兒童肺高血壓診斷與治療專家共識

兒童肺高血壓診斷與治療專家共識近20PH[3,4,PHPH診治經(jīng)驗時應(yīng)持審慎的態(tài)度。近年來兒童PH發(fā)病機制的研究顯示PH的形成受環(huán)境和遺傳因素的共同作用，多種血管活性分子(內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、前列環(huán)素、一氧化氮、一氧化碳、硫化氫以及二氧化硫等)及離子通道、信號通路均參與其中[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,92]在診斷和治療方面也取得了大量成果，患兒的總體預(yù)后得到了明顯改善PH領(lǐng)域的最新進展，進一步規(guī)范我國兒童PH一、兒童PH(pulmonaryarterialhypertn)的定義PH是一個血流動力學(xué)概念，指各種原因所導(dǎo)致的肺循環(huán)血壓異常增高。兒童PH的血流動持在較高水平，出生后新生兒肺動脈壓力有一個生理性下降的過程，足月兒通常在生后23(meanpulmonaryarterypressure,mPAP)≥25mmHg(1mmHg0.133kP則可以定義為PH[22,23PH臨床試驗和注冊登記研究所采用。PAH是指肺小動脈病變所導(dǎo)致的肺動脈壓力和阻力異常增高，而肺靜脈壓力正常，在血流動力學(xué)分類中屬于毛細血管前性PHPAH的血流動力學(xué)定義尚存在一定的爭議，根據(jù)國內(nèi)外大多數(shù)專家的意見，建議采用如下標準：在海平面狀態(tài)下、靜息時，右心導(dǎo)管檢查mPAP≥25mmHg(pulmonaryarterywedgepresWP)≤15mmHg；(pulmonaryvascular(idiopathicpulmonaryarterialhypro是PAH的一種，指沒有已知的PAH生組織(WHO)于2003年舉行的第3次世界肺高血壓論壇(worldsymposiumofpulmonaryhypertensioSPH)上已經(jīng)廢止了(primarypulmonaryhypertensinPPH)"術(shù)語。二、兒童PH的分類WHO先后召開5次論壇對PH進行分類和更新，國內(nèi)外成人PH均采用此分類標準。盡管兒童PH和成人PH在很多方面存在相似之處，但兒童時期肺和肺部血管仍處于發(fā)育階段，合并遺傳綜合征較多見，在病因?qū)W、病程以及治療反應(yīng)等方面與成人存在著一定的區(qū)別。WHO的PH分類標準是否完全適用于兒童患者，國內(nèi)外也存在一定的爭議。近年來有兒科專家提出了適用于兒童PH的10類分類法，但尚未得到廣泛應(yīng)用，目前國際上所有的兒童PH臨床試驗和注冊登記研究均采用了WHO的分類標準2013年法國尼斯第5次WSPH上對PH的分類進行了更表。為了使新的分類能夠普遍適用于成人和兒童，在新的分類中特別增加了某些與兒童PH相關(guān)的病種，尤其是與肺發(fā)育性疾病相關(guān)的PH受到了高度關(guān)注新生兒持續(xù)肺高血(persistentpulmonaryhypertensionofthe期特有的一種PH，與其他類型的PAH差異很大，此次會議將其單獨列為1類；另外，此次會議對先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓 (pulmonarycongenitalheartdisease,AD)2)[2表12013尼斯會議肺高血壓臨床分類表12013年尼斯會議肺高血壓臨床分類肺動脈高壓(1)特發(fā)性肺動脈高壓(2)遺傳性肺動脈高壓①BMPR2基因突變②ALK－1、ENG、SMAD9、CAV1KCNK3基因突變③未知基因突變①結(jié)締組織病②人類免疫缺陷病毒感染③門靜脈高壓④先天性心臟?