莫達非尼課件報告講解

主講人：郭駿新藥設(shè)計與開發(fā)之莫達非尼主講人：郭駿新藥設(shè)計與開發(fā)之莫達非尼1新聞在線新聞在線2“聰明藥”莫達非尼片“聰明藥”莫達非尼片3學(xué)生服藥熬夜備考專家警告有風(fēng)險合肥在線

2013-09-3005:38

稿源：合肥在線-合肥日報

新華社專電許多大學(xué)生習(xí)慣期末熬夜突擊備考。一項最新調(diào)查發(fā)現(xiàn)，英國一些大學(xué)生甚至通過私自服用抗疲勞藥物熬過這段時間。專家警告說，此類藥物可能存在長期健康風(fēng)險，切不可亂服。

新學(xué)期開始前，英國天空電視臺對牛津大學(xué)、劍橋大學(xué)等一些英國知名高校學(xué)生展開的專項調(diào)查顯示，大約四分之一學(xué)生曾服用一種名為莫達非尼的抗嗜睡藥物，以幫助減少疲勞感，集中注意力。

據(jù)介紹，這種藥物本用于治療嗜睡癥，可讓人連續(xù)幾天保持清醒狀態(tài)。按照規(guī)定，這種處方藥只能在專業(yè)醫(yī)生建議下購買服用。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這些學(xué)生主要通過網(wǎng)上的非法售賣商獲得藥物。

劍橋大學(xué)臨床神經(jīng)心理學(xué)教授芭芭拉·薩哈基安說，許多私自服用抗疲勞藥物的學(xué)生是效仿同學(xué)、不甘“落后”，以致近年來服用莫達非尼的學(xué)生數(shù)量出現(xiàn)“爆炸性”增長。

英國藥品與保健品管理局專家說，網(wǎng)上買藥這一渠道本身就不安全。莫達非尼是治療嗜睡癥等睡眠失調(diào)癥的專用藥，服用前必須與醫(yī)生充分協(xié)商，由醫(yī)生評估并告知服藥可能帶來的健康風(fēng)險。這種藥物的長期影響尚不明確，擅自服用可能增加風(fēng)險。學(xué)生服藥熬夜備考專家警告有風(fēng)險4莫達非尼韓國遭禁江中藥業(yè)研發(fā)或受影響2011年02月25日01:45

來源：每日經(jīng)濟新聞莫達非尼韓國遭禁江中藥業(yè)研發(fā)或受影響52月22日，韓國有媒體報道稱，韓國食品醫(yī)藥安全廳已于近日叫停一款名為莫達非尼（英文名：Modafinil）的處方藥，稱“1561名患者在服用莫達非尼后，約21%的人出現(xiàn)情緒不穩(wěn)和頭痛癥狀，還有部分患者出現(xiàn)精神錯亂和障礙，甚至有自殺沖動等一系列問題?！惫_信息顯示：抑制嗜睡癥治療藥莫達非尼于1994年由法國藥企開發(fā)，現(xiàn)已在美國、日本等數(shù)十個國家和地區(qū)上市。目前中國國家食品藥品監(jiān)督局并未批準此藥作為“進口藥品”引入國內(nèi)，也尚未頒布作為普通醫(yī)藥市場流通的處方藥批文。不過值得注意的是，在國內(nèi)少數(shù)幾家對莫達非尼進行臨床試驗的藥企中，上市公司江中藥業(yè)[-0.93%

資金

研報]（600750，SH）便是其一。“已經(jīng)取得特殊生產(chǎn)批號，何時報批普通藥品生產(chǎn)批號尚不清楚?！弊蛉眨?月24日），江中藥業(yè)研發(fā)中心姚經(jīng)理向《每日經(jīng)濟新聞》記者透露。2月22日，韓國有媒體報道稱，韓國食品醫(yī)藥安全廳已于近日叫停6與此同時，記者在網(wǎng)絡(luò)上搜索還發(fā)現(xiàn)，所謂“代銷進口藥物莫達非尼”的廠商有很多。其中一個“藥企負責(zé)人”向記者表示：“目前莫達非尼在全國的銷量還不錯，一個月可以賣出好幾百瓶?！苯兴帢I(yè)研發(fā)計劃或現(xiàn)難題在市場又被稱作“不夜神”的莫達非尼，宣傳功效主要是“能使患有嚴重睡眠失調(diào)病癥的病人（如間發(fā)性嗜睡癥）減輕癥狀”，而除去基本病患需求外，莫達非尼更多是在高壓力、高疲勞人群中頗為流行。此次在韓國遭禁，很大一部分原因就是韓國學(xué)生以此作為“學(xué)習(xí)強藥”來抵抗睡意。而在國內(nèi)，不少藥企也早已對莫達非尼潛在的市場有所“埋伏”。與此同時，記者在網(wǎng)絡(luò)上搜索還發(fā)現(xiàn)，所謂“代銷進口藥物莫達非尼7據(jù)江中藥業(yè)姚經(jīng)理向《每日經(jīng)濟新聞》記者介紹，公司與其他單位合作研發(fā)該藥已有很長的時間，并已獲得特殊批文。而對于報批普通藥品生產(chǎn)批號、進入中國醫(yī)藥[3.90%

