOpin.Lipidol.13,505-512,2002AngII和動(dòng)脈粥樣硬化AngII血管活性促進(jìn)增殖氧化氯沙坦預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)照組氯沙坦冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜*p<0.01LADLCX0.0000.0250.0500.075**mm2Strawnetal.Circulation,2000;101:1586-1593氯沙坦預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)照組氯沙坦冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜*p<0氯沙坦抑制單核巨噬細(xì)胞吞噬Ox-LDL

細(xì)胞攝取Ox-LDL

(mg/mg細(xì)胞蛋白)Hayeketal.BBRC,2000;273:417-420高脂血癥患者單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞氯沙坦抑制單核巨噬細(xì)胞吞噬Ox-LDL

細(xì)胞攝取Ox-LDL不同ARB的作用

類效應(yīng)vs分子特異性ARB阻斷AT1受體的作用:逆轉(zhuǎn)心臟和血管重塑抑制炎癥和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用氯沙坦的獨(dú)特作用抑制TXA2

受體介導(dǎo)的促血栓形成作用促進(jìn)尿酸排泄

不同ARB的作用

類效應(yīng)vs分子特異性ARB阻斷AT1受氯沙坦及其代謝產(chǎn)物的