、菅x病11左心疾病所致的肺高血(5)肺泡低通氣綜合征(6)慢性高原病(7)肺發(fā)育性疾病慢性血栓栓塞性肺高血壓多因素所致的不明機制的肺高血壓血壓表2先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓的臨床分類及特征1．艾森曼格綜合征該類患者存在心內(nèi)和心外的大型缺損，早期表現(xiàn)為體－肺分流，隨著時間的進展肺血管阻細胞增多和多器官受累的表現(xiàn)該類患者存在中或大型缺損，肺血管阻力輕至中度增加，仍存在體－肺分流，安靜時可無發(fā)紺肺動脈高壓并存先天性心臟病該類患者肺血管阻力重度增加，不能用同時存在的小缺損來解釋；其臨床表現(xiàn)與特發(fā)性肺動脈高壓很類似；手術(shù)關(guān)閉缺損對此類患者是禁忌的術(shù)后肺動脈高壓該類患者先天性心臟病已經(jīng)通過手術(shù)糾治，術(shù)后無明顯的殘留血流動力學(xué)問題，但手術(shù)之后肺動脈高壓持續(xù)存在或者經(jīng)歷數(shù)月至數(shù)年之后又出現(xiàn)了肺動脈高壓；此類患者的病情往往進展很快三、兒童PH的病因隨著近年來兒童PH的注冊研究受到廣泛關(guān)注，兒童PH的流行病學(xué)特征及臨床特點也更為清晰。WHO臨床分類中的所有類型的PH"(TOPP研究)統(tǒng)計2大類PH(PH)PH為第1大類PH(88%)3類PH(12%)45大類PH1大類PH中，為特發(fā)性或遺傳性PAH(idiopathiorheritablpulmonaryarteriypertensioPAH或HPAH)；為相關(guān)因素所致PAH，其中85%為APAH－CHD陷病毒感染、藥物和毒物相關(guān)的PAH在兒童期較少見。在第3PH中，最常見的病因為支氣管肺發(fā)育不良，約占26%。此外，兒童PH患者合并遺傳綜合征者較多，的患兒21四、兒童PH的診斷(一)癥狀與體征1．癥狀：兒童PH現(xiàn)發(fā)紺。嬰幼兒期以后的兒童PH患者的癥狀與成人相似，最常見的癥狀是活動后氣急和乏力。暈厥也是兒童PH患者的常見表現(xiàn)，主要見于IPAH或HPAH患兒，也可見于先天性心PAH患兒，但在未經(jīng)手術(shù)的艾森曼格綜合征患兒中非常少見。其他癥狀還包括干咳、胸痛、胸悶、咯血、頭暈、腹脹等。2．體征：PH患者在出現(xiàn)臨床癥狀時肺動脈壓力往往已經(jīng)很高，但出現(xiàn)浮腫等右心衰竭表現(xiàn)者遠少于成人患者。心電圖：患兒晚期可出現(xiàn)房性心律失常，室性心律失常較少見。心電圖對PH為PH的篩查手段。胸部XPH患兒的胸部X線特征包括：右心房、右心室增大，肺動脈段突出，肺門血管影粗密，周PH患兒胸部X線片上常有肺淤血的征象。胸部X線片還有助于發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肺部疾病。但胸部X線片正常并不能完全排除PH尤其是輕、中度患兒。超聲心動圖：超聲心動圖是最重要的篩查PH的無創(chuàng)性檢查方法。二維超聲心動圖可顯示PH所引起的心臟的形態(tài)學(xué)改變，如右心房、右心室增大、室間隔平直或突向左心室PH肺功能和動脈血氣分析：肺功能檢查和動脈血氣分析可了解患兒有無通氣障礙及彌散障礙或氣道疾病。