資金

研報]流通領(lǐng)域的時間表，姚經(jīng)理則表示“不方便透露，如今國外對莫達非尼不良反應(yīng)的情況傳來，我們也會進行后續(xù)追蹤?！币晃徊辉妇呙臉I(yè)內(nèi)人士向《每日經(jīng)濟新聞》表示：“江中藥業(yè)對于莫達非尼的研發(fā)屬于仿制藥范疇，相對原研藥研發(fā)的投入要小。不過目前莫達非尼在國外遭遇下架警告處理，勢必對江中藥業(yè)打算上市的莫達非尼產(chǎn)生沖擊?！蓖瑯酉Ｍ谥袊a(chǎn)銷售莫達非尼藥品的企業(yè)還有湘北威爾曼制藥股份有限公司。記者試圖以莫達非尼在韓國遭禁用為由頭，采訪該公司對此事的處理方法，不過對方工作人員以“相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)正在開會”為由拒絕了采訪要求。非法私售現(xiàn)象不鮮見據(jù)江中藥業(yè)姚經(jīng)理向《每日經(jīng)濟新聞》記者介紹，公司與其他單位合8據(jù)了解，在國家食藥監(jiān)局并未獲得生產(chǎn)許可及進口備案的莫達非尼，目前仍可通過網(wǎng)絡(luò)在中國市場購得。為此，記者聯(lián)系上了一家自稱為“北京正達藥業(yè)股份有限公司”負責(zé)人林一帆的人士?！拔覀冧N售的莫達非尼片均屬法國原裝進口，由法國Lafon制藥公司生產(chǎn)，產(chǎn)品的化學(xué)名稱為‘2-[（二苯基甲基）亞硫?；鵠乙酰胺’?！绷忠环颉睹咳战?jīng)濟新聞》表示。而據(jù)記者查詢國家食藥監(jiān)局的網(wǎng)站，我國批準自Lafon制藥公司進口的產(chǎn)品中并未包含莫達非尼。根據(jù)林一帆的介紹，他經(jīng)手銷售莫達非尼已經(jīng)有兩年時間，購買者大多是壓力大的上班族和學(xué)生?！耙粋€月平均可以通過快遞方式在全國賣出幾百瓶?！绷忠环渤姓J，該藥作為處方藥不得私自購買及銷售，但又辯稱“我們有自己的渠道，一般不會出什么大事，除非身體本身有特別的狀況?！倍淇谥芯唧w渠道是什么，林一帆語焉不詳。類似莫達非尼這樣未予批準進口卻仍進行地下銷售的情況已不是第一次出現(xiàn)。在去年末國家食藥監(jiān)局公布的2010年十大典型假藥案中，多數(shù)犯罪分子都是通過互聯(lián)網(wǎng)等新興渠道進行假藥宣傳，并利用郵遞等渠道銷售假藥。據(jù)了解，在國家食藥監(jiān)局并未獲得生產(chǎn)許可及進口備案的莫達非尼，9莫達非尼（Modafinil）

--------在研究行為機理過程中偶然發(fā)現(xiàn)的獨特的促醒劑

莫達非尼（Modafinil）

--------在研究行為機10莫達非尼課件報告講解11歷史莫達非尼（英文名Modafinil），由原法國Lafon公司研制的一種中樞興奮藥。莫達非尼最初由神經(jīng)生理學(xué)家MichelJouvet和Lafon于實驗室研發(fā)。起源于1970年代一系列二苯甲亞硫?；衔锏暮铣?，其中包括阿屈非尼。1986年，阿屈非尼在法國被首先用于嗜睡癥的試驗性治療。莫達非尼是阿屈非尼是主要代謝物，有相似的活性且使用更加廣泛。1994年法國以Modiodal為名開出處方，1998年在美國以Provigil為商品名銷售。2002年12月獲許在英國上市。在美國，莫達非尼由Cephalon公司銷售，它延續(xù)了Lafon的專利使用。2001年，Lafon最終被Cephalon收購。歷史12莫達非尼(modafinil，以下簡稱1)，化學(xué)名為2-[(二苯甲基)亞磺?；鵠乙酰胺，由美國Cephalon公司研發(fā)，1994年首次在法國上市，1999年美國FDA批準1用于治療發(fā)作性睡眠(narcolepsy)[1]。本品為中樞α1受體激動劑，臨床劑量下幾乎沒有周圍神經(jīng)的不良反應(yīng)，不會對正常睡眠產(chǎn)生影響，同傳統(tǒng)的中樞興奮藥咖啡因及苯丙胺類相比無明顯不良反應(yīng)及成癮性。莫達非尼(modafinil，以下簡稱1)，化學(xué)名為2-[(13藥理睡眠和覺醒調(diào)節(jié)系統(tǒng)分別由眾多神經(jīng)核團和遞質(zhì)組成，彼此間形成相互制約的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控睡眠、覺醒的發(fā)生與維持，同時也受內(nèi)穩(wěn)態(tài)和生物節(jié)律的影響。據(jù)目前的研究表明，莫達非尼主要通過刺激多巴胺能神經(jīng)產(chǎn)生覺醒作用。多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)中，D1和D2受體是莫達非尼產(chǎn)生促覺醒作用的必要受體。推測莫達非尼可能激動黑質(zhì)、中腦腹側(cè)背蓋區(qū)、伏隔核內(nèi)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生覺醒作用，但確切的作用部位和機制仍有待探討。莫達非尼影響GABA能、去甲腎上腺素能、Orexin和組胺能神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)釋放，可能是覺醒作用的繼發(fā)效應(yīng)。藥理14藥代動力學(xué)莫達非尼口服后迅速完全吸收，大約兩小時血漿濃度達到峰值，食物可延緩藥物的吸收。莫達非尼在肝臟由細胞色素P450系統(tǒng)的CYP3A4代謝，因此聯(lián)合應(yīng)用CYP3A4的誘導(dǎo)劑或抑制劑，會影響莫達非尼的血藥濃度及作用周期。莫達非尼經(jīng)肝臟代謝，生成無治療作用的兩個主要代謝產(chǎn)物莫達非尼酸和莫達非尼砜。藥物的清除半衰期為10~15個小時，年輕女性的藥物清除率高于年輕男性，老年人的清除率明顯低于年輕人。藥代動力學(xué)15臨床應(yīng)用1、治療發(fā)作性睡?。喊l(fā)作性睡病是一種原因未明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其主要癥狀是白天不能保持清醒或警醒狀態(tài)，出現(xiàn)無法遏制的睡眠發(fā)作和猝倒，患者常因不能自制的睡眠而無法正常生活。莫達非尼作為一種新型催醒藥物，能使患者日間擺脫睡意的糾纏，維持正常工作，卻不會出現(xiàn)異常興奮等不良反應(yīng)，故有“不夜神”之稱，是迄今治療這種睡眠障礙最為理想的藥物。研究表明，莫達非尼能有效改善癥狀，明顯減少白天的睡眠時間和次數(shù)，而不影響對夜間睡眠的時間和質(zhì)量。對18名自發(fā)性嗜睡癥病人和24名發(fā)作性嗜睡癥病人口服莫達非尼，每日劑量200～500毫克/天，結(jié)果顯示，自發(fā)性嗜睡癥和發(fā)作性嗜睡癥病人的睡眠發(fā)作和倦睡明顯減少，總有效率分別為83%和71%。莫達非尼還能對抗睡眠剝奪所致的精神運動障礙，改善認知功能，而對夜間睡眠的開始、維持、覺醒及睡眠構(gòu)成等均無影響，也不影響凌晨的行為和白天的小憩。臨床應(yīng)用162、治療酒精性器質(zhì)性腦病綜合征：莫達非尼還可用于治療酒精性器質(zhì)性腦病綜合征。有人用莫達非尼治療酒精性器質(zhì)性腦病綜合征，進行臨床心理測驗及神經(jīng)生理學(xué)研究，結(jié)果表明莫達非尼每日服藥后興奮性增加，臨床治療有效率為85%。本品的有效劑量為每日200～400毫克，于早、中分兩次服用。

3、增強抗抑郁癥藥物的治療效果：由于莫達非尼的低成癮性使它很有希望成為其它興奮劑的替代品，是一個有希望的抗抑郁藥物的增強劑。

4、抗震顫麻痹及神經(jīng)保護作用：對腦損傷動物模型的研究證實了莫達非尼具有一定的神經(jīng)保護作用。

5、用于治療注意力缺乏/活動過度癥：臨床證據(jù)顯示莫達非尼可改善患有注意力缺乏/活動過度癥（ADHD）的兒童。2、治療酒精性器質(zhì)性腦病綜合征：莫達非尼還可用于治療酒精性器17軍事及航天用途莫達非尼在多個國家被用作安非他命類藥物的替代品，例如：

伊拉克戰(zhàn)爭期間，美國曾經(jīng)將沒經(jīng)過臨床測試的莫達非尼給美軍士兵服用，以期在長時間的戰(zhàn)事里，可以保持清醒。在法國及英國，均有研究有關(guān)行動中的莫達非尼的利用。軍事及航天用途18藥物相互作用卡馬西平、伊曲康唑、酮康唑等CYP3A4的抑制劑或苯巴比妥、利福平等CYP3A4的誘導(dǎo)劑與莫達非尼同時應(yīng)用，可能改變莫達非尼的血藥濃度。莫達非尼是CYP3A4的誘導(dǎo)劑，它使環(huán)孢素的血藥濃度降低50%，也可以降低茶堿的血藥濃度，并可能降低口服避孕藥的療效。莫達非尼也可增加三環(huán)類抗抑郁藥、氯丙嗪、地西泮、奧美拉唑、蘭索拉唑、苯妥英、普萘洛爾和華法林等藥物的血藥濃度。因此，在與上述藥物同時應(yīng)用時，需相應(yīng)調(diào)整劑量，并監(jiān)測血藥濃度。但莫達非尼不會干擾5-HT再攝取抑制劑(SSRl)的代謝。藥物相互作用19不良反應(yīng)及用藥注意事項本品具有較大的安全性，對血壓和心率無影響，無活動增多、耐受性或反彈性思睡等不良反應(yīng)，也無潛在的成癮性。主要不良反應(yīng)有惡心、神經(jīng)過敏和焦慮，加量過快服藥可出現(xiàn)輕至中度頭痛。因而，用藥宜從小劑量(每日50～100毫克)開始，每4～5天增加50毫克，直至最適劑量(每日200~400毫克)。嚴重肝損害的患者劑量減半，腎功能不全和老年患者服用劑量要酌減，左室肥大、有缺血性心電圖改變、胸痛、心律失?；蛴信R床表現(xiàn)的二尖瓣脫垂的患者及近期發(fā)生心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛或有精神病史者禁用或慎用。莫達非尼在一般情況下具有較好的耐受性，最常見的不良反應(yīng)主要包括失眠和食欲減退。不良反應(yīng)及用藥注意事項20根據(jù)研究人員在第15界美國精神病與精神健康研討會上公布的初步研究結(jié)果，莫達非尼雖然只被批準用于治療與發(fā)作性睡病有關(guān)的白天過度嗜睡，但是根據(jù)最新的研究結(jié)果，使用莫達非尼還能夠顯著改善兒童注意缺陷伴多動癥（ADHD）。來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的精神病學(xué)教授JosephBiederman等人選擇了248名6到13歲的ADHD患兒，并將其隨即分為幾組，分別給予四種不同劑量的莫達非尼或者安慰劑進行治療。莫達非尼治療組包括每天一次服用300或400mg組，和每天早上和中午分別服用組，包括100mg/200mg，200mg/100mg，300mg/0mg，200mg/200mg。大約由三分之一的兒童在治療的前30天內(nèi)服用興奮劑進行治療。對治療效果的初步評價是由老師完成ADHD的等級評定量表Ⅳ，其中包括18個項目用來評價兒童的行為情況。研究結(jié)果顯示，所有接受莫達非尼治療組的患者ADHD注意力不集中和過度活躍的癥狀都減輕了。其中以每天服用一次300mg莫達非尼治療的患者治療效果更為顯著。根據(jù)研究人員在第15界美國精神病與精神健康研討會上公布的初步21總的來看，在本研究中大約有60％的兒童經(jīng)過莫達非尼治療后癥狀有所改善，相比之下，在安慰劑治療組有效率只有30％。對ADHD/DSM-IV等級量表的分析結(jié)果，也證實了老師的評價結(jié)果。測試者的ADHD/DSM-IV等級量表包括26項評價指標，對包括注意力不集中、發(fā)脾氣和情緒改變在內(nèi)的多種行為改變進行了評價。莫達非尼在一般情況下具有較好的耐受性，最常見的不良反應(yīng)主要包括失眠和食欲減退?？偟膩砜?，在本研究中大約有60％的兒童經(jīng)過莫達非尼治療后癥狀221的合成路線較多，主要有以下幾種：①二苯甲醇(2)與硫脲反應(yīng)后水解，與氯乙酸縮合得2-[(二苯甲基)硫基]乙酸，再經(jīng)酯化、氨解得2-[(二苯甲基)硫基]乙酰胺，最后氧化得1，總收率41％。②2與硫脲反應(yīng)后水解，與氯乙酰胺縮合得2-[(二苯甲基)硫基]乙酰胺，再經(jīng)氧化得1，粗品總收率69％[4]。③2和巰基乙酸經(jīng)縮合、氯代、氨化得2-[(二苯甲基)硫基]乙酰胺，再經(jīng)氧化得1，總收率58％[5]。這三種方法都存在最后氧化時易產(chǎn)生過度氧化雜質(zhì)2-[(二苯甲基)磺酰基]乙酰胺的問題，需反復(fù)重結(jié)晶純化，影響產(chǎn)品純度和總收率。合成1的合成路線較多，主要有以下幾種：①二苯甲醇(2)與硫脲反應(yīng)23用圖1所示路線制得1：2和巰基乙酸縮合得2-(二苯甲硫基)乙酸(3)[6]，3經(jīng)雙氧水氧化得2-[(二苯甲基)亞硫?；鵠乙酸(4)[6]，4與氯化亞砜反應(yīng)得2-[(二苯甲基)亞硫?；鵠乙酰氯(5)，5再經(jīng)氨解即可得1。制備4時，雙氧水氧化條件溫和；濃硫酸用量較文獻[6]增加了二倍，反應(yīng)時間由1