胸部CTCT血管造影：胸部CT可了解有無肺部病變及其程度，CT(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension,TP肺通氣灌注掃描對于CTEPH有重要的診斷價值，掃描結(jié)果正常可以有效地排除CTEPH。7．睡眠監(jiān)測：睡眠呼吸障礙在兒童中并不少見，部分患兒可合并PH，因此對PH患兒應(yīng)常規(guī)進行睡眠呼吸監(jiān)測。心臟MRI還可用于PH患兒的隨訪研究，每搏量下降、右心室舒張末期容積增加、左心室舒張末期容積減少均提示預(yù)后不良。血液學(xué)檢查及自身免疫抗體檢測：PH(NT－proBNP)評價PH患者右心功能和病情嚴重程度的重要指標，肌鈣蛋白T醇對PH的預(yù)后也有評估作用。腹部超聲：有助于診斷或排除肝硬化、門靜脈高壓、肝臟血管畸形所致的PAH。PHPAH患兒相對比較安全，但對于右心衰竭者檢查時易誘發(fā)PAH并做好圍術(shù)期并發(fā)癥防治的充分準備1(acutepulmonaryvasodilatortestinAPVT)APVT是評價肺血管反應(yīng)性的一種有效方法，對PAH的(calciumchannelblockers,CAH患者及PAHAPVT，從而為藥物治療或外科手術(shù)指征的選APVT，但目前國內(nèi)可供選擇的試驗藥物只有靜脈注射腺苷或霧化吸入伊洛前列素[27,28]表(3)。表3急性肺血管擴張試驗藥物使用方法表3急性肺血管擴張試驗藥物使用方法表3急性肺血管擴張試驗藥物使用方藥物及給半衰起 始

量劑量調(diào)整方法途徑 (s) [μg/(kg·min)]靜脈注射腺5～10苷50每2分鐘增加25μg/(kg·n20～300霧化吸入伊300～洛前列素 50010.025持續(xù)吸入10minIPAHAPVTIPAH中曾使用mPAP下降(PVR)(SVR)的比值(PVR/SVR)IPAH中較常用的為改良RichmPAP和PVR下降RichCCBs治療IPAH的有效性方面容易出現(xiàn)假陽性結(jié)果，因此目前在成人IPAH中推薦更加嚴格的mPAP下降≥10mmHg≤40mmHg，心輸出量IPAH的APVT現(xiàn)階段可考慮借鑒成人的標準，從而為兒童患者服用CCBs提供更大程度的安全性。13．肺動脈造影檢查：肺動脈造影可用于CTEPH肺靜脈狹窄、肺動脈內(nèi)腫瘤的診斷。(三)心肺功能評價1．6min步行距離試驗(6MWT)和心肺運動試驗：6MWT是評價PH患者運動耐量的常用方法，主要應(yīng)用于8歲以上無智力障礙的患兒。但6MWT可能受到年齡、身高、體重以及理解能力等因素的影響，其可靠性還有待于進一步研究證實。心肺運動試驗也可用于學(xué)齡后PH患兒心肺功能的評價，PH患兒的有氧耐量和峰值氧耗量通常明顯減低。2．WHO功能分級：WHO功能分級是評價PH患者病情嚴重程度和預(yù)后的重要指標之一，有研究證實WHO功能分級可作為不同類型兒童PH患者病情惡化和生存率的預(yù)測指標。但WHO功能分級不太適合于嬰幼兒PH患者。近年來有兒科專家根據(jù)不同年齡段兒童的特點提出了兒童PH的功能分級標準，但目前尚未得到廣泛應(yīng)用。(四)兒童PH病情嚴重程度及預(yù)后的評估對于PH表表4兒童肺高血壓的病情嚴重程度及預(yù)后評估的決定因素表4兒童肺高血壓的病情嚴重程度及預(yù)后評估的決定因素決定因素 低危 高右心衰竭 無 有癥狀進展 無 有暈厥 無 有生長發(fā)育 正常 落后WHO功能分級Ⅰ、Ⅱ Ⅲ、Ⅳ血漿BNP或NT輕度升高 明顯升高－proBNP水平超聲心動圖 無右心室明顯增大或功能不全右心室明顯增大或功能不全，有心包積心包積液血流動力學(xué) 體循環(huán)CI>3.0L/(mi2)，體循環(huán) CI <2.5L/(mi2) mPAP/mSAP<0.75，APVT陽性mPAP/mSAP RAP>10mmHgPVRI>20WU·m2：腦鈉肽；－proBNP：平均肺動脈壓體循環(huán)平均動脈壓；APVT：急性肺血管擴張試驗；RAP：右心房壓；PVRI血管阻力指數(shù)；1mmHg＝0.133kPa(五)兒童PH的診斷策略及流程由于PH的病因眾多，分類復(fù)雜，因此建議疑診為PH的患兒接受專業(yè)醫(yī)師診治，進行全面APAH－CHD23PH4CTEPH，排除所有的已知病因后再考慮IPAH的可能性。診斷流程可參照圖圖1兒童肺高血壓的診斷流程PH：肺高血壓；DLCO：一氧化碳彌散量；CTA：CT血管造影；CTEPH：慢性血栓栓塞性肺高血壓；PAH肺動脈高壓；HIV：人類免疫缺陷病毒；PVOD：肺靜脈閉塞??；PCH：肺毛細血管瘤；APVT：急性肺血管擴張試驗圖1兒童肺高血壓的診斷流程五、APAH－CHD的診斷與評價先天性心臟病是引起兒童PAH的性質(zhì)和程度是決定先天性心臟病APAH－CHD按PAH的性質(zhì)可分為動力性和梗阻性，前者經(jīng)APAH－CHDPAH患者，在判斷PAHAPAH－CHD一的評價標準。(一)應(yīng)用臨床資料和無創(chuàng)性檢查綜合評價APAH－CHD的性質(zhì)APAH－PAHX表5左向右分流型先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓的臨床評價度PAH患者，可以對PAH)；仍不能明確PAH性質(zhì)的重度APAH－CHD表5左向右分流型先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓的臨床評價表5左向右分流型先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓的臨床評特征動力性PAH征象 梗阻性PAH征象年齡歲)多<2 多>2反復(fù)呼吸道感染體檢心前區(qū)活動度增強，典型雜音可見發(fā)紺心前區(qū)活動度減弱明顯亢進典型P2分裂或輕度亢進，心尖部雜音減弱、消失，心尖部舒張中期雜音消失，肺張中期雜音 脈瓣舒張早期反流性雜音經(jīng)皮氧飽正常(≥95) 減低和度(%)a胸部X心影增大、肺血多 心影正常、肺血少、肺動脈剪枝片特征 動力性PAH征象 梗阻性PAH征象心電圖左心室肥厚、電軸左偏、側(cè)壁右心室肥厚、電軸右偏、側(cè)壁心前區(qū)導(dǎo)聯(lián)q波消失心前區(qū)導(dǎo)聯(lián)q波存在超聲心動左心房、左心室增大，明顯左左心房、左心室無增大，右心房、右心室增大，圖 向右分流 向分流或右向左分流注：PAH：肺動脈高壓；APAH－CHD的性質(zhì)APAH－CHD患者PAH嚴重程度和性質(zhì)的金標準。1．血流動力學(xué)評價：表6左向右分流型先天性心臟病合并重度肺動脈高壓的血流動力學(xué)評價表6左向右分流型先天性心臟病合并重度肺動脈高壓的血流動力學(xué)評價表6左向右分流型先天性心臟病合并重度肺動脈高壓的血流動力學(xué)評參數(shù) 動力性PAH征梗阻性PAH征象肺動脈壓體循環(huán)動脈壓<0.8 ≥1.0動脈血氧飽和(%) ≥95 <92肺循環(huán)血流體循環(huán)血流1.5 <1.5肺動脈楔(mmHg) ≥12 <12肺血管阻力指<6 ≥8肺血管阻體循環(huán)血管阻<0.3 注：PAH：肺動脈高壓mmHg＝0.133kPa可反映心內(nèi)或大血管水平的降低常提示存在雙向或右向左分流，是診斷艾森SaO2暫時性下降，經(jīng)治療后可恢復(fù)正常，此時并不能作為梗阻性PAH的診斷依據(jù)。