h延長至3

h，收率提高至92％，純度可達99.4％(HPLC法)。改進后的工藝只需在最后一步用甲醇重結(jié)晶一次即可，操作簡化，總收率為74％，適合大規(guī)模生產(chǎn)。用圖1所示路線制得1：2和巰基乙酸縮合得2-(二苯甲硫基)乙24莫達非尼課件報告講解25實驗部分2-(二苯甲硫基)乙酸(3)二苯甲醇(370

g，2

mol)、巰基乙酸(140

ml，2

mol)和三氟乙酸(2

L)置圓底燒瓶中，室溫攪拌反應(yīng)1

h。減壓濃縮至干，得白色固體3(518

g，100％)，mp

123～124

℃。純度98.5％[HPLC歸一化法：色譜柱

ODS柱，4.6

mm×250

mm(5

μm)，流動相

乙腈-10

mmol/L磷酸二氫鉀緩沖鹽(用磷酸調(diào)至pH

3)(25∶75)，檢測波長

210

nm，流速

1

ml/min，柱溫

30

℃]。1H

NMR(300

MHz,

CDCl3)δ:

9.44～9.51(m,

1H,

COOH),

7.24～7.37(m,

10H,

Ar),

5.46(s,

1H,

PH2CH),

3.13(s,

2H,

CH2CO)。實驗部分262-[(二苯甲基)亞硫?；鵠乙酸(4)3(500

g，1.8

mol)溶于甲醇(3

L)中，加入異丙醇(764

ml)和濃硫酸(30

ml)的混合液，攪拌5

min。室溫滴加30％雙氧水(554

ml，5.4

mol)，加畢反應(yīng)3

h。加入飽和鹽水(3

L)，用二氯甲烷(1

L×3)萃取，合并有機層。減壓濃縮至干，殘留物中加入1

mol/L氫氧化鈉水溶液(3.75

L)，再加濃鹽酸(約400

ml)調(diào)至pH

1～2，析出白色固體。抽濾，干燥后得白色固體4(484

g，92

％)，mp

148～149

℃。純度99.4％(HPLC歸一化法，條件同上)。1H

NMR(300

MHz,

CDCl3)δ:

9.41(s,

1H,

COOH),

7.28～7.46(m,

10H,

Ar),

5.31(s,

1H,

PH2CH),

3.51(s,

2H,

CH2CO)。2-[(二苯甲基)亞硫?；鵠乙酸(4)3(500

g，1.8272-[(二苯甲基)亞硫?；鵠乙酰氯(5)4(274

g，1

mol)溶于無水二氯甲烷(2

L)中，冰浴控溫于5

℃以下滴加氯化亞砜(180

g，1.5

mol)的無水二氯甲烷(2

L)溶液。加畢加熱回流反應(yīng)6

h。減壓回收二氯甲烷，剩余淡黃色油狀物5冷卻至室溫，加入無水二氯甲烷(2

L)混勻，直接用于下步反應(yīng)。2-[(二苯甲基)亞硫酰基]乙酰氯(5)4(274

g，1

28莫達非尼(1)冰浴冷卻下，如上所得5的二氯甲烷溶液加至濃氨水(1

L)中，滴加過程中控制內(nèi)溫低于5

℃。加畢逐漸升至室溫反應(yīng)8

h。加1

mol/L鹽酸(約6

L)調(diào)至pH

6～7。分出有機層，水層用二氯甲烷(1

L)萃取。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓回收二氯甲烷，剩余物用甲醇重結(jié)晶，得白色固體1(244

g，82％)，mp

165～166

℃。純度99.7％(HPLC歸一化法，條件同上)。1H

NMR

(300

MHz,

CDCl3)δ:

7.80(s,

2H,

CONH2),

7.30～7.52(m,

10H,

Ar),

5.46(s,

1H,

PH2CH),

3.60(s,

2H,

CH2CO)。莫達非尼(1)冰浴冷卻下，如上所得5的二氯甲烷溶液加至濃氨水29評價莫達非尼只是新生活藥物的第一波，用來改變睡眠，讓它擺脫自然規(guī)律的桎梏。自古以來，人類的生活已形成了固定的睡眠結(jié)構(gòu)。在不久的將來，我們將可能首次顯著改變我們的睡眠結(jié)構(gòu)，以適應(yīng)未來的生活方式。

“我們對于人體的生物鐘了解得越多，我們就越能駕馭它?！眰惗氐蹏鴮W(xué)院的節(jié)律生物學(xué)家拉塞爾·福斯特說，“再過10～20年，我們就可以利用藥理學(xué)改變睡眠。”在福斯特設(shè)想的世界中，人們一天活動22個小時，睡眠2小時將變?yōu)榭赡?，甚至是常?guī)。

這并不是一個人人都喜歡的世界。英國薩里大學(xué)人類精神藥理學(xué)研究中心的睡眠研究小組組長尼爾·斯坦利就表示，“對于我們的社會，這是將要發(fā)生的最可怕的事。”2004年，世界反興奮劑組織將莫達非尼正式列入禁藥清單。懷特、蓋因斯等多名運動員因服用莫達非尼受到了國際田聯(lián)的嚴厲懲處。評價30管制中國大陸在中國大陸，莫達非尼屬于第一類精神藥品，被嚴格管制。臺灣目前在臺灣，此藥物被列管屬于四級毒品。管制31謝謝觀賞！謝謝觀賞！32主講人：郭駿新藥設(shè)計與開發(fā)之莫達非尼主講人：郭駿新藥設(shè)計與開發(fā)之莫達非尼33新聞在線新聞在線34“聰明藥”莫達非尼片“聰明藥”莫達非尼片35學(xué)生服藥熬夜備考專家警告有風(fēng)險合肥在線

2013-09-3005:38

稿源：合肥在線-合肥日報

新華社專電許多大學(xué)生習(xí)慣期末熬夜突擊備考。一項最新調(diào)查發(fā)現(xiàn)，英國一些大學(xué)生甚至通過私自服用抗疲勞藥物熬過這段時間。專家警告說，此類藥物可能存在長期健康風(fēng)險，切不可亂服。

新學(xué)期開始前，英國天空電視臺對牛津大學(xué)、劍橋大學(xué)等一些英國知名高校學(xué)生展開的專項調(diào)查顯示，大約四分之一學(xué)生曾服用一種名為莫達非尼的抗嗜睡藥物，以幫助減少疲勞感，集中注意力。

據(jù)介紹，這種藥物本用于治療嗜睡癥，可讓人連續(xù)幾天保持清醒狀態(tài)。按照規(guī)定，這種處方藥只能在專業(yè)醫(yī)生建議下購買服用。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這些學(xué)生主要通過網(wǎng)上的非法售賣商獲得藥物。

劍橋大學(xué)臨床神經(jīng)心理學(xué)教授芭芭拉·薩哈基安說，許多私自服用抗疲勞藥物的學(xué)生是效仿同學(xué)、不甘“落后”，以致近年來服用莫達非尼的學(xué)生數(shù)量出現(xiàn)“爆炸性”增長。

英國藥品與保健品管理局專家說，網(wǎng)上買藥這一渠道本身就不安全。莫達非尼是治療嗜睡癥等睡眠失調(diào)癥的專用藥，服用前必須與醫(yī)生充分協(xié)商，由醫(yī)生評估并告知服藥可能帶來的健康風(fēng)險。這種藥物的長期影響尚不明確，擅自服用可能增加風(fēng)險。學(xué)生服藥熬夜備考專家警告有風(fēng)險36莫達非尼韓國遭禁江中藥業(yè)研發(fā)或受影響2011年02月25日01:45

來源：每日經(jīng)濟新聞莫達非尼韓國遭禁江中藥業(yè)研發(fā)或受影響372月22日，韓國有媒體報道稱，韓國食品醫(yī)藥安全廳已于近日叫停一款名為莫達非尼（英文名：Modafinil）的處方藥，稱“1561名患者在服用莫達非尼后，約21%的人出現(xiàn)情緒不穩(wěn)和頭痛癥狀，還有部分患者出現(xiàn)精神錯亂和障礙，甚至有自殺沖動等一系列問題?！惫_信息顯示：抑制嗜睡癥治療藥莫達非尼于1994年由法國藥企開發(fā)，現(xiàn)已在美國、日本等數(shù)十個國家和地區(qū)上市。目前中國國家食品藥品監(jiān)督局并未批準此藥作為“進口藥品”引入國內(nèi)，也尚未頒布作為普通醫(yī)藥市場流通的處方藥批文。不過值得注意的是，在國內(nèi)少數(shù)幾家對莫達非尼進行臨床試驗的藥企中，上市公司江中藥業(yè)[-0.93%

資金

研報]（600750，SH）便是其一。“已經(jīng)取得特殊生產(chǎn)批號，何時報批普通藥品生產(chǎn)批號尚不清楚。”昨日（2月24日），江中藥業(yè)研發(fā)中心姚經(jīng)理向《每日經(jīng)濟新聞》記者透露。2月22日，韓國有媒體報道稱，韓國食品醫(yī)藥安全廳已于近日叫停38與此同時，記者在網(wǎng)絡(luò)上搜索還發(fā)現(xiàn)，所謂“代銷進口藥物莫達非尼”的廠商有很多。其中一個“藥企負責(zé)人”向記者表示：“目前莫達非尼在全國的銷量還不錯，一個月可以賣出好幾百瓶?！苯兴帢I(yè)研發(fā)計劃或現(xiàn)難題在市場又被稱作“不夜神”的莫達非尼，宣傳功效主要是“能使患有嚴重睡眠失調(diào)病癥的病人（如間發(fā)性嗜睡癥）減輕癥狀”，而除去基本病患需求外，莫達非尼更多是在高壓力、高疲勞人群中頗為流行。此次在韓國遭禁，很大一部分原因就是韓國學(xué)生以此作為“學(xué)習(xí)強藥”來抵抗睡意。而在國內(nèi)，不少藥企也早已對莫達非尼潛在的市場有所“埋伏”。與此同時，記者在網(wǎng)絡(luò)上搜索還發(fā)現(xiàn)，所謂“代銷進口藥物莫達非尼39據(jù)江中藥業(yè)姚經(jīng)理向《每日經(jīng)濟新聞》記者介紹，公司與其他單位合作研發(fā)該藥已有很長的時間，并已獲得特殊批文。而對于報批普通藥品生產(chǎn)批號、進入中國醫(yī)藥[3.90%

資金

研報]流通領(lǐng)域的時間表，姚經(jīng)理則表示“不方便透露，如今國外對莫達非尼不良反應(yīng)的情況傳來，我們也會進行后續(xù)追蹤?！币晃徊辉妇呙臉I(yè)內(nèi)人士向《每日經(jīng)濟新聞》表示：“江中藥業(yè)對于莫達非尼的研發(fā)屬于仿制藥范疇，相對原研藥研發(fā)的投入要小。不過目前莫達非尼在國外遭遇下架警告處理，勢必對江中藥業(yè)打算上市的莫達非尼產(chǎn)生沖擊?！蓖瑯酉Ｍ谥袊a(chǎn)銷售莫達非尼藥品的企業(yè)還有湘北威爾曼制藥股份有限公司。記者試圖以莫達非尼在韓國遭禁用為由頭，采訪該公司對此事的處理方法，不過對方工作人員以“相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)正在開會”為由拒絕了采訪要求。非法私售現(xiàn)象不鮮見據(jù)江中藥業(yè)姚經(jīng)理向《每日經(jīng)濟新聞》記者介紹，公司與其他單位合40據(jù)了解，在國家食藥監(jiān)局并未獲得生產(chǎn)許可及進口備案的莫達非尼，目前仍可通過網(wǎng)絡(luò)在中國市場購得。為此，記者聯(lián)系上了一家自稱為“北京正達藥業(yè)股份有限公司”負責(zé)人林一帆的人士?！拔覀冧N售的莫達非尼片均屬法國原裝進口，由法國Lafon制藥公司生產(chǎn)，產(chǎn)品的化學(xué)名稱為‘2-[（二苯基甲基）亞硫酰基]乙酰胺’?！绷忠环颉睹咳战?jīng)濟新聞》表示。而據(jù)記者查詢國家食藥監(jiān)局的網(wǎng)站，我國批準自Lafon制藥公司進口的產(chǎn)品中并未包含莫達非尼。根據(jù)林一帆的介紹，他經(jīng)手銷售莫達非尼已經(jīng)有兩年時間，購買者大多是壓力大的上班族和學(xué)生?！耙粋€月平均可以通過快遞方式在全國賣出幾百瓶?！绷忠环渤姓J，該藥作為處方藥不得私自購買及銷售，但又辯稱“我們有自己的渠道，一般不會出什么大事，除非身體本身有特別的狀況。”而其口中具體渠道是什么，林一帆語焉不詳。類似莫達非尼這樣未予批準進口卻仍進行地下銷售的情況已不是第一次出現(xiàn)。在去年末國家食藥監(jiān)局公布的2010年十大典型假藥案中，多數(shù)犯罪分子都是通過互聯(lián)網(wǎng)等新興渠道進行假藥宣傳，并利用郵遞等渠道銷售假藥。據(jù)了解，在國家食藥監(jiān)局并未獲得生產(chǎn)許可及進口備案的莫達非尼，41莫達非尼（Modafinil）