Qp/Qs是反PAH常PAH。PAWP的測定及評價：PAH性質(zhì)的判斷提供較為客觀的依據(jù)。對于缺損較大的左向右分流型先天性心臟病患者，在APAH－CHD的發(fā)展早期，體－肺循環(huán)分流量較大，左心室容量負荷增加或出現(xiàn)左心功能不全，往往≥12mmHg，尤其是PAWP≥15mmHg為診斷動力性PAH的重要依據(jù)之一；而在APAH－CHD往往<12mmHg，是診斷梗阻性PAH的必要條件PVRIPVR/SVR的測定及評價：PVRI在一定程度上能反映肺小動脈病變的嚴重程度，但在實際測量時容易出現(xiàn)誤差，從而PRVIPVRI的計算是以心輸出量為Fick法是測量先天性心臟病患者心輸出量最常用的方法采用查表法推算氧耗量或者采用儀器直接測量氧耗量時的誤差PVRIPVR/SVRAPVT：APAH－CHD患兒進行APVTIPAH患者進行APVT的目的不IPAHAPAH－CHD的APVT尚沒有統(tǒng)一PVRI下降幅度>20%<6WU·m2下降幅度>20%，則可判斷為APVT陽性，可以考慮APVT對于先天性心臟病PAH性質(zhì)的評價有一定的價值，但也存在局限性，不能僅憑該項試驗作為PAH性質(zhì)判斷和手術(shù)指征的依據(jù)。如何選擇更為理想的還需要進一步研究。肺小動脈楔入造影：肺小動脈楔入造影能在活體上直接顯示肺血管床結(jié)構(gòu)和功能方面的變化PAH力正常時，肺血管分支均勻、豐富，末梢肺小動脈清晰，肺循環(huán)時間正常；輕至中度PAH時，肺小動脈分支減少、變細、邊緣不整，肺循環(huán)時間延長；梗阻性PAH時，肺小動脈突然變細或終止，呈似修剪后樹枝狀，肺循環(huán)時間隨PAH盈度隨PAH4．異常通道堵塞試驗：該方法尤其適用于動脈導(dǎo)管未閉伴重度PAHPAH性質(zhì)的判斷和手術(shù)指征的選>20%PVRI不下降或上升，觀察20min(三)應(yīng)用心導(dǎo)管檢查資料綜合評價重癥APAH－CHD的性質(zhì)鑒于采用單一的血流動力學(xué)參數(shù)評價PAH性質(zhì)受到多種因素的影響，[32]報道了左向右分流型先天性心臟病伴重度PAH的綜合研究結(jié)果]，將5Qp/QsPAWP、PVRI)PAH性質(zhì)的主要參數(shù)，如果3的征象，則提示梗阻性PAHAPVT或異常PAH的性質(zhì)。經(jīng)過綜合評價后，大部分患者可獲得明確診斷。研究表明PAWP影是一種能夠在活體上直接顯示肺血管床生理與結(jié)構(gòu)改變的方法，一般不受其他因素的影PAH性質(zhì)的評價具有重要的參考價值。在此基礎(chǔ)上再結(jié)合SaO2Qp/QsPVRI等參數(shù)對PAH(四)APAH－CHD性質(zhì)評價的策略及流程APAH－CHDPAH嚴重程度不一，在評價PAH的性質(zhì)時，需要遵循合理的診斷流程，采取個體化的診斷策略。對于APAH－CHD患者，尤PAHPAH3～6PAH圖2先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓性質(zhì)的評價流程PAHSaO2QP/QSPVR/SVR：肺動脈楔壓；圖2先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓性質(zhì)的評價流程APAH－CHD形成的主要原因，但也有少數(shù)患者僅存在小的缺損，肺動脈壓力和阻力卻顯著升高，難以用小的缺損和分流來解釋，其臨床表現(xiàn)與IPAH高時通過右向左分流起到一定程度的減壓作用PAH形成的原因，正確進行PAH性質(zhì)的評價，切忌盲目進行外科糾治手術(shù)。