--------在研究行為機理過程中偶然發(fā)現(xiàn)的獨特的促醒劑

莫達非尼（Modafinil）

--------在研究行為機42莫達非尼課件報告講解43歷史莫達非尼（英文名Modafinil），由原法國Lafon公司研制的一種中樞興奮藥。莫達非尼最初由神經(jīng)生理學(xué)家MichelJouvet和Lafon于實驗室研發(fā)。起源于1970年代一系列二苯甲亞硫?；衔锏暮铣?，其中包括阿屈非尼。1986年，阿屈非尼在法國被首先用于嗜睡癥的試驗性治療。莫達非尼是阿屈非尼是主要代謝物，有相似的活性且使用更加廣泛。1994年法國以Modiodal為名開出處方，1998年在美國以Provigil為商品名銷售。2002年12月獲許在英國上市。在美國，莫達非尼由Cephalon公司銷售，它延續(xù)了Lafon的專利使用。2001年，Lafon最終被Cephalon收購。歷史44莫達非尼(modafinil，以下簡稱1)，化學(xué)名為2-[(二苯甲基)亞磺?；鵠乙酰胺，由美國Cephalon公司研發(fā)，1994年首次在法國上市，1999年美國FDA批準1用于治療發(fā)作性睡眠(narcolepsy)[1]。本品為中樞α1受體激動劑，臨床劑量下幾乎沒有周圍神經(jīng)的不良反應(yīng)，不會對正常睡眠產(chǎn)生影響，同傳統(tǒng)的中樞興奮藥咖啡因及苯丙胺類相比無明顯不良反應(yīng)及成癮性。莫達非尼(modafinil，以下簡稱1)，化學(xué)名為2-[(45藥理睡眠和覺醒調(diào)節(jié)系統(tǒng)分別由眾多神經(jīng)核團和遞質(zhì)組成，彼此間形成相互制約的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控睡眠、覺醒的發(fā)生與維持，同時也受內(nèi)穩(wěn)態(tài)和生物節(jié)律的影響。據(jù)目前的研究表明，莫達非尼主要通過刺激多巴胺能神經(jīng)產(chǎn)生覺醒作用。多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)中，D1和D2受體是莫達非尼產(chǎn)生促覺醒作用的必要受體。推測莫達非尼可能激動黑質(zhì)、中腦腹側(cè)背蓋區(qū)、伏隔核內(nèi)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生覺醒作用，但確切的作用部位和機制仍有待探討。莫達非尼影響GABA能、去甲腎上腺素能、Orexin和組胺能神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)釋放，可能是覺醒作用的繼發(fā)效應(yīng)。藥理46藥代動力學(xué)莫達非尼口服后迅速完全吸收，大約兩小時血漿濃度達到峰值，食物可延緩藥物的吸收。莫達非尼在肝臟由細胞色素P450系統(tǒng)的CYP3A4代謝，因此聯(lián)合應(yīng)用CYP3A4的誘導(dǎo)劑或抑制劑，會影響莫達非尼的血藥濃度及作用周期。莫達非尼經(jīng)肝臟代謝，生成無治療作用的兩個主要代謝產(chǎn)物莫達非尼酸和莫達非尼砜。藥物的清除半衰期為10~15個小時，年輕女性的藥物清除率高于年輕男性，老年人的清除率明顯低于年輕人。藥代動力學(xué)47臨床應(yīng)用1、治療發(fā)作性睡病：發(fā)作性睡病是一種原因未明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其主要癥狀是白天不能保持清醒或警醒狀態(tài)，出現(xiàn)無法遏制的睡眠發(fā)作和猝倒，患者常因不能自制的睡眠而無法正常生活。莫達非尼作為一種新型催醒藥物，能使患者日間擺脫睡意的糾纏，維持正常工作，卻不會出現(xiàn)異常興奮等不良反應(yīng)，故有“不夜神”之稱，是迄今治療這種睡眠障礙最為理想的藥物。研究表明，莫達非尼能有效改善癥狀，明顯減少白天的睡眠時間和次數(shù)，而不影響對夜間睡眠的時間和質(zhì)量。對18名自發(fā)性嗜睡癥病人和24名發(fā)作性嗜睡癥病人口服莫達非尼，每日劑量200～500毫克/天，結(jié)果顯示，自發(fā)性嗜睡癥和發(fā)作性嗜睡癥病人的睡眠發(fā)作和倦睡明顯減少，總有效率分別為83%和71%。莫達非尼還能對抗睡眠剝奪所致的精神運動障礙，改善認知功能，而對夜間睡眠的開始、維持、覺醒及睡眠構(gòu)成等均無影響，也不影響凌晨的行為和白天的小憩。臨床應(yīng)用482、治療酒精性器質(zhì)性腦病綜合征：莫達非尼還可用于治療酒精性器質(zhì)性腦病綜合征。有人用莫達非尼治療酒精性器質(zhì)性腦病綜合征，進行臨床心理測驗及神經(jīng)生理學(xué)研究，結(jié)果表明莫達非尼每日服藥后興奮性增加，臨床治療有效率為85%。本品的有效劑量為每日200～400毫克，于早、中分兩次服用。

3、增強抗抑郁癥藥物的治療效果：由于莫達非尼的低成癮性使它很有希望成為其它興奮劑的替代品，是一個有希望的抗抑郁藥物的增強劑。

4、抗震顫麻痹及神經(jīng)保護作用：對腦損傷動物模型的研究證實了莫達非尼具有一定的神經(jīng)保護作用。

5、用于治療注意力缺乏/活動過度癥：臨床證據(jù)顯示莫達非尼可改善患有注意力缺乏/活動過度癥（ADHD）的兒童。2、治療酒精性器質(zhì)性腦病綜合征：莫達非尼還可用于治療酒精性器49軍事及航天用途莫達非尼在多個國家被用作安非他命類藥物的替代品，例如：