六、兒童PH的治療PHPHAPAH－CHD，早期外科手術(shù)可避免發(fā)生不可逆性的肺血管病變；對于左心疾病相關(guān)PH，應(yīng)以治療原發(fā)病為PH的形成可能與多種因素有關(guān)，則需要根據(jù)患兒的病情，制定個體化的治療方案。隨著對PAH的藥物治療獲得了長足的進展。目前已經(jīng)明確前列3條經(jīng)典信號傳導(dǎo)通路在PAH的發(fā)生、發(fā)展過程中3PAHPAH患者中的應(yīng)用也日益增多，但多為小樣本的臨床病例報道，缺乏隨機、對照的多PAHPAH患者帶來了希望。由于兒童PAH治療的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)有限，主要是借鑒成人PAH的治療經(jīng)驗，至今尚缺乏兒童PAH治療的指南及專家共識。根據(jù)PAH的最新治療進展，結(jié)合國內(nèi)外兒童PAH的診治經(jīng)驗，本共識提出了兒童PAH治療的初步建議。該原則主要適用于WHO肺高血壓分類中的第1大類即PAH，肺靜脈閉塞病、肺毛細血管瘤相關(guān)的PAH除外。適量的體力活動對PAH患兒可能是有益的，但應(yīng)以不出現(xiàn)呼吸困難、胸痛和暈厥等癥狀為宜。2．避免海拔高造成的低氧：低氧可加重PAH3．預(yù)防感染：4．心理治療：積極開展對患兒及其家長的心理支持，消除PAH患兒的心理障礙，增強治療信心，促進康復(fù)。(二)支持治療1．氧療：<91%的PH出現(xiàn)右向左分流時，即使吸氧也不能改善低氧血癥。口服抗凝劑：者，一般主張進行抗凝治療。利尿劑：PAH患兒合并右心衰竭時常出現(xiàn)體液潴留，導(dǎo)致腹部臟器充血、周圍性水腫，嚴重者可以正性肌力藥物：對于合并右心衰竭的PAH患兒，短期應(yīng)用洋地黃可增加心輸出量，但長期應(yīng)用的效果尚不清楚。對于終末期的PAH患者采用多巴胺、多巴酚丁胺或米力農(nóng)等正性肌力藥物進行治療，可以使部分臨床癥狀得到一定程度的改善。(三)肺血管擴張劑1．CCBs：CCBs是一種傳統(tǒng)的血管擴張劑，80IPAH的治療，但目前已明確僅少數(shù)IPAH患者對CCBs有反應(yīng)。在應(yīng)用CCBs前行APVT，只有APVT陽性的患者才能從CCBsCCBs對于APVT陽性的IPAH患兒，長期服用高劑量的CCBs可提高其生存率，其結(jié)果與成人患者類似APVT陽性患兒應(yīng)根據(jù)心率情況選擇不同種類的CCBs，基礎(chǔ)心率較慢的患兒CCBs治療有效者臨床癥狀可以得到明顯改善，肺動進行APVT。如果CCBsCCBs治療1歲以下的嬰兒患者，由CCBs的負性肌力作用，也不建議應(yīng)用CCBs治療2．前列環(huán)素類似物：并能夠抑制平滑肌細胞增殖及血小板聚集。前列環(huán)素類似物是PAH靶向治療藥物中最早上市的一類藥物，目前研制出多種前列環(huán)素類似物。伊前列醇、曲前列尼爾均可改善IPAH患兒WHOPAH患者IPAHAPAH－CHD以及PPHNPAH患兒的APVT中也進行了少量6～9次，年幼兒難以掌握正確的吸入方法，并可能誘發(fā)支氣管痙攣，在一定程度上限制了該藥在兒PAH危象中，霧化吸入伊洛前列素有顯著療效，可替代吸入用一氧3．5型磷酸二酯酶抑制劑：此類藥物能選擇性抑制5PAH的治療，1～17歲的兒童PAH<20mg，3≥20kg：20mg3。2012PAH的全球多中心STARTS－1PAH患者的峰值氧耗量、血流動力學(xué)參數(shù)和功能分級，但低劑量的西地那非無明顯效果；其延伸試驗STARTS－2PAH