伊拉克戰(zhàn)爭期間，美國曾經(jīng)將沒經(jīng)過臨床測試的莫達非尼給美軍士兵服用，以期在長時間的戰(zhàn)事里，可以保持清醒。在法國及英國，均有研究有關(guān)行動中的莫達非尼的利用。軍事及航天用途50藥物相互作用卡馬西平、伊曲康唑、酮康唑等CYP3A4的抑制劑或苯巴比妥、利福平等CYP3A4的誘導(dǎo)劑與莫達非尼同時應(yīng)用，可能改變莫達非尼的血藥濃度。莫達非尼是CYP3A4的誘導(dǎo)劑，它使環(huán)孢素的血藥濃度降低50%，也可以降低茶堿的血藥濃度，并可能降低口服避孕藥的療效。莫達非尼也可增加三環(huán)類抗抑郁藥、氯丙嗪、地西泮、奧美拉唑、蘭索拉唑、苯妥英、普萘洛爾和華法林等藥物的血藥濃度。因此，在與上述藥物同時應(yīng)用時，需相應(yīng)調(diào)整劑量，并監(jiān)測血藥濃度。但莫達非尼不會干擾5-HT再攝取抑制劑(SSRl)的代謝。藥物相互作用51不良反應(yīng)及用藥注意事項本品具有較大的安全性，對血壓和心率無影響，無活動增多、耐受性或反彈性思睡等不良反應(yīng)，也無潛在的成癮性。主要不良反應(yīng)有惡心、神經(jīng)過敏和焦慮，加量過快服藥可出現(xiàn)輕至中度頭痛。因而，用藥宜從小劑量(每日50～100毫克)開始，每4～5天增加50毫克，直至最適劑量(每日200~400毫克)。嚴重肝損害的患者劑量減半，腎功能不全和老年患者服用劑量要酌減，左室肥大、有缺血性心電圖改變、胸痛、心律失常或有臨床表現(xiàn)的二尖瓣脫垂的患者及近期發(fā)生心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛或有精神病史者禁用或慎用。莫達非尼在一般情況下具有較好的耐受性，最常見的不良反應(yīng)主要包括失眠和食欲減退。不良反應(yīng)及用藥注意事項52根據(jù)研究人員在第15界美國精神病與精神健康研討會上公布的初步研究結(jié)果，莫達非尼雖然只被批準用于治療與發(fā)作性睡病有關(guān)的白天過度嗜睡，但是根據(jù)最新的研究結(jié)果，使用莫達非尼還能夠顯著改善兒童注意缺陷伴多動癥（ADHD）。來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的精神病學(xué)教授JosephBiederman等人選擇了248名6到13歲的ADHD患兒，并將其隨即分為幾組，分別給予四種不同劑量的莫達非尼或者安慰劑進行治療。莫達非尼治療組包括每天一次服用300或400mg組，和每天早上和中午分別服用組，包括100mg/200mg，200mg/100mg，300mg/0mg，200mg/200mg。大約由三分之一的兒童在治療的前30天內(nèi)服用興奮劑進行治療。對治療效果的初步評價是由老師完成ADHD的等級評定量表Ⅳ，其中包括18個項目用來評價兒童的行為情況。研究結(jié)果顯示，所有接受莫達非尼治療組的患者ADHD注意力不集中和過度活躍的癥狀都減輕了。其中以每天服用一次300mg莫達非尼治療的患者治療效果更為顯著。根據(jù)研究人員在第15界美國精神病與精神健康研討會上公布的初步53總的來看，在本研究中大約有60％的兒童經(jīng)過莫達非尼治療后癥狀有所改善，相比之下，在安慰劑治療組有效率只有30％。對ADHD/DSM-IV等級量表的分析結(jié)果，也證實了老師的評價結(jié)果。測試者的ADHD/DSM-IV等級量表包括26項評價指標，對包括注意力不集中、發(fā)脾氣和情緒改變在內(nèi)的多種行為改變進行了評價。莫達非尼在一般情況下具有較好的耐受性，最常見的不良反應(yīng)主要包括失眠和食欲減退?？偟膩砜矗诒狙芯恐写蠹s有60％的兒童經(jīng)過莫達非尼治療后癥狀541的合成路線較多，主要有以下幾種：①二苯甲醇(2)與硫脲反應(yīng)后水解，與氯乙酸縮合得2-[(二苯甲基)硫基]乙酸，再經(jīng)酯化、氨解得2-[(二苯甲基)硫基]乙酰胺，最后氧化得1，總收率41％。②2與硫脲反應(yīng)后水解，與氯乙酰胺縮合得2-[(二苯甲基)硫基]乙酰胺，再經(jīng)氧化得1，粗品總收率69％[4]。③2和巰基乙酸經(jīng)縮合、氯代、氨化得2-[(二苯甲基)硫基]乙酰胺，再經(jīng)氧化得1，總收率58％[5]。這三種方法都存在最后氧化時易產(chǎn)生過度氧化雜質(zhì)2-[(二苯甲基)磺?；鵠乙酰胺的問題，需反復(fù)重結(jié)晶純化，影響產(chǎn)品純度和總收率。合成1的合成路線較多，主要有以下幾種：①二苯甲醇(2)與硫脲反應(yīng)55用圖1所示路線制得1：2和巰基乙酸縮合得2-(二苯甲硫基)乙酸(3)[6]，3經(jīng)雙氧水氧化得2-[(二苯甲基)亞硫?；鵠乙酸(4)[6]，4與氯化亞砜反應(yīng)得2-[(二苯甲基)亞硫?；鵠乙酰氯(5)，5再經(jīng)氨解即可得1。制備4時，雙氧水氧化條件溫和；濃硫酸用量較文獻[6]增加了二倍，反應(yīng)時間由1

h延長至3

h，收率提高至92％，純度可達99.4％(HPLC法)。改進后的工藝只需在最后一步用甲醇重結(jié)晶一次即可，操作簡化，總收率為74％，適合大規(guī)模生產(chǎn)。用圖1所示路線制得1：2和巰基乙酸縮合得2-(二苯甲硫基)乙56莫達非尼課件報告講解57實驗部分2-(二苯甲硫基)乙酸(3)二苯甲醇(370

g，2

mol)、巰基乙酸(140

ml，2

mol)和三氟乙酸(2

L)置圓底燒瓶中，室溫攪拌反應(yīng)1

h。減壓濃縮至干，得白色固體3(518

g，100％)，mp

123～124

℃。純度98.5％[HPLC歸一化法：色譜柱

ODS柱，4.6

mm×250

mm(5

μm)，流動相

乙腈-10

mmol/L磷酸二氫鉀緩沖鹽(用磷酸調(diào)至pH

3)(25∶75)，檢測波長

210

nm